|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура FOXO4-DRI
Источник: ПабХим |
Последовательность: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPPRRRQRRKKRG Молекулярная 228CHNO388: 86формула 64 Молекулярный вес: 5358 г/моль PubChem CID: 168431240 Синонимы: EX-A7431 |
▎ Исследования FOXO4-DRI
Какова основа исследования FOXO4-DRI?
Углубленное исследование клеточного старения:
При постоянном углубленном изучении механизма клеточного старения установлено, что клеточное старение играет ключевую роль во многих физиологических процессах, а также в возникновении и развитии заболеваний. Стареющие клетки будут накапливать и секретировать различные цитокины и медиаторы воспаления, влияя на функции окружающих клеток и, таким образом, приводя к ухудшению функций тканей и органов. Поэтому поиск методов вмешательства в процесс клеточного старения стал горячей точкой исследований.
Открытие белка FOXO4:
FOXO4 является членом семейства белков O (FOXO) и играет важную роль в различных биологических процессах, таких как рост клеток, дифференцировка, апоптоз и реакция на стресс. Исследования показали, что FOXO4 тесно связан с клеточным старением и может влиять на процесс старения клеток, регулируя экспрессию ряда генов. Например, FOXO4 может активировать экспрессию некоторых антиоксидантных генов и генов восстановления ДНК, повышая устойчивость клеток к окислительному стрессу и повреждению ДНК, тем самым задерживая клеточное старение.
Скрининг низкомолекулярных соединений:
Основываясь на понимании функции белка FOXO4, ученые начали проверять низкомолекулярные соединения, которые могут регулировать активность FOXO4. Они надеялись найти низкомолекулярное вещество, которое могло бы специфически активировать белок FOXO4, тем самым оказывая антивозрастное действие и леча связанные с ним заболевания. После большого количества экспериментальных проверок и оптимизаций наконец было обнаружено низкомолекулярное соединение FOXO4-DRI. Он может специфически связываться с белком FOXO4, активировать его нижестоящий сигнальный путь и играть роль в регуляции клеточного старения и связанных с ним физиологических функций.
Каков механизм действия FOXO4-DRI?
1. Борьба со старением
FOXO4-DRI может активировать белок FOXO4, а затем регулировать процессы клеточного метаболизма, пролиферации и апоптоза. Белок FOXO4 играет важную регуляторную роль в клетках. Он может повысить устойчивость клеток к стрессу, регулируя экспрессию ряда нижестоящих генов, а также уменьшить клеточное старение и повреждение. Например, FOXO4 может способствовать экспрессии антиоксидантных ферментов и снижать уровень внутриклеточных активных форм кислорода, тем самым облегчая повреждение клеток, вызванное окислительным стрессом [1, 2] . Кроме того, FOXO4 также может регулировать экспрессию генов, связанных с клеточным циклом, ингибировать чрезмерную пролиферацию клеток и поддерживать нормальный метаболизм и функцию клеток.
2. Механизм действия при позднем гипогонадизме у мужчин.
Взаимодействие с FOXO4 и p53:
Мужской гипогонадизм с поздним началом — возрастное заболевание, основным механизмом которого является дисфункция стареющих клеток Лейдига в яичках. Было обнаружено, что транскрипционный фактор FOXO4 forkhead box O (FOXO) специфически экспрессируется в клетках Лейдига человека, а его транслокация в ядро у пожилых людей связана со снижением синтеза тестостерона. Будучи специфическим блокатором FOXO4, FOXO4-DRI избирательно индуцирует ядерное исключение и апоптоз p53 в стареющих клетках Лейдига, нарушая взаимодействие между FOXO4 и p53 [1].
Улучшение микроокружения яичек:
У мышей естественного возраста FOXO4-DRI может улучшить микроокружение яичек и облегчить возрастной дефицит тестостерона. Это указывает на то, что FOXO4-DRI может восстанавливать нормальную функцию ткани яичек, регулируя сигнальный путь, связанный со старением клеток Лейдига, тем самым увеличивая уровень секреции тестостерона [1]..
