רטטרוטיד (GLP-3) 50 מ'ג

▎ מבנה GLP-3

▎ מחקר GLP-3

מהו הרקע המחקרי של GLP-3?

השמנת יתר הפכה לאחד האתגרים הבולטים של בריאות הציבור בחברה העכשווית. זה יכול להוביל לבעיות בריאותיות רבות כמו חילוף חומרים מסוג 2, מחלות לב וכלי דם, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי. עם העלייה המתמשכת בשכיחות ההשמנה, יש צורך דחוף יותר ויותר בטיפולים חדשים שיכולים לנהל ביעילות את משקל הגוף ולשפר מצבים בריאותיים ^[1] . למרות שהתערבויות באורח חיים, כגון פעילות גופנית מוגברת ושליטה בתזונה, הן אמצעי הליבה לשליטה במשקל, קשה מאוד לחולים מבוגרים רבים עם השמנת יתר לשמור על ירידה במשקל לטווח ארוך.

GLP-3, כאגוניסט חדש לקולטן משולש, יכול לפעול על הקולטן הדומה לפפטיד-1 של גלוקגון (

GLP-1R), קולטן פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIPR) וקולטן לגלוקגון (GCGR). מנגנון פעולה רב קולטנים זה מקנה לו יתרונות משמעותיים בתחום הירידה במשקל. בהשוואה לתרופות להרזיה הפועלות על קולטן בודד בלבד, GLP-3 יכול לווסת בצורה מקיפה יותר את התהליכים המטבוליים בגוף ^[1] . GLP-3 משיג ירידה במשקל על ידי ויסות קולטני הורמונים מרובים, לא רק מראה יעילות יוצאת דופן אלא גם בעל תופעות לוואי קלות יחסית במערכת העיכול. בנוסף, כאגוניסט של קולטן משולש, ל-GLP-3 יש אפקט ירידה במשקל חזק יותר ומגוון רחב יותר של אוכלוסיות ישימות בהשוואה לתרופות חדשות אחרות להורדה במשקל.

מה זה GLP-3?

GLP-3 הוא אגוניסט קולטן של פפטיד-1 (GLP-1) חדשני בעל טווח טווח של גלוקגון. הוא שונה ומוטב על בסיס המבנה של GLP-1 טבעי, והוא יכול להיקשר באופן ספציפי לקולטן GLP-1 ולהפעיל אותו, תוך הפעלת פונקציות פיזיולוגיות דומות לאלו של GLP-1 טבעי, כגון קידום הפרשת אינסולין, עיכוב הפרשת גלוקגון, עיכוב ריקון הקיבה, הפחתת תיאבון, וכו'. יש לו אפשרות לטיפול רחב בטיפול במשקל.

מהו מנגנון הפעולה של GLP-3?

מנגנון הפעולה של GLP-3 נובע מהשפעותיו האגוניסטיות על מספר קולטנים. ראשית, ההשפעה האגוניסטית שלו על הקולטן לפפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R) יכולה להגביר את הפרשת האינסולין, לעכב את הפרשת הגלוקגון, להוריד את רמות הגלוקוז בדם, ובמקביל לעכב את ריקון הקיבה, להגביר את השובע ולהפחית את צריכת המזון ^[2] . שנית, ההשפעה האגוניסטית שלו על קולטן הפוליפפטיד האינסולינוטרופי התלוי בגלוקוז (GIPR) יכולה לקדם הפרשת אינסולין, לשפר את ניצול הגלוקוז ולהשפיע על חילוף החומרים של השומן, לעכב ליפוליזה ולקדם סינתזת שומן ^[2] . יתרה מכך, ההשפעה האגוניסטית של GLP-3 על קולטן הגלוקגון (GCGR) בדרך כלל מקדמת גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה בכבד, ומגבירה את רמות הגלוקוז בדם. עם זאת, תחת פעולתו של GLP-3, אפקט העלאת הגלוקוז הזה מקוזז על ידי ההשפעות של שני הקולטנים האחרים, תוך קידום ליפוליזה והפחתת הצטברות שומן ^[2] . אופן פעולה רב-מטרות זה עשוי להיות יעיל יותר בטיפול בהשמנת יתר מאשר אגוניסטים של קולטן בודד.

