|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Структура на FOXO4-DRI
Извор: PubChem |
Секвенца: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Молекуларна формула: C 228H 388N 86O64 Молекуларна тежина: 5358 g/mol PubChem CID: 168431240 Синоними: EX-A7431 |
▎ FOXO4-DRI Истражување
Која е истражувачката позадина на FOXO4-DRI?
Длабинско истражување за клеточното стареење:
Со континуирано длабинско проучување на механизмот на клеточно стареење, откриено е дека клеточното стареење игра клучна улога во многу физиолошки процеси, како и во појавата и развојот на болести. Остарените клетки ќе се акумулираат и лачат различни цитокини и воспалителни медијатори, што ќе влијае на функциите на околните клетки, а со тоа ќе доведе до опаѓање на функциите на ткивата и органите. Затоа, изнаоѓањето методи за интервенирање во процесот на клеточно стареење стана жариште за истражување.
Откривање на протеинот FOXO4:
FOXO4 е член на семејството на протеини О (FOXO) и игра важна улога во различни биолошки процеси како што се растот на клетките, диференцијацијата, апоптозата и одговорот на стресот. Студиите открија дека FOXO4 е тесно поврзан со клеточното стареење и може да влијае на процесот на стареење на клетките преку регулирање на експресијата на низа гени. На пример, FOXO4 може да го активира изразот на некои антиоксидантни гени и гени за поправка на ДНК, зголемувајќи ја отпорноста на клетката на оксидативен стрес и оштетување на ДНК, а со тоа го одложува клеточното стареење.
Скрининг на соединенија со мали молекули:
Врз основа на разбирањето на функцијата на протеинот FOXO4, научниците почнаа да ги испитуваат малите молекули соединенија кои можат да ја регулираат активноста на FOXO4. Тие се надеваа дека ќе пронајдат мала молекула супстанција која би можела конкретно да го активира протеинот FOXO4, со што ќе го изврши својот ефект против стареење и ќе ги лекува болестите поврзани со тоа. По голем број експериментални прегледи и оптимизации, конечно беше откриено малото молекулско соединение FOXO4-DRI. Може конкретно да се поврзе со протеинот FOXO4, да го активира неговиот низводно сигнален пат и да игра улога во регулирањето на стареењето на клетките и поврзаните физиолошки функции.
Кој е механизмот на дејство на FOXO4-DRI?
1. Против стареење
FOXO4-DRI може да го активира протеинот FOXO4, а потоа да го регулира метаболизмот на клетката, пролиферацијата и процесите на апоптоза. Протеинот FOXO4 игра важна регулаторна улога во клетките. Може да ја подобри отпорноста на клетката на стрес преку регулирање на експресијата на низа низводно гени и да го намали клеточното стареење и оштетување. На пример, FOXO4 може да го промовира изразувањето на антиоксидантните ензими и да го намали нивото на интрацелуларните реактивни кислородни видови, со што ја ублажува штетата од оксидативниот стрес на клетките [1, 2] . Покрај тоа, FOXO4 може да го регулира изразувањето на гените поврзани со клеточниот циклус, да ја инхибира прекумерната клеточна пролиферација и да го одржува нормалниот метаболизам и функцијата на клетките.
2. Механизам на дејство кај машки хипогонадизам со доцен почеток
Интеракција со FOXO4 и p53:
Машкиот хипогонадизам со доцен почеток е болест поврзана со возраста, а нејзиниот основен механизам е дисфункција на старите Лајдигови клетки во тестисот. Откриено е дека факторот на транскрипција O (FOXO) FOXO4 е специфично изразен во човечките Лајдигови клетки, а неговата транслокација во јадрото кај постарите лица е поврзана со намалувањето на синтезата на тестостерон. Како специфичен FOXO4 блокатор, FOXO4-DRI селективно индуцира нуклеарно исклучување и апоптоза на p53 во старите Лајдигови клетки со нарушување на интеракцијата помеѓу FOXO4 и p53 [1].
Подобрување на микросредината на тестисите:
Кај природно постарите глувци, FOXO4-DRI може да ја подобри микросредината на тестисите и да го ублажи дефицитот на тестостерон поврзан со возраста. Ова укажува дека FOXO4-DRI може да ја врати нормалната функција на ткивото на тестисите со регулирање на сигналната патека поврзана со стареењето на клетките на Лајдиг, а со тоа да го зголеми нивото на секреција на тестостерон [1].