3. Механизм действия при легочном фиброзе.
Уменьшение стареющих клеток и снижение экспрессии SASP:
Легочный фиброз — прогрессирующее интерстициальное заболевание легких с ограниченными возможностями лечения. Клеточное старение считается одним из патогенных факторов легочного фиброза, а устранение стареющих клеток может улучшить функцию легких. В мышиной модели легочного фиброза, индуцированного блеомицином, FOXO4-DRI, подобно одобренному препарату пирфенидону, может уменьшать стареющие клетки, подавлять экспрессию секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP), и облегчать морфологические изменения и отложение коллагена, вызванные блеомицином [2].
Влияние на долю типов клеток:
FOXO4-DRI может увеличивать долю альвеолярных эпителиальных клеток 2-го типа (AEC2) и фибробластов и уменьшать долю миофибробластов в мышиной модели фиброза легких, индуцированного блеомицином. В экспериментах in vitro, по сравнению с клеточными линиями фибробластов легких мыши и человека, FOXO4-DRI имеет большую склонность к уничтожению миофибробластов, индуцированных трансформирующим фактором роста-β (TGF-β) [2].
Регуляция пути взаимодействия рецепторов внеклеточного матрикса:
Ингибирующее действие FOXO4-DRI на миофибробласты приводит к подавлению пути взаимодействия рецепторов внеклеточного матрикса (ECM) при легочном фиброзе, индуцированном блеомицином. Это указывает на то, что FOXO4-DRI может улучшить патологический процесс легочного фиброза, регулируя образование и метаболизм ECM [2]..
FOXO4-DRI облегчает фиброз легких (PF), вызванный блеомицином (BLM). (A) Схематическая диаграмма, иллюстрирующая план эксперимента. (B) Репрезентативные отсканированные изображения окрашивания гематоксилин-эозином (HE) и трихромного окрашивания по Массону срезов легочной ткани.
Источник: PubMed [2]
Каковы применения FOXO4-DRI?
1. Борьба со старением
FOXO4-DRI имеет потенциальную ценность в борьбе с возрастным функциональным снижением. С возрастом различные органы и системы организма будут испытывать разную степень старения и функционального ухудшения, например, снижение функции иммунной системы, ослабление функции сердечно-сосудистой системы и снижение функции нервной системы. Активируя белок FOXO4, FOXO4-DRI может задержать процесс клеточного старения, улучшить жизнеспособность и функционирование клеток и, таким образом, помочь улучшить общее состояние здоровья организма. Например, на модели пожилых мышей лечение FOXO4-DRI может значительно улучшить способность мышей к физической нагрузке и когнитивные функции, а также снизить возникновение возрастных заболеваний [1, 2]..
2. Лечение нейродегенеративных заболеваний.
Связь со старением и смертью нейронов:
Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, тесно связаны со старением и гибелью нейронов. При этих заболеваниях нейроны повреждаются различными факторами, такими как окислительный стресс, воспалительная реакция и агрегация белков, что приводит к постепенной потере функции нейронов и, в конечном итоге, вызывает нарушения когнитивных и двигательных функций. Активируя сигнальный путь FOXO4, FOXO4-DRI может способствовать выживанию и восстановлению нейронов и повышать их устойчивость к окислительному стрессу и апоптотическим сигналам.
Белок FOXO4 может регулировать экспрессию множества генов в нейронах, включая антиоксидантные ферменты, антиапоптотические белки, факторы роста нервов и т. д. Повышение экспрессии этих генов может защитить нейроны от повреждений и способствовать регенерации и восстановлению нейронов. Например, на мышиной модели болезни Альцгеймера лечение FOXO4-DRI может уменьшить отложение амилоидных белков, улучшить функцию нейронов и замедлить прогрессирование заболевания. В модели болезни Паркинсона FOXO4-DRI может также защищать дофаминергические нейроны и улучшать способность мышей к физической нагрузке [3, 4] . Поэтому ожидается, что FOXO4-DRI будет использоваться при лечении нейродегенеративных заболеваний для замедления прогрессирования заболевания и улучшения когнитивных и двигательных функций пациентов.
3. Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний.
Защита кардиомиоцитов:
В сердечно-сосудистой системе FOXO4-DRI может защищать кардиомиоциты от окислительного стресса и апоптотического повреждения. Кардиомиоциты являются основными функциональными клетками сердца, а их повреждение и гибель являются одной из важных причин сердечно-сосудистых заболеваний. FOXO4-DRI может активировать белок FOXO4, повышать экспрессию антиоксидантных ферментов, снижать уровень внутриклеточных активных форм кислорода в кардиомиоцитах и смягчать повреждение кардиомиоцитов, вызванное окислительным стрессом. В то же время FOXO4-DRI может также способствовать экспрессии антиапоптотических белков, ингибировать активацию апоптотического сигнального пути и защищать кардиомиоциты от апоптоза [4]..
Содействие функции сосудистых эндотелиальных клеток:
FOXO4-DRI также может способствовать нормальной функции сосудистых эндотелиальных клеток и поддерживать стабильность и эластичность кровеносных сосудов. Эндотелиальные клетки сосудов являются важной частью стенки кровеносных сосудов, и их аномальная функция приводит к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний, таких как повышенная проницаемость сосудов, тромбоз и атеросклероз. FOXO4-DRI может активировать белок FOXO4, регулировать экспрессию множества генов в эндотелиальных клетках сосудов, способствовать пролиферации, миграции и восстановлению эндотелиальных клеток сосудов, а также поддерживать нормальную функцию кровеносных сосудов. Например, FOXO4-DRI может усиливать экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), способствовать пролиферации эндотелиальных клеток сосудов и ангиогенезу; он также может повышать экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), способствовать выработке оксида азота, расширять кровеносные сосуды и снижать кровяное давление [4]..
Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний:
Таким образом, FOXO4-DRI помогает предотвращать и лечить сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и атеросклероз. На животной модели инфаркта миокарда лечение FOXO4-DRI может уменьшить гибель кардиомиоцитов, способствовать восстановлению ткани миокарда и улучшить функцию сердца. В модели сердечной недостаточности FOXO4-DRI может ингибировать апоптоз кардиомиоцитов, усиливать сократимость миокарда и улучшать насосную функцию сердца. В модели атеросклероза FOXO4-DRI может уменьшить повреждение сосудистых эндотелиальных клеток, ингибировать воспалительную реакцию и снизить риск атеросклероза [4]..
В заключение, благодаря своим механизмам действия, включая индукцию апоптоза стареющих клеток, улучшение микроокружения тканей и замедление процесса старения, FOXO4-DRI демонстрирует потенциальную ценность применения в области борьбы со старением, лечения гипофункции яичек, радиационно-индуцированного фиброза легких, нейродегенеративных заболеваний, а также профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Хань X — исследователь, связанный со многими выдающимися учреждениями, в том числе с Академией наук Цзянси, Университетом Фудань, Университетом Хунань, Университетом Чжэнчжоу, Университетом геонаук, Сычуаньским университетом, Национальным университетом Сингапура, Министерством природных ресурсов Народной Республики, Китайской академией медицинских наук - Медицинским колледжем Пекинского союза, Медицинским колледжем Пекинского союза, Академией наук Цзян Си, Медицинским университетом Гуйлиня, Университетом Тунцзи, Медицинским университетом, Тяньцзиньским университетом и Северо-восточный педагогический университет - . Эти связи подчеркивают его обширный и разнообразный академический опыт.
Его исследовательские интересы охватывают несколько ключевых тематических категорий. Он активно занимается исследованиями в области химии, наук об окружающей среде и экологии, исследований и экспериментальной медицины, онкологии, биохимии и молекулярной биологии. Его работа отражает широкий опыт и значительный вклад в эти области. Хан X указан в ссылке на цитирование [2].
