FOX04 DRI 10 mg

▎ Štruktúra FOXO4-DRI

Zdroj: PubChem

Sekvencia: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG vzorec 228CHNO388Molekulový 86: 64 Molekulová hmotnosť: 5358 g/mol PubChem CID: 168431240 Synonymá: EX-A7431

▎ Výskum FOXO4-DRI

Aké je pozadie výskumu FOXO4-DRI?

Hĺbkový výskum bunkovej starnutia: 

Nepretržitým hĺbkovým štúdiom mechanizmu starnutia buniek sa zistilo, že starnutie buniek hrá kľúčovú úlohu v mnohých fyziologických procesoch, ako aj pri výskyte a rozvoji chorôb. Senescentné bunky budú akumulovať a vylučovať rôzne cytokíny a zápalové mediátory, čo ovplyvňuje funkcie okolitých buniek, čo vedie k poklesu funkcií tkanív a orgánov. Hľadanie metód na zasahovanie do procesu starnutia buniek sa preto stalo hotspotom výskumu.

Objav proteínu FOXO4: 

FOXO4 je členom rodiny forkhead box proteín O (FOXO) a hrá dôležitú úlohu v rôznych biologických procesoch, ako je rast buniek, diferenciácia, apoptóza a stresová reakcia. Štúdie zistili, že FOXO4 úzko súvisí so starnutím buniek a môže ovplyvniť proces starnutia buniek reguláciou expresie série génov. Napríklad FOXO4 môže aktivovať expresiu niektorých antioxidačných génov a génov na opravu DNA, čím sa zvyšuje odolnosť bunky voči oxidačnému stresu a poškodeniu DNA, čím sa oneskoruje starnutie buniek.

Skríning zlúčenín s malými molekulami: 

Na základe pochopenia funkcie proteínu FOXO4 začali vedci skúmať zlúčeniny s malými molekulami, ktoré dokážu regulovať aktivitu FOXO4. Dúfali, že nájdu látku s malou molekulou, ktorá by mohla špecificky aktivovať proteín FOXO4, a tým uplatniť svoj účinok proti starnutiu a liečiť súvisiace choroby. Po veľkom množstve experimentálnych skríningov a optimalizácií bola konečne objavená zlúčenina s malou molekulou FOXO4-DRI. Môže sa špecificky viazať na proteín FOXO4, aktivovať jeho downstream signálnu dráhu a zohrávať úlohu pri regulácii bunkovej starnutia a súvisiacich fyziologických funkcií.

Aký je mechanizmus účinku FOXO4-DRI?

1. Proti starnutiu

FOXO4-DRI môže aktivovať proteín FOXO4 a potom regulovať metabolizmus, proliferáciu a apoptózu buniek. Proteín FOXO4 hrá dôležitú regulačnú úlohu v bunkách. Môže zvýšiť odolnosť buniek voči stresu reguláciou expresie série downstream génov a znížiť starnutie a poškodenie buniek. Napríklad FOXO4 môže podporovať expresiu antioxidačných enzýmov a znižovať hladinu intracelulárnych reaktívnych foriem kyslíka, čím zmierňuje poškodenie buniek oxidačným stresom ^{[1, 2]} . Okrem toho môže FOXO4 tiež regulovať expresiu génov súvisiacich s bunkovým cyklom, inhibovať nadmernú bunkovú proliferáciu a udržiavať normálny metabolizmus a funkciu buniek.

2. Mechanizmus účinku u mužského hypogonadizmu s neskorým nástupom

Interakcia s FOXO4 a p53: 

Mužský hypogonadizmus s neskorým nástupom je ochorenie súvisiace s vekom a jeho základným mechanizmom je dysfunkcia starnúcich Leydigových buniek v semenníkoch. Zistilo sa, že transkripčný faktor FOXO4 forkhead box O (FOXO) je špecificky exprimovaný v ľudských Leydigových bunkách a jeho translokácia do jadra u starších ľudí súvisí s poklesom syntézy testosterónu. Ako špecifický blokátor FOXO4 FOXO4-DRI selektívne indukuje vylúčenie jadra p53 a apoptózu v senescentných Leydigových bunkách narušením interakcie medzi FOXO4 a p53 ^[1].

Zlepšenie testikulárneho mikroprostredia: 

U prirodzene starých myší môže FOXO4-DRI zlepšiť testikulárne mikroprostredie a zmierniť nedostatok testosterónu súvisiaci s vekom. To naznačuje, že FOXO4-DRI môže obnoviť normálnu funkciu testikulárneho tkaniva reguláciou signálnej dráhy súvisiacej so starnutím Leydigových buniek, čím sa zvýši hladina sekrécie testosterónu ^[1]..