על ידי הפעלה בו-זמנית של שלושת הקולטנים הללו, GLP-3 יכול להפעיל מגוון השפעות רגולטוריות מטבוליות ולייצר השפעות טיפוליות על השמנת יתר ומחלות נלוות. מבחינת ויסות רמות הגלוקוז בדם, מאחר וההפעלה של GLP-1R ו-GIPR מקדמת הפרשת אינסולין ומעכבת הפרשת גלוקגון, והפעלת GCGR מקוזזת על ידי ההשפעות של שני הקולטנים האחרים, GLP-3 יכול לווסת ביעילות את רמות הגלוקוז בדם, שהוא בעל משמעות רבה לטיפול בקולטן מסוג 1,2 ^{, מטבוליזם} . מבחינת הפחתת הצטברות השומן, ההפעלה של GCGR מקדמת ליפוליזה ומפחיתה הצטברות שומן, בעוד שהפעלת GLP-1R מגבירה את השובע ומפחיתה את צריכת המזון, ומפחיתה עוד יותר את סינתזת השומן ^[1] . בנוסף, ל-GLP-3 יש גם השפעה משפרת על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. זה יכול להפחית את תכולת השומן בכבד ולשפר את תפקוד הכבד.

HbA1c, משקל גוף, לחץ דם ושומנים הנתונים הם הממוצעים הכי קטנים בריבועים (עם פסי שגיאה המציגים SEs) ממערך ניתוח היעילות, אלא אם צוין אחרת.

מקור:PubMed ^[4]

באילו היבטים GLP-3 מראה את השפעותיו?

GLP-3 מציג השפעות משמעותיות במספר היבטים

השפעה משמעותית על ירידה במשקל: GLP-3 הוכיח השפעות משמעותיות על ירידה במשקל במספר ניסויים קליניים. לדוגמה, במחקר קליני שכלל 338 מבוגרים (Jastreboff AMM, 2023), חולים שטופלו במינונים שונים של GLP-3 חוו ירידה משמעותית במשקל לאחר 48 שבועות. ביניהם, חולים בקבוצת המינון של 12 מ'ג איבדו 24.2% ממשקל גופם, ושיעור גבוה מהחולים השיגו ירידה במשקל בדרגות שונות. לדוגמה, בקרב חולים שקיבלו מינונים של 4 מ'ג, 8 מ'ג ו-12 מ'ג, 92%, 100% ו-100% מהחולים, בהתאמה, איבדו 5% או יותר ממשקל גופם. במחקר אחר ^[3] שני מחקרים מבוקרים אקראיים שכללו 353 חולים עם mellitus מטבוליזם מסוג 2 הראו שבהשוואה לפלסבו, GLP-3 יכול להפחית משמעותית את משקל הגוף של החולים ב-11.89 ק'ג, וגם להפחית את ההמוגלובין המסוכרר (HbA1C). בנוסף, בניסויים של חולים מבוגרים עם השמנת יתר ללא חילוף חומרים, GLP-3 גרם לירידה של 24.2% במשקל בחולים, ו-83% מהחולים איבדו 15% או יותר ממשקל גופם לאחר 48 שבועות. תוצאות אלו מצביעות על כך של-GLP-3 יש פוטנציאל גדול בירידה במשקל.

טיפול במטבוליזם מסוג 2: GLP-3 מראה גם פוטנציאל מסוים בטיפול במטבוליזם מסוג 2. בחלק מהניסויים הקליניים, GLP-3 הראה ירידה בהמוגלובין מסוכרר (HbA1c) וירידה במשקל תלוית מינון. לדוגמה, במחקר אחד, בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, GLP-3 הוכיח השפעות משמעותיות על בקרת גלוקוז בדם. בהשוואה לפלסבו, ההמוגלובין המסוכרר ירד ב-1.64% ^[3] . בנוסף, בניסוי אקראי, כפול סמיות, פלצבו ומבוקרת אקטיבית בקבוצה מקבילה שלב 2, מודלים של בעלי חיים עם mellitus מטבוליזם מסוג 2, לאחר קבלת טיפול ב-GLP-3, הראו ירידה משמעותית ברמות ההמוגלובין המסוכרר, ומשקל גופם ירד גם הוא באופן תלוי מינון ^[4] ​​. ניתן לייחס זאת להשפעות המקיפות של התרופה על GLP-1, GCGR ו-GIPR, המשפרים את חילוף החומרים של הגלוקוז ומאזן האנרגיה.

שיפור של גורמי סיכון קרדיווסקולריים: GLP-3 יכול לא רק להפחית את משקל הגוף אלא גם לשפר את גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים, כגון פרופיל השומנים בדם ורמות ההמוגלובין המסוכרר. זה מצביע על קשר פתופיזיולוגי הדוק בין השמנת יתר ומחלות לב וכלי דם, ו-GLP-3 עשוי לשפר את הבריאות הקרדיווסקולרית של חולים שמנים באמצעות מסלולים מרובים. לדוגמה, הפחתת רמות non-HDL-C, apoB ו-LDLP יכולה להפחית את הסיכון לטרשת עורקים; הפחתת רמות המוגלובין מסוכרר יכולה לשפר את בקרת הגלוקוז בדם בחולים עם חילוף חומרים, ובכך להפחית את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים ^{[3, 5, 6]}.

