|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ Štruktúra FOXO4-DRI
Zdroj: PubChem |
Sekvencia: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG vzorec 228CHNO388Molekulový 86: 64 Molekulová hmotnosť: 5358 g/mol PubChem CID: 168431240 Synonymá: EX-A7431 |
▎ Výskum FOXO4-DRI
Aké je pozadie výskumu FOXO4-DRI?
Hĺbkový výskum bunkovej starnutia:
Nepretržitým hĺbkovým štúdiom mechanizmu starnutia buniek sa zistilo, že starnutie buniek hrá kľúčovú úlohu v mnohých fyziologických procesoch, ako aj pri výskyte a rozvoji chorôb. Senescentné bunky budú akumulovať a vylučovať rôzne cytokíny a zápalové mediátory, čo ovplyvňuje funkcie okolitých buniek, čo vedie k poklesu funkcií tkanív a orgánov. Hľadanie metód na zasahovanie do procesu starnutia buniek sa preto stalo hotspotom výskumu.
Objav proteínu FOXO4:
FOXO4 je členom rodiny forkhead box proteín O (FOXO) a hrá dôležitú úlohu v rôznych biologických procesoch, ako je rast buniek, diferenciácia, apoptóza a stresová reakcia. Štúdie zistili, že FOXO4 úzko súvisí s bunkovým starnutím a môže ovplyvniť proces starnutia buniek reguláciou expresie série génov. Napríklad FOXO4 môže aktivovať expresiu niektorých antioxidačných génov a génov na opravu DNA, čím sa zvyšuje odolnosť bunky voči oxidačnému stresu a poškodeniu DNA, čím sa oneskoruje starnutie buniek.
Skríning zlúčenín s malými molekulami:
Na základe pochopenia funkcie proteínu FOXO4 začali vedci skúmať zlúčeniny s malými molekulami, ktoré dokážu regulovať aktivitu FOXO4. Dúfali, že nájdu látku s malou molekulou, ktorá by mohla špecificky aktivovať proteín FOXO4, a tak uplatniť svoj účinok proti starnutiu a liečiť súvisiace choroby. Po veľkom množstve experimentálnych skríningov a optimalizácií bola konečne objavená zlúčenina s malou molekulou FOXO4-DRI. Môže sa špecificky viazať na proteín FOXO4, aktivovať jeho downstream signálnu dráhu a zohrávať úlohu pri regulácii bunkovej starnutia a súvisiacich fyziologických funkcií.
Aký je mechanizmus účinku FOXO4-DRI?
1. Proti starnutiu
FOXO4-DRI môže aktivovať proteín FOXO4 a potom regulovať metabolizmus, proliferáciu a apoptózu buniek. Proteín FOXO4 hrá dôležitú regulačnú úlohu v bunkách. Môže zvýšiť odolnosť buniek voči stresu reguláciou expresie série downstream génov a znížiť starnutie a poškodenie buniek. Napríklad FOXO4 môže podporovať expresiu antioxidačných enzýmov a znižovať hladinu intracelulárnych reaktívnych foriem kyslíka, čím zmierňuje poškodenie buniek oxidačným stresom [1, 2] . Okrem toho môže FOXO4 tiež regulovať expresiu génov súvisiacich s bunkovým cyklom, inhibovať nadmernú bunkovú proliferáciu a udržiavať normálny metabolizmus a funkciu buniek.
2. Mechanizmus účinku u mužského hypogonadizmu s neskorým nástupom
Interakcia s FOXO4 a p53:
Mužský hypogonadizmus s neskorým nástupom je ochorenie súvisiace s vekom a jeho základným mechanizmom je dysfunkcia starnúcich Leydigových buniek v semenníkoch. Zistilo sa, že transkripčný faktor FOXO4 forkhead box O (FOXO) je špecificky exprimovaný v ľudských Leydigových bunkách a jeho translokácia do jadra u starších ľudí súvisí s poklesom syntézy testosterónu. Ako špecifický blokátor FOXO4 FOXO4-DRI selektívne indukuje vylúčenie jadra p53 a apoptózu v senescentných Leydigových bunkách narušením interakcie medzi FOXO4 a p53 [1].
Zlepšenie testikulárneho mikroprostredia:
U prirodzene starých myší môže FOXO4-DRI zlepšiť testikulárne mikroprostredie a zmierniť nedostatok testosterónu súvisiaci s vekom. To naznačuje, že FOXO4-DRI môže obnoviť normálnu funkciu testikulárneho tkaniva reguláciou signálnej dráhy súvisiacej so starnutím Leydigových buniek, čím sa zvýši hladina sekrécie testosterónu [1].
