▎ GLP-2 изследвания
Какъв е изследователският фон на GLP-2?
Разработването на GLP-2, синтетично полипептидно лекарство, произхожда от признаването на ограниченията на GLP-1 рецепторните агонисти при лечението на тип 2 метаболизъм и затлъстяване. Въпреки че GLP-1 рецепторните агонисти превъзхождат контрола на кръвната захар и загубата на тегло, учените откриха, че слабото им активиране на GIP рецепторите ограничава терапевтичните ефекти. По този начин изследователските екипи имаха за цел да разработят нови лекарства, способни да активират както GIPR, така и GLP-1R за по-всеобхватен гликемичен контрол и управление на теглото [1].
По време на разработката бяха проведени обширни предклинични и клинични изпитвания.
Предклиничните проучвания върху животни оценяват фармакодинамичните свойства, потвърждавайки неговия потенциал за гликемичен контрол и загуба на тегло. Фаза I клинични изпитвания оценяват основно безопасността, поносимостта и фармакокинетиката, показвайки добра безопасност
и поносимост. Проучванията във фаза II допълнително проучват ефикасността и безопасността при различни дози при пациенти с метаболизъм тип 2, като предварително определят диапазоните на ефективните дози. Основни проучвания от фаза III като серията SURPASS, включващи големи кохорти от пациенти с метаболизъм тип 2, показват, че GLP-2 значително превъзхожда съществуващите GLP-1 рецепторни агонисти при понижаване на кръвната глюкоза и теглото, предоставяйки солидни доказателства за маркетингови приложения [1].
Съставен от 39 аминокиселини със структурни модификации за подобряване на стабилността и ефикасността, неговата уникална структура интегрира действията на GIP и GLP-1 в една молекула, активирайки хормонални рецептори, участващи в гликемичния контрол чрез двойни механизми.
От една страна, той действа върху панкреаса, за да стимулира секрецията на инсулин и да инхибира освобождаването на глюкагон за намаляване на кръвната захар; от друга, той действа върху централната нервна система, за да забави изпразването на стомаха, да увеличи усещането за ситост и да намали апетита и приема на храна за управление на теглото. Този двоен механизъм дава на GLP-2 уникални предимства при лечение на метаболизъм тип 2 и затлъстяване, като предлага на пациентите по-изчерпателни терапевтични възможности [1].
Какъв е механизмът на действие на GLP-2?
GLP-2 понижава кръвната глюкоза чрез множество механизми:
Активиране на GLP-1 рецептори: Свързвайки се с GLP-1 рецепторите на панкреасните β клетки, той имитира естествения GLP-1 за насърчаване на инсулиновия синтез, секрецията и усещането за глюкоза, като същевременно намалява секрецията на глюкагон, за да подобри усещането за ситост и да потисне апетита. При пациенти с метаболизъм тип 2, активирането на GLP-1 рецепторите повишава секрецията на инсулин за подобрен гликемичен контрол, докато инхибирането на освобождаването на глюкагон допълнително намалява източниците на кръвна глюкоза, подпомагайки гликемичната регулация [2].
Активиране на GIP рецепторите: Действайки върху GIP рецепторите, активирането повишава инсулиновата чувствителност и секреция. GIP рецепторите присъстват главно в тъкани като β-клетките на панкреаса и активирането чрез вътреклетъчни сигнални пътища повишава секрецията на инсулин и подобрява клетъчната реакция към инсулин за по-ефективно намаляване на кръвната захар [2] . Този двоен рецепторен агонизъм прави GLP-2 по-ефективен за насърчаване на инсулиновата секреция и инхибиране на освобождаването на глюкагон, отколкото единичните GLP-1 рецепторни агонисти [2] .
Забавено изпразване на стомаха и повишена ситост: забавя изпразването на стомаха, удължавайки задържането на храна в стомаха, за да забави усвояването на хранителни вещества и да избегне пикове на кръвната захар след хранене. Междувременно, действието върху централната нервна система за увеличаване на усещането за ситост намалява апетита и приема на храна, особено полезно при затлъстяване, често свързано с метаболизма тип 2, като помага за подобряване на инсулиновата резистентност и цялостния метаболитен статус [3].
Подобрена инсулинова чувствителност и липиден диабет: Повишаването на нивата на адипонектин – фактор на мастните клетки, свързан с инсулиновата чувствителност – спомага за подобряване на инсулиновата чувствителност, позволявайки на клетките да усвояват и използват по-ефективно глюкозата за намаляване на кръвната захар [2] (Анонимен, 2023 г.). Той също така подобрява липидните профили, с потенциални защитни ефекти върху сърдечно-съдовото здраве, като е доказано, че подобрява кръвното налягане и намалява LDL холестерола и триглицеридите [3].
Какви са съответните проучвания?
GLP-2 демонстрира значителна ефикасност при управление на теглото при пациенти със затлъстяване и тип 2 метаболизъм. В проучването SURMOUNT-2, фаза 3, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, проведено в седем държави, възрастни на възраст ≥18 години с BMI ≥27 kg/m² и HbA1c 7–10% са рандомизирани да получават седмично подкожно GLP-2 (10 mg или 15 mg) или плацебо за 72 седмици. До седмица 72 процентите на загуба на тегло са -12,8% и -14,7% в групите на GLP-2 10 mg и 15 mg спрямо -3,2% в плацебо групата, с изчислени разлики в лечението от -9,6 и -11,6 процентни пункта в сравнение с плацебо (p <0,0001). Освен това, повече пациенти, лекувани с GLP-2, са постигнали ≥5% загуба на тегло (79–83% срещу 32%) (Garvey WT, 2023). При изходно средно тегло 100,7 kg, ИТМ 36,1 kg/m² и HbA1c 8,02%, 72 седмици лечение с GLP-2 не само значително намалява теглото, но и подобрява гликемичния контрол [4] .