טיפול במחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD): GLP-3 הוא פפטיד אגוניסטי משולש קולטן חדש המכוון לקולטן לגלוקגון (GCGR), לקולטן לפוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIPR) ולקולטן דמוי פפטיד-1 (GLP-1R). מחקרים הראו כי ל-GLP-3 יש פוטנציאל לטפל במחלת כבד שומני לא אלכוהולי. במחקר אחד, ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו נערך במשך 48 שבועות על משתתפים עם מחלת כבד שומני הקשורה בתפקוד לקוי מטבולי ותכולת שומן בכבד של ≥10%. התוצאות הראו כי לאחר 24 שבועות, השינויים היחסיים הממוצעים בשומן הכבד מנקודת ההתחלה במשתתפים שטופלו במינונים שונים של GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg ו-12mg) היו -42.9%, -57.0%, -81.4% ו-82.4%, בהתאמה, בעוד ש-+0.3% בקבוצת ^הפלצבו . זה מצביע על כך של-GLP-3 עשויה להיות השפעה טיפולית משמעותית על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי.

לסיכום, כאגוניסט חדש לקולטן משולש, GLP-3 מראה פוטנציאל רב בטיפול בהשמנת יתר ובמחלות נלוות. זה יכול לווסת את חילוף החומרים של האדם מממדים מרובים על ידי הפעלת קולטן הגלוקגון, קולטן פוליפפטיד אינסולין-תלוי גלוקוז וקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון, שיפור בקרת הגלוקוז בדם, הפחתת משקל הגוף וויסות חילוף החומרים השומנים. הופעתו של GLP-3 הביאה אפשרויות טיפול חדשות לחולים עם השמנת יתר, מטבוליזם מסוג 2 וכו'. הוא צפוי לפרוץ את מגבלות התרופות המסורתיות של תרופות אגוניסטים לקולטן בודד, לספק נשק חזק יותר לפתרון הבעיות ההולכות וגוברות של השמנת יתר ומחלות מטבוליות, לקדם את המשך הפיתוח של תחומים רפואיים קשורים, לשפר את איכות החיים הרפואית של החולים ולהפחית את העומס הרפואי החברתי של החולים.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

Rosenstock J הוא חוקר רב השפעה בתחום הרפואי, משתף פעולה הדוק עם מוסדות כמו המרכז הרפואי הדרום-מערבי של אוניברסיטת טקסס ואוניברסיטת טקסס דאלאס. הוא גם עורך מחקר במרכזים כמו מרכז VIGOR הקנדי ו-Veloc Clin Res Ctr Med City. 

המחקר שלו מקיף אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה, פרמקולוגיה ורפואה ניסיונית, תוך התמקדות בחילוף חומרים, השמנת יתר וטיפולים נלווים ופיתוח תרופות. J Rosenstock זכה להצלחה משמעותית ברפואה הקלינית, זכה בתואר חוקר מוזכר מאוד משנת 2017 עד 2024. זה מדגיש את ההשפעה הגבוהה וההכרה הרחבה של עבודתו. באמצעות שיתוף פעולה עם מספר מוסדות מחקר, הוא תרגם בהצלחה ממצאי מחקר בסיסיים ליישומים קליניים, לטובת חולים עם מחלות מטבוליות וקרדיווסקולריות ולקידום מדע הרפואה. Rosenstock J מופיע בהפניה לציטוט [4].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Kaur M, Misra S. סקירה של תרופה מחקרית GLP-3, סוכן אגוניסט משולש חדש לטיפול בהשמנה[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. אגוניסט משולש-הורמון-רצפטור GLP-3 להשמנת יתר - ניסוי שלב 2[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 יעילות GLP-3 להפחתת משקל והשפעותיו הקרדיומטבוליות בקרב מבוגרים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. GLP-3, אגוניסט לקולטן GIP, GLP-1 וגלוקגון, עבור אנשים עם מטבוליזם מסוג 2: ניסוי שלב 2 אקראי, כפול סמיות, פלצבו ומבוקרת אקטיבית, בקבוצה מקבילה, שנערך בארה'ב[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Nicholls S, Pirro V, Lin Y, et al. אגוניסט הקולטן המשולש להורמונים GLP-3 משפר באופן משמעותי את פרופילי הליפופרוטאין והאפוליפופרוטאין במשתתפים עם השמנת יתר או עודף משקל[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[6] Ray A. GLP-3: אגוניסט לקולטן אינקרטין משולש לטיפול בהשמנת יתר [J]. חוות דעת מומחה בנושא סמים חקירתיים, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

[7] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. אגוניסט של קולטן הורמונים משולש GLP-3 למחלת כבד סטאטוטית הקשורה לתפקוד לקוי של חילוף חומרים: ניסוי אקראי שלב 2a[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.