3. Механизам на дејство кај белодробна фиброза
Намалување на старечките клетки и намалување на САСП изразувањето:
Белодробната фиброза е прогресивна интерстицијална белодробна болест со ограничени опции за третман. Клеточното стареење се смета за еден од патогените фактори на пулмоналната фиброза, а елиминацијата на стареењето на клетките може да ја подобри функцијата на белите дробови. Во модел на глушец на белодробна фиброза индуцирана од блеомицин, FOXO4-DRI, сличен на одобрениот лек пирфенидон, може да ги намали старечките клетки, да го намали изразот на секреторен фенотип поврзан со стареењето (SASP) и да ги ублажи морфолошките промени и таложењето колаген предизвикано од блеомицин [2].
Влијание на пропорцијата на типови на клетки:
FOXO4-DRI може да го зголеми процентот на алвеоларни епителни клетки од тип 2 (AEC2) и фибробласти и да го намали процентот на миофибробласти во модел на глувче на белодробна фиброза индуцирана од блеомицин. Во ин витро експериментите, во споредба со клеточните линии на фибробластите на белите дробови на глувчето и на човекот, FOXO4-DRI има поголема тенденција да ги убива миофибробластите индуцирани со трансформирање на факторот на раст-β (TGF-β) [2].
Регулирање на патеката за интеракција на рецепторите на екстрацелуларната матрица:
Инхибиторниот ефект на FOXO4-DRI врз миофибробластите води до надолна регулација на интеракцискиот пат на рецепторот на екстрацелуларната матрикс (ECM) кај пулмоналната фиброза индуцирана од блеомицин. Ова укажува дека FOXO4-DRI може да го подобри патолошкиот процес на белодробната фиброза преку регулирање на создавањето и метаболизмот на ECM [2].
FOXO4-DRI ја подобрува пулмоналната фиброза (ПФ) индуцирана од блеомицин (BLM). (А) Шематски дијаграм што го илустрира експерименталниот дизајн. (Б) Репрезентативни скенирани слики на боење со хематоксилин-еозин (HE) и Масон трихромно боење на делови од ткивото на белите дробови.
Извор:PubMed [2]
Кои се апликациите на FOXO4-DRI?
1. Против стареење
FOXO4-DRI има потенцијална вредност за подобрување на функционалниот пад поврзан со возраста. Со зголемувањето на возраста, различни органи и системи на телото ќе доживеат различни степени на стареење и функционално опаѓање, како што се намалување на функцијата на имунолошкиот систем, слабеење на функцијата на кардиоваскуларниот систем и опаѓање на функцијата на нервниот систем. Со активирање на протеинот FOXO4, FOXO4-DRI може да го одложи процесот на стареење на клетките, да ја подобри виталноста и функцијата на клетките и на тој начин да помогне во подобрувањето на целокупното здравје на телото. На пример, кај модел на стар глушец, третманот со FOXO4-DRI може значително да ја подобри способноста за вежбање и когнитивната функција на глувците и да ја намали појавата на болести поврзани со возраста [1, 2].
2. Третман на невродегенеративни болести
Врска со невронско стареење и смрт:
Невродегенеративните болести како што се Алцхајмеровата болест и Паркинсоновата болест се тесно поврзани со стареењето и смртта на невроните. Кај овие болести, невроните ќе бидат оштетени од различни фактори како што се оксидативниот стрес, инфламаторниот одговор и агрегацијата на протеините, што доведува до постепено губење на функцијата на невроните и на крајот предизвикувајќи нарушувања на когнитивните и моторните функции. Со активирање на сигналниот пат FOXO4, FOXO4-DRI може да го промовира опстанокот и поправката на невроните и да ја подобри нивната отпорност на оксидативен стрес и апоптотични сигнали.
Протеинот FOXO4 може да ја регулира експресијата на повеќе гени во невроните, вклучително и антиоксидантни ензими, антиапоптотични протеини, фактори на раст на нервите итн. Регулирањето на експресијата на овие гени може да ги заштити невроните од оштетување и да промовира регенерација и поправка на невроните. На пример, во модел на глувци на Алцхајмерова болест, третманот со FOXO4-DRI може да го намали таложењето на амилоидни протеини, да ја подобри функцијата на невроните и да ја забави прогресијата на болеста. Во моделот на Паркинсонова болест, FOXO4-DRI исто така може да ги заштити допаминергичните неврони и да ја подобри способноста за вежбање на глувците [3, 4] . Затоа, FOXO4-DRI се очекува да се користи во третманот на невродегенеративни болести за да се забави прогресијата на болеста и да се подобрат когнитивните и моторните функции на пациентите.