3. Mechanizmus účinku pri pľúcnej fibróze
Zníženie senescentných buniek a zníženie expresie SASP:
Pľúcna fibróza je progresívne intersticiálne ochorenie pľúc s obmedzenými možnosťami liečby. Bunková senescencia sa považuje za jeden z patogénnych faktorov pľúcnej fibrózy a eliminácia starnúcich buniek môže zlepšiť funkciu pľúc. Na myšom modeli pľúcnej fibrózy indukovanej bleomycínom môže FOXO4-DRI, podobne ako schválený liek pirfenidón, redukovať senescentné bunky, downregulovať expresiu senescenčného sekrečného fenotypu (SASP) a zmierniť morfologické zmeny a ukladanie kolagénu indukované bleomycínom [2].
Ovplyvnenie proporcie bunkových typov:
FOXO4-DRI môže zvýšiť podiel alveolárnych epitelových buniek typu 2 (AEC2) a fibroblastov a znížiť podiel myofibroblastov v myšom modeli pľúcnej fibrózy indukovanej bleomycínom. V in vitro experimentoch v porovnaní s myšacími a ľudskými pľúcnymi fibroblastovými bunkovými líniami má FOXO4-DRI väčšiu tendenciu zabíjať myofibroblasty vyvolané transformujúcim rastovým faktorom-β (TGF-β) [2].
Regulácia interakčnej dráhy extracelulárneho matrixového receptora:
Inhibičný účinok FOXO4-DRI na myofibroblasty vedie k zníženiu regulácie interakčnej dráhy receptora extracelulárnej matrice (ECM) pri pľúcnej fibróze vyvolanej bleomycínom. To naznačuje, že FOXO4-DRI môže zlepšiť patologický proces pľúcnej fibrózy reguláciou tvorby a metabolizmu ECM [2].
FOXO4-DRI zlepšuje pľúcnu fibrózu (PF) indukovanú bleomycínom (BLM). (A) Schematický diagram ilustrujúci experimentálny dizajn. (B) Reprezentatívne naskenované obrazy hematoxylín-eozínového (HE) farbenia a Masson trichrómového farbenia rezov pľúcneho tkaniva.
Zdroj:PubMed [2]
Aké sú aplikácie FOXO4-DRI?
1. Proti starnutiu
FOXO4-DRI má potenciálnu hodnotu pri zlepšovaní funkčného poklesu súvisiaceho s vekom. S pribúdajúcim vekom zažijú rôzne orgány a systémy tela rôzne stupne starnutia a funkčného úpadku, ako je zníženie funkcie imunitného systému, oslabenie funkcie kardiovaskulárneho systému a zníženie funkcie nervového systému. Aktiváciou proteínu FOXO4 môže FOXO4-DRI oddialiť proces starnutia buniek, zlepšiť vitalitu a funkciu buniek, a tým prispieť k zlepšeniu celkového zdravia organizmu. Napríklad na modeli starých myší môže liečba FOXO4-DRI významne zlepšiť schopnosť cvičenia a kognitívne funkcie myší a znížiť výskyt chorôb súvisiacich s vekom [1, 2].
2. Liečba neurodegeneratívnych chorôb
Vzťah so starnutím a smrťou neurónov:
Neurodegeneratívne ochorenia ako Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba úzko súvisia so starnutím a odumieraním neurónov. Pri týchto ochoreniach budú neuróny poškodené rôznymi faktormi, ako je oxidačný stres, zápalová reakcia a agregácia proteínov, čo vedie k postupnej strate funkcie neurónov a v konečnom dôsledku spôsobuje poruchy kognitívnych a motorických funkcií. Aktiváciou signálnej dráhy FOXO4 môže FOXO4-DRI podporovať prežitie a opravu neurónov a zvýšiť ich odolnosť voči oxidačnému stresu a apoptickým signálom.
Proteín FOXO4 môže regulovať expresiu viacerých génov v neurónoch, vrátane antioxidačných enzýmov, antiapoptotických proteínov, nervových rastových faktorov atď. Zvýšená regulácia expresie týchto génov môže chrániť neuróny pred poškodením a podporovať regeneráciu a opravu neurónov. Napríklad na myšom modeli Alzheimerovej choroby môže liečba FOXO4-DRI znížiť ukladanie amyloidných proteínov, zlepšiť funkciu neurónov a spomaliť progresiu ochorenia. V modeli Parkinsonovej choroby môže FOXO4-DRI tiež chrániť dopaminergné neuróny a zlepšiť schopnosť pohybu myší [3, 4] . Preto sa očakáva použitie FOXO4-DRI pri liečbe neurodegeneratívnych ochorení na spomalenie progresie ochorenia a zlepšenie kognitívnych a motorických funkcií pacientov.