3. Mechanizmus účinku pri pľúcnej fibróze

Zníženie senescentných buniek a zníženie expresie SASP: 

Pľúcna fibróza je progresívne intersticiálne ochorenie pľúc s obmedzenými možnosťami liečby. Bunková senescencia sa považuje za jeden z patogénnych faktorov pľúcnej fibrózy a eliminácia starnúcich buniek môže zlepšiť funkciu pľúc. Na myšom modeli pľúcnej fibrózy indukovanej bleomycínom môže FOXO4-DRI, podobne ako schválený liek pirfenidón, redukovať senescentné bunky, downregulovať expresiu senescenčného sekrečného fenotypu (SASP) a zmierniť morfologické zmeny a ukladanie kolagénu indukované bleomycínom ^[2].

Ovplyvnenie proporcie bunkových typov: 

FOXO4-DRI môže zvýšiť podiel alveolárnych epitelových buniek typu 2 (AEC2) a fibroblastov a znížiť podiel myofibroblastov v myšom modeli pľúcnej fibrózy indukovanej bleomycínom. V in vitro experimentoch v porovnaní s myšacími a ľudskými pľúcnymi fibroblastovými bunkovými líniami má FOXO4-DRI väčšiu tendenciu zabíjať myofibroblasty vyvolané transformujúcim rastovým faktorom-β (TGF-β) ^[2].

Regulácia interakčnej dráhy extracelulárneho matrixového receptora: 

Inhibičný účinok FOXO4-DRI na myofibroblasty vedie k zníženiu regulácie interakčnej dráhy receptora extracelulárnej matrice (ECM) pri pľúcnej fibróze vyvolanej bleomycínom. To naznačuje, že FOXO4-DRI môže zlepšiť patologický proces pľúcnej fibrózy reguláciou tvorby a metabolizmu ECM ^[2].

FOXO4-DRI zlepšuje pľúcnu fibrózu (PF) indukovanú bleomycínom (BLM). (A) Schematický diagram znázorňujúci experimentálny dizajn. (B) Reprezentatívne naskenované obrazy hematoxylín-eozínového (HE) farbenia a Masson trichrómového farbenia rezov pľúcneho tkaniva.

Zdroj:PubMed ^[2]

Aké sú aplikácie FOXO4-DRI?

1. Proti starnutiu

FOXO4-DRI má potenciálnu hodnotu pri zlepšovaní funkčného poklesu súvisiaceho s vekom. S pribúdajúcim vekom budú rôzne orgány a systémy tela pociťovať rôzne stupne starnutia a funkčného poklesu, ako je zníženie funkcie imunitného systému, oslabenie funkcie kardiovaskulárneho systému a zníženie funkcie nervového systému. Aktiváciou proteínu FOXO4 môže FOXO4-DRI oddialiť proces starnutia buniek, zlepšiť vitalitu a funkciu buniek, a tak prispieť k zlepšeniu celkového zdravia organizmu. Napríklad na modeli starých myší môže liečba FOXO4-DRI významne zlepšiť schopnosť cvičenia a kognitívne funkcie myší a znížiť výskyt chorôb súvisiacich s vekom ^{[1, 2]}.

2. Liečba neurodegeneratívnych chorôb

Vzťah so starnutím a smrťou neurónov: 

Neurodegeneratívne ochorenia ako Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba úzko súvisia so starnutím a odumieraním neurónov. Pri týchto ochoreniach budú neuróny poškodené rôznymi faktormi, ako je oxidačný stres, zápalová reakcia a agregácia proteínov, čo vedie k postupnej strate funkcie neurónov a v konečnom dôsledku spôsobuje poruchy kognitívnych a motorických funkcií. Aktiváciou signálnej dráhy FOXO4 môže FOXO4-DRI podporovať prežitie a opravu neurónov a zvýšiť ich odolnosť voči oxidačnému stresu a apoptickým signálom.

Proteín FOXO4 môže regulovať expresiu viacerých génov v neurónoch, vrátane antioxidačných enzýmov, antiapoptotických proteínov, nervových rastových faktorov atď. Zvýšená regulácia expresie týchto génov môže chrániť neuróny pred poškodením a podporovať regeneráciu a opravu neurónov. Napríklad na myšom modeli Alzheimerovej choroby môže liečba FOXO4-DRI znížiť ukladanie amyloidných proteínov, zlepšiť funkciu neurónov a spomaliť progresiu ochorenia. V modeli Parkinsonovej choroby môže FOXO4-DRI tiež chrániť dopaminergné neuróny a zlepšiť schopnosť pohybu myší ^{[3, 4]} . Preto sa očakáva použitie FOXO4-DRI pri liečbe neurodegeneratívnych ochorení na spomalenie progresie ochorenia a zlepšenie kognitívnych a motorických funkcií pacientov.

3. Prevencia a liečba kardiovaskulárnych chorôb

Ochrana kardiomyocytov: 

V kardiovaskulárnom systéme môže FOXO4-DRI chrániť kardiomyocyty pred oxidačným stresom a apoptotickým poškodením. Kardiomyocyty sú hlavné funkčné bunky srdca a ich poškodenie a odumieranie sú jednou z dôležitých príčin kardiovaskulárnych ochorení. FOXO4-DRI môže aktivovať proteín FOXO4, upregulovať expresiu antioxidačných enzýmov, znížiť hladinu intracelulárnych reaktívnych foriem kyslíka v kardiomyocytoch a zmierniť poškodenie kardiomyocytov spôsobené oxidačným stresom. Súčasne FOXO4-DRI môže tiež podporovať expresiu antiapoptotických proteínov, inhibovať aktiváciu apoptickej signálnej dráhy a chrániť kardiomyocyty pred apoptózou ^[4].