3. Превенција и третман на кардиоваскуларни заболувања
Заштита на кардиомиоцитите:
Во кардиоваскуларниот систем, FOXO4-DRI може да ги заштити кардиомиоцитите од оксидативен стрес и апоптотични оштетувања. Кардиомиоцитите се главните функционални клетки на срцето, а нивното оштетување и смрт се една од важните причини за кардиоваскуларни заболувања. FOXO4-DRI може да го активира протеинот FOXO4, да го регулира изразувањето на антиоксидантните ензими, да го намали нивото на интрацелуларните реактивни кислородни видови во кардиомиоцитите и да ја ублажи штетата од оксидативниот стрес на кардиомиоцитите. Во исто време, FOXO4-DRI, исто така, може да промовира изразување на анти-апоптотични протеини, да го инхибира активирањето на апоптотичниот сигнален пат и да ги заштити кардиомиоцитите од апоптоза [4].
Промовирање на функцијата на васкуларните ендотелијални клетки:
FOXO4-DRI исто така може да ја промовира нормалната функција на васкуларните ендотелијални клетки и да ја одржува стабилноста и еластичноста на крвните садови. Васкуларните ендотелијални клетки се важен дел од ѕидот на крвните садови, а нивната абнормална функција ќе доведе до појава на кардиоваскуларни заболувања како што се зголемена васкуларна пропустливост, тромбоза и атеросклероза. FOXO4-DRI може да го активира протеинот FOXO4, да ја регулира експресијата на повеќе гени во васкуларните ендотелијални клетки, да промовира пролиферација, миграција и поправка на васкуларните ендотелијални клетки и да ја одржува нормалната функција на крвните садови. На пример, FOXO4-DRI може да го регулира изразот на васкуларниот ендотелен фактор на раст (VEGF), да промовира пролиферација на васкуларните ендотелијални клетки и ангиогенезата; исто така може да го регулира изразот на ендотелијална азотен оксид синтаза (eNOS), да го промовира производството на азотен оксид, да ги прошири крвните садови и да го намали крвниот притисок [4].
Превенција и лекување на кардиоваскуларни заболувања:
Накратко, FOXO4-DRI помага во спречување и лекување на кардиоваскуларни болести како што се миокарден инфаркт, срцева слабост и атеросклероза. Во животински модел на миокарден инфаркт, третманот со FOXO4-DRI може да ја намали смртта на кардиомиоцитите, да промовира поправка на ткивото на миокардот и да ја подобри функцијата на срцето. Во моделот на срцева слабост, FOXO4-DRI може да ја инхибира апоптозата на кардиомиоцитите, да ја подобри контрактилноста на миокардот и да ја подобри функцијата на пумпање на срцето. Во модел на атеросклероза, FOXO4-DRI може да го намали оштетувањето на васкуларните ендотелијални клетки, да го инхибира инфламаторниот одговор и да го намали ризикот од атеросклероза [4].
Како заклучок, преку своите механизми на дејствување, вклучително и поттикнување на апоптоза на стареење клетки, подобрување на микросредината на ткивото и одложување на процесот на стареење, FOXO4-DRI покажува потенцијална апликативна вредност во областа на анти-стареењето, третман на хипофункција на тестисите, белодробна фиброза предизвикана од зрачење, превенција и третман на кардиоваскуларни заболувања и невродегенеративни заболувања.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Хан Икс е истражувач поврзан со повеќе истакнати институции, вклучувајќи ги Академијата на науките Џиангкси, Универзитетот Фудан, Универзитетот Хунан, Универзитетот Женгжу, Универзитетот за геонауки, Универзитетот Сечуан, Националниот универзитет во Сингапур, Министерството за природни ресурси на Народна Република , Кинеската академија на медицински науки - Медицинскиот колеџ во Пекинг, Медицинскиот колеџ на Универзитетот во Пекинг, Медицинскиот колеџ, Медицинскиот Универзитет Гугџин Универзитетот, Универзитетот Тијанџин и Североисточниот Нормален универзитет -. Овие припадности го истакнуваат неговото широко и разновидно академско потекло.
Неговите истражувачки интереси опфаќаат неколку клучни предметни категории. Активно е ангажиран во истражување во областите хемија, еколошки науки и екологија, истражување и експериментална медицина, онкологија и биохемија и молекуларна биологија. Неговата работа одразува широка експертиза и значителен придонес во овие области. Хан Х е наведен во референцата за цитирање [2].