При подобряване на невропатията, свързана с метаболизма, изследванията показват, че GLP1-RAs могат да намалят риска от деменция при пациенти с метаболизъм тип 2 чрез подобряване на паметта, ученето и преодоляване на когнитивното увреждане. Като двоен GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 е изследван в клетъчни линии на невробластом (SHSY5Y) за неговите ефекти върху невроналния растеж (CREB и BDNF), апоптоза (BAX/Bcl2 съотношение), диференциация (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и инсулинова резистентност (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1) маркери. Установено е, че упражнява невропротективни ефекти чрез активиране на пътя pAkt/CREB/BDNF и сигнални каскади надолу по веригата, противодействайки на ефектите, свързани с хипергликемия и инсулинова резистентност, на ниво неврони. По този начин, GLP-2 може да подобри индуцираната от хипергликемия невродегенерация и да преодолее невронната инсулинова резистентност, предлагайки нови прозрения за управление на свързаната с метаболизма невропатия [5].
При напредъка в лечението на метаболизма тип 2, GLP-2, ново хипогликемично лекарство, стана първият одобрен двоен GIP/GLP-1R агонист за метаболизъм в САЩ Множество големи клинични проучвания потвърждават неговите значителни ефекти за понижаване на гликемията и загуба на тегло, с потенциал за защита на сърдечно-съдовата система. Концепцията за синтетични пептиди отвори много неизследвани възможности за GLP-2. Продължаващите проучвания и доказателства сочат, че това е обещаващо лекарство за неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), бъбречна защита и невропротекция [6].
По отношение на дългосрочните ефекти върху сърдечно-съдовото здраве, GLP-2 може да намали риска от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) чрез насърчаване на загуба на тегло. Проучване, изследващо въздействието на GLP-2 върху затлъстяването и ССЗ при възрастни в САЩ, установи, че сред тези, отговарящи на условията за лечение с GLP-2, терапията с 15 mg е изчислена за постигане на ≥15% и ≥20% загуба на тегло съответно при 70,6% и 56,7% от възрастните, което означава 58,8% намаление на разпространението на затлъстяването. При индивиди без ССЗ прогнозният 10-годишен риск от ССЗ намалява от 10,1% 'преди лечение' до 7,7% 'след лечение', което представлява абсолютно намаление на риска от 2,4% и намаление на относителния риск от 23,6%, което потенциално предотвратява 2 милиона ССЗ събития [7].
Заключение
В обобщение, GLP-2 е нов двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите, имащ значително значение при лечението на тип 2 метаболизъм и затлъстяване. Той по-ефективно насърчава секрецията на инсулин, инхибира освобождаването на глюкагон и прецизно регулира кръвната глюкоза, намалявайки рисковете от усложнения, като същевременно подобрява функцията на β-клетките на панкреаса и забавя прогресията на метаболизма, с кардиопротективни ефекти. При лечение на затлъстяване, той ефективно намалява приема на храна, потиска апетита, повишава ситостта, подпомага загубата на тегло и намалява рисковете от усложнения, свързани със затлъстяването, като същевременно подобрява инсулиновата резистентност и липидния метаболизъм. Освен това, той показва потенциал за лечение на метаболитни нарушения като неалкохолен стеатохепатит, синдром на сънна апнея и сърдечна недостатъчност, като предлага цялостно лечение чрез подобряване на множество метаболитни параметри. Неговият график за инжектиране веднъж седмично подобрява удобството и спазването на пациента. Чрез ефективно контролиране на кръвната захар и теглото, намаляване на рисковете от усложнения и значително подобряване на физическото състояние, ежедневната активност и качеството на живот, GLP-2 повишава доверието на пациентите в управлението на заболяването, облекчава психологическия товар и подобрява социалната адаптивност.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Д-р Уилям Т. Гарви е изтъкнат учен и изследовател, свързан с множество престижни институции, включително Университета на Алабама в Бирмингам, Университета Астън и Медицинския център по въпросите на ветераните в Бирмингам. Неговият академичен опит и професионален опит обхващат широк спектър от дисциплини в медицинските и научните области. Д-р Гарви има значителен принос в областта на ендокринологията и метаболизма, храненето и диетологията, биохимията и молекулярната биология, както и общата и вътрешната медицина, с особен фокус върху сърдечно-съдовата система и кардиологията. Неговата работа е широко призната и почитана, като по-специално е обявен за високо цитиран изследовател в категорията за различни области както за 2023 г., така и за 2024 г., което отразява значителното въздействие и влияние на неговите изследвания върху по-широката научна общност.
Изследователските интереси и опит на д-р Гарви обхващат различни аспекти на метаболитните заболявания и тяхното управление. Той е участвал активно в изучаването на метаболитни нарушения, затлъстяване и свързаните с тях усложнения, с цел да разкрие нови терапевтични стратегии и да подобри резултатите за пациентите. Неговата работа обхваща фундаментални научни изследвания, клинични изпитвания и транслационни проучвания, преодолявайки празнината между лабораторни открития и медицински приложения в реалния свят. Чрез своите обширни изследвания д-р Гарви е допринесъл за по-задълбочено разбиране на основните механизми на метаболитните нарушения и е помогнал за оформянето на клинични насоки и протоколи за лечение в областта на ендокринологията и метаболизма. Д-р Уилям Т. Гарви е посочен в справката за цитиране [4].