Podpora funkcie vaskulárnych endotelových buniek: 

FOXO4-DRI môže tiež podporovať normálnu funkciu vaskulárnych endotelových buniek a udržiavať stabilitu a elasticitu krvných ciev. Vaskulárne endotelové bunky sú dôležitou súčasťou steny krvných ciev a ich abnormálna funkcia povedie k výskytu kardiovaskulárnych ochorení, ako je zvýšená vaskulárna permeabilita, trombóza a ateroskleróza. FOXO4-DRI môže aktivovať proteín FOXO4, regulovať expresiu viacerých génov vo vaskulárnych endotelových bunkách, podporovať proliferáciu, migráciu a opravu vaskulárnych endotelových buniek a udržiavať normálnu funkciu krvných ciev. Napríklad FOXO4-DRI môže upregulovať expresiu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF), podporovať proliferáciu vaskulárnych endotelových buniek a angiogenézu; môže tiež upregulovať expresiu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého (eNOS), podporovať produkciu oxidu dusnatého, rozširovať krvné cievy a znižovať krvný tlak ^[4].

Prevencia a liečba kardiovaskulárnych chorôb: 

Stručne povedané, FOXO4-DRI pomáha predchádzať a liečiť kardiovaskulárne ochorenia, ako je infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a ateroskleróza. Na zvieracom modeli infarktu myokardu môže liečba FOXO4-DRI znížiť smrť kardiomyocytov, podporiť opravu tkaniva myokardu a zlepšiť funkciu srdca. V modeli srdcového zlyhania môže FOXO4-DRI inhibovať apoptózu kardiomyocytov, zvýšiť kontraktilitu myokardu a zlepšiť pumpovaciu funkciu srdca. V modeli aterosklerózy môže FOXO4-DRI znížiť poškodenie vaskulárnych endotelových buniek, inhibovať zápalovú odpoveď a znížiť riziko aterosklerózy ^[4].

Na záver, FOXO4-DRI prostredníctvom svojich mechanizmov účinku, vrátane indukcie apoptózy senescentných buniek, zlepšenia tkanivového mikroprostredia a oddialenia procesu starnutia, vykazuje potenciálnu aplikačnú hodnotu v oblasti anti-agingu, liečby testikulárnej hypofunkcie, radiáciou indukovanej pľúcnej fibrózy, neurodegeneratívnych ochorení a prevencie a liečby kardiovaskulárnych ochorení.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Han X je výskumník pridružený k viacerým významným inštitúciám, vrátane Akadémie vied Jiangxi, Univerzity Fudan, Univerzity Hunan, Univerzity Zhengzhou, Geovednej univerzity, Sichuanskej univerzity, Národnej univerzity v Singapure, Ministerstva prírodných zdrojov Ľudovej republiky, Čínskej akadémie lekárskych vied – Peking Union Medical College, Peking Union Medical College, Lekárska univerzita XGui Tongji, Lekárska univerzita XGuingad, S Jiang Univerzita Tianjin a Severovýchodná normálna univerzita - . Tieto vzťahy zvýrazňujú jeho rozsiahle a rôznorodé akademické zázemie.

Jeho výskumné záujmy sa týkajú niekoľkých kľúčových tematických kategórií. Aktívne sa venuje výskumu v oblasti chémie, environmentalistiky a ekológie, výskumu a experimentálnej medicíny, onkológie a biochémie a molekulárnej biológie. Jeho práca odráža široké odborné znalosti a významný prínos v týchto oblastiach. Han X je uvedený v odkaze na citáciu [2].

▎ Relevantné citácie

[1] Zhang C, Xie Y, Chen H a kol. FOXO4-DRI zmierňuje vekom podmienenú nedostatočnosť sekrécie testosterónu zacielením na starnúce Leydigove bunky u starých myší[J]. Starnutie (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J a kol. Peptid FOXO4 sa zameriava na myofibroblasty a zlepšuje bleomycínom indukovanú pľúcnu fibrózu u myší prostredníctvom interakcie ECM-receptor[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Theoharides TC, Tsilioni I. Tetrametoxyluteolín na liečbu neurodegeneratívnych chorôb[J]. Aktuálne témy v lekárskej chémii, 2018,18(21):1872-1882.DOI:10.2174/ 15680266176 66 18111915424 7.

[4] Aslam DI, Jiyanboyevich Y, Ergashboevna A. Prevention & Treatment Of Cardiovascular Diseases[J]. The American Journal of Medical Sciences and Pharmaceutical Research, 2021,03:180-188.DOI:10.37547/TAJMSPR/Volume03Issue06-28.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.