3. Prevencia a liečba kardiovaskulárnych chorôb
Ochrana kardiomyocytov:
V kardiovaskulárnom systéme môže FOXO4-DRI chrániť kardiomyocyty pred oxidačným stresom a apoptotickým poškodením. Kardiomyocyty sú hlavnými funkčnými bunkami srdca a ich poškodenie a odumieranie sú jednou z dôležitých príčin kardiovaskulárnych ochorení. FOXO4-DRI môže aktivovať proteín FOXO4, upregulovať expresiu antioxidačných enzýmov, znížiť hladinu intracelulárnych reaktívnych foriem kyslíka v kardiomyocytoch a zmierniť poškodenie kardiomyocytov spôsobené oxidačným stresom. Súčasne FOXO4-DRI môže tiež podporovať expresiu antiapoptotických proteínov, inhibovať aktiváciu apoptickej signálnej dráhy a chrániť kardiomyocyty pred apoptózou [4].
Podpora funkcie vaskulárnych endotelových buniek:
FOXO4-DRI môže tiež podporovať normálnu funkciu vaskulárnych endotelových buniek a udržiavať stabilitu a elasticitu krvných ciev. Vaskulárne endotelové bunky sú dôležitou súčasťou steny krvných ciev a ich abnormálna funkcia povedie k výskytu kardiovaskulárnych ochorení, ako je zvýšená vaskulárna permeabilita, trombóza a ateroskleróza. FOXO4-DRI môže aktivovať proteín FOXO4, regulovať expresiu viacerých génov vo vaskulárnych endotelových bunkách, podporovať proliferáciu, migráciu a opravu vaskulárnych endotelových buniek a udržiavať normálnu funkciu krvných ciev. Napríklad FOXO4-DRI môže upregulovať expresiu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF), podporovať proliferáciu vaskulárnych endotelových buniek a angiogenézu; môže tiež upregulovať expresiu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého (eNOS), podporovať produkciu oxidu dusnatého, rozširovať krvné cievy a znižovať krvný tlak [4].
Prevencia a liečba kardiovaskulárnych chorôb:
Stručne povedané, FOXO4-DRI pomáha predchádzať a liečiť kardiovaskulárne ochorenia, ako je infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a ateroskleróza. Na zvieracom modeli infarktu myokardu môže liečba FOXO4-DRI znížiť smrť kardiomyocytov, podporiť opravu tkaniva myokardu a zlepšiť funkciu srdca. V modeli srdcového zlyhania môže FOXO4-DRI inhibovať apoptózu kardiomyocytov, zvýšiť kontraktilitu myokardu a zlepšiť pumpovaciu funkciu srdca. V modeli aterosklerózy môže FOXO4-DRI znížiť poškodenie vaskulárnych endotelových buniek, inhibovať zápalovú odpoveď a znížiť riziko aterosklerózy [4].
Na záver, prostredníctvom mechanizmov účinku, vrátane indukcie apoptózy starnúcich buniek, zlepšenia tkanivového mikroprostredia a oddialenia procesu starnutia, FOXO4-DRI vykazuje potenciálnu aplikačnú hodnotu v oblasti anti-agingu, liečby testikulárnej hypofunkcie, radiáciou indukovanej pľúcnej fibrózy, neurodegeneratívnych ochorení a prevencie a liečby kardiovaskulárnych ochorení.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Han X je výskumník pridružený k viacerým významným inštitúciám, vrátane Akadémie vied Jiangxi, Univerzity Fudan, Univerzity Hunan, Univerzity Zhengzhou, Univerzity geovied, Sichuanskej univerzity, Národnej univerzity v Singapure, Ministerstva prírodných zdrojov Ľudovej republiky, Čínskej akadémie lekárskych vied – Peking Union Medical College, Peking Union Medical College, Univerzita Xiang Jiang, Medical University, Univerzita Xiang Jiang, Medical University Univerzita Tianjin a Severovýchodná normálna univerzita - . Tieto vzťahy zvýrazňujú jeho rozsiahle a rôznorodé akademické zázemie.
Jeho výskumné záujmy siahajú do niekoľkých kľúčových tematických kategórií. Aktívne sa venuje výskumu v oblasti chémie, environmentalistiky a ekológie, výskumu a experimentálnej medicíny, onkológie a biochémie a molekulárnej biológie. Jeho práca odráža široké odborné znalosti a významný prínos v týchto oblastiach. Han X je uvedený v odkaze na citáciu [2].
