|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ Структура FOXO4-DRI
Джерело: PubChem |
Послідовність: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Молекулярна формула: C 228H 388N 86O64 Молекулярна маса: 5358 г/моль PubChem CID: 168431240 Синоніми: EX-A7431 |
▎ Дослідження FOXO4-DRI
Яка основа дослідження FOXO4-DRI?
Поглиблене дослідження клітинного старіння:
Завдяки постійному поглибленому вивченню механізму клітинного старіння було виявлено, що клