▎ GLP-2 tyrimas
Koks yra GLP-2 tyrimo pagrindas?
GLP-2, sintetinio polipeptidinio vaisto, sukūrimas atsirado dėl GLP-1 receptorių agonistų apribojimų gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą. Nors GLP-1 receptorių agonistai puikiai kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje ir mažina svorį, mokslininkai nustatė, kad jų silpnas GIP receptorių aktyvinimas riboja gydomąjį poveikį. Taigi, mokslinių tyrimų grupės siekė sukurti naujus vaistus, galinčius aktyvuoti ir GIPR, ir GLP-1R, kad būtų galima visapusiškesnė glikemijos kontrolė ir svorio valdymas [1].
Kūrimo metu buvo atlikti platūs ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai.
Ikiklinikiniais tyrimais su gyvūnais buvo įvertintos farmakodinaminės savybės, patvirtinančios jo glikemijos kontrolės ir svorio netekimo galimybes. I fazės klinikiniais tyrimais visų pirma buvo vertinamas saugumas, toleravimas ir farmakokinetika, o tai rodo gerą saugumą
ir tolerancija. II fazės tyrimais toliau buvo tiriamas skirtingų dozių veiksmingumas ir saugumas 2 tipo metabolizmo pacientams, preliminariai nustatant veiksmingų dozių diapazonus. Pagrindiniai III fazės tyrimai, tokie kaip SURPASS serija, kuriuose dalyvavo didelės 2 tipo metabolizmo pacientų grupės, parodė, kad GLP-2 gerokai pranoko esamus GLP-1 receptorių agonistus mažindamas gliukozės kiekį kraujyje ir svorį, o tai suteikė tvirtų įrodymų rinkodaros reikmėms [1]..
Sudarytas iš 39 aminorūgščių su struktūrinėmis modifikacijomis, siekiant padidinti stabilumą ir veiksmingumą, jo unikali struktūra sujungia GIP ir GLP-1 veiksmus į vieną molekulę, suaktyvindama hormonų receptorius, dalyvaujančius glikemijos kontrolėje per dvejopą mechanizmą.
Viena vertus, jis veikia kasą, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą, kad sumažintų gliukozės kiekį kraujyje; kita vertus, jis veikia centrinę nervų sistemą, sulėtindamas skrandžio ištuštinimą, padidindamas sotumo jausmą ir sumažindamas apetitą bei maisto suvartojimą, kad būtų galima kontroliuoti svorį. Šis dvigubas mechanizmas suteikia GLP-2 unikalių pranašumų gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą, siūlydamas pacientams išsamesnes gydymo galimybes [1].
Koks yra GLP-2 veikimo mechanizmas?
GLP-2 mažina gliukozės kiekį kraujyje įvairiais mechanizmais:
GLP-1 receptorių aktyvinimas: Prisijungdamas prie GLP-1 receptorių kasos β ląstelėse, jis imituoja natūralų GLP-1, skatindamas insulino sintezę, sekreciją ir gliukozės jutimą, kartu sumažindamas gliukagono sekreciją, kad padidintų sotumą ir slopintų apetitą. Pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu, GLP-1 receptorių aktyvinimas padidina insulino sekreciją ir pagerina glikemijos kontrolę, o gliukagono išsiskyrimo slopinimas dar labiau sumažina gliukozės šaltinių kiekį kraujyje ir padeda reguliuoti glikemiją [2].
GIP receptorių aktyvinimas: Veikdamas GIP receptorius, aktyvinimas padidina jautrumą insulinui ir sekreciją. GIP receptorių daugiausia yra audiniuose, tokiuose kaip kasos β ląstelės, o aktyvinimas per tarpląstelinius signalizacijos kelius padidina insulino sekreciją ir pagerina ląstelių reakciją į insuliną, kad būtų veiksmingiau mažinamas gliukozės kiekis kraujyje [2] . Dėl šio dvigubo receptorių agonizmo GLP-2 veiksmingiau skatina insulino sekreciją ir slopina gliukagono išsiskyrimą nei pavieniai GLP-1 receptorių agonistai [2] .
Uždelstas skrandžio ištuštėjimas ir padidėjęs sotumas: atitolina skrandžio ištuštinimą, pailgina maisto susilaikymą skrandyje, kad sulėtintų maistinių medžiagų įsisavinimą ir išvengtų po valgio padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje. Tuo tarpu veikiant centrinei nervų sistemai, didinant sotumo jausmą, sumažėja apetitas ir suvartojamas maistas, o tai ypač naudinga nutukimui, dažnai susijusiam su 2 tipo metabolizmu, padeda pagerinti atsparumą insulinui ir bendrą medžiagų apykaitos būklę [3].
Padidėjęs jautrumas insulinui ir lipidų diabetas: Padidėjęs adiponektino kiekis – riebalų ląstelių faktorius, susijęs su jautrumu insulinui – padeda pagerinti jautrumą insulinui, todėl ląstelės gali efektyviau įsisavinti ir panaudoti gliukozę gliukozės kiekiui kraujyje mažinti [2] (Anonymous, 2023). Jis taip pat pagerina lipidų profilius ir gali turėti apsauginį poveikį širdies ir kraujagyslių sveikatai, nes buvo įrodyta, kad jis pagerina kraujospūdį ir mažina MTL cholesterolio bei trigliceridų kiekį [3]..
Kokie yra atitinkami tyrimai?
GLP-2 rodo didelį svorio valdymo veiksmingumą nutukusiems ir 2 tipo metabolizmo pacientams. SURMOUNT-2 tyrime, 3 fazės, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas, atliktas septyniose šalyse, suaugusieji ≥18 metų, kurių KMI ≥27 kg/m² ir HbA1c 7–10 proc. buvo atsitiktinės atrankos būdu 72 savaites gauti kas savaitę po oda GLP-2 (10 mg arba 15 mg) arba placebą. Iki 72 savaitės svorio netekimo procentas buvo –12,8 % ir –14,7 % GLP-2 10 mg ir 15 mg grupėse, palyginti su –3,2 % placebo grupėje, o gydymo skirtumai buvo –9,6 ir –11,6 procentinio punkto, palyginti su placebu (p < 0,0001). Be to, daugiau GLP-2 gydytų pacientų numetė ≥5 % svorio (79–83 %, palyginti su 32 %) (Garvey WT, 2023). Kai pradinis vidutinis svoris buvo 100,7 kg, KMI 36,1 kg/m⊃2 ir HbA1c 8,02%, 72 gydymo savaites GLP-2 ne tik žymiai sumažėjo svoris, bet ir pagerėjo glikemijos kontrolė [4] .
Gerinant su metabolizmu susijusią neuropatiją, tyrimai rodo, kad GLP1-RA gali sumažinti demencijos riziką 2 tipo metabolizmo pacientams, gerindami atmintį, mokymąsi ir įveikdami pažinimo sutrikimus. Kaip dvigubas GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 buvo tiriamas neuroblastomos ląstelių linijose (SHSY5Y) dėl jo poveikio neuronų augimui (CREB ir BDNF), apoptozei (BAX/Bcl2 santykis), diferenciacijai (pAkt, MAP2, GAP43 ir AGBL4) ir atsparumui insulinui (GLUT1, GLUT3, S4, GLUT3 ir GLUT3. Nustatyta, kad jis daro neuroprotekcinį poveikį, aktyvuodamas pAkt / CREB / BDNF kelią ir pasroviui skirtas signalizacijos kaskadas, neutralizuodamas su hiperglikemija ir atsparumu insulinui susijusį poveikį neuronų lygiu. Taigi, GLP-2 gali pagerinti hiperglikemijos sukeltą neurodegeneraciją ir įveikti neuronų atsparumą insulinui, suteikdamas naujų įžvalgų, kaip valdyti su metabolizmu susijusią neuropatiją [5].
2 tipo metabolizmo gydymo pažanga GLP-2, naujas hipoglikeminis vaistas, tapo pirmuoju patvirtintu dvigubu GIP/GLP-1R agonistu metabolizmui JAV. Keli dideli klinikiniai tyrimai patvirtina jo reikšmingą glikemiją mažinantį ir svorį mažinantį poveikį, galintį apsaugoti širdį ir kraujagysles. Sintetinių peptidų koncepcija atvėrė daug neištirtų GLP-2 galimybių. Vykdomi tyrimai ir įrodymai rodo, kad tai yra daug žadantis vaistas nuo nealkoholinės suriebėjusių kepenų ligų (NAFLD), inkstų apsaugos ir neuroprotekcinių savybių [6].
Kalbant apie ilgalaikį poveikį širdies ir kraujagyslių sveikatai, GLP-2 gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) riziką, skatindamas svorio mažėjimą. Tyrime, kuriame buvo tiriamas GLP-2 poveikis nutukimui ir CVD reiškiniams JAV suaugusiems, nustatyta, kad tarp tų, kuriems buvo taikomas gydymas GLP-2, 15 mg terapija sumažino svorį ≥15 % ir ≥20 % atitinkamai 70,6 % ir 56,7 % suaugusiųjų, o tai reiškia, kad nutukimo paplitimas sumažėjo 58,8 %. Asmenims, nesergantiems ŠKL, apskaičiuota 10 metų ŠKL rizika sumažėjo nuo 10,1 % prieš gydymą iki 7,7 % po gydymo, o tai reiškia, kad absoliuti rizika sumažėjo 2,4 %, o santykinė rizika sumažėjo 23,6 %, todėl galima išvengti 2 milijonų ŠKL įvykių [7].
Išvada
Apibendrinant galima pasakyti, kad GLP-2 yra naujas dvigubas GIP ir GLP-1 receptorių agonistas, turintis didelę reikšmę gydant 2 tipo metabolizmą ir nutukimą. Jis veiksmingiau skatina insulino sekreciją, slopina gliukagono išsiskyrimą ir tiksliai reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje, sumažina komplikacijų riziką, kartu pagerina kasos β-ląstelių funkciją ir lėtina medžiagų apykaitos progresavimą, turi kardioprotekcinį poveikį. Gydant nutukimą, jis veiksmingai sumažina suvartojamo maisto kiekį, slopina apetitą, didina sotumo jausmą, padeda numesti svorio ir sumažina su nutukimu susijusių komplikacijų riziką, kartu gerinant atsparumą insulinui ir lipidų apykaitą. Be to, jis rodo potencialą gydant medžiagų apykaitos sutrikimus, tokius kaip nealkoholinis steatohepatitas, miego apnėjos sindromas ir širdies nepakankamumas, ir siūlo visapusišką gydymą gerinant daugelį medžiagų apykaitos parametrų. Kartą per savaitę atliekamo injekcijos grafikas padidina patogumą ir padidina paciento sutikimą. Veiksmingai kontroliuojant gliukozės kiekį kraujyje ir svorį, sumažinant komplikacijų riziką ir žymiai pagerinant fizinę būklę, kasdienę veiklą ir gyvenimo kokybę, GLP-2 stiprina pacientų pasitikėjimą ligų valdymu, palengvina psichologinę naštą ir didina socialinį prisitaikymą.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Dr. Williamas T. Garvey yra žymus mokslininkas ir tyrinėtojas, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Alabamos universitetą Birmingeme, Astono universitetą ir Birmingamo veteranų reikalų medicinos centrą. Jo akademinis išsilavinimas ir profesinė patirtis apima daugybę disciplinų medicinos ir mokslo srityse. Dr. Garvey daug prisidėjo prie endokrinologijos ir medžiagų apykaitos, mitybos ir dietologijos, biochemijos ir molekulinės biologijos, taip pat bendrosios ir vidaus ligų srityse, ypatingą dėmesį skirdamas širdies ir kraujagyslių sistemai bei kardiologijai. Jo darbas buvo plačiai pripažintas ir pagerbtas, ypač 2023 ir 2024 m. buvo pavadintas labai cituojamu tyrėju Cross-Field kategorijoje, atspindėdamas esminį jo tyrimų poveikį ir įtaką platesnei mokslo bendruomenei.
Dr. Garvey mokslinių tyrimų interesai ir patirtis apima įvairius medžiagų apykaitos ligų ir jų valdymo aspektus. Jis aktyviai dalyvavo tiriant metabolizmą, nutukimą ir su jais susijusias komplikacijas, siekdamas atskleisti naujas gydymo strategijas ir pagerinti pacientų rezultatus. Jo darbas apima pagrindinius mokslinius tyrimus, klinikinius tyrimus ir transliacinius tyrimus, mažinančius atotrūkį tarp laboratorinių tyrimų ir realaus pasaulio medicinos pritaikymo. Atlikdamas išsamius tyrimus, daktaras Garvey prisidėjo prie pagrindinių medžiagų apykaitos sutrikimų mechanizmų supratimo ir padėjo formuoti klinikines gaires bei gydymo protokolus endokrinologijos ir metabolizmo srityje. Dr. Williamas T. Garvey yra nurodytas citatos nuorodoje [4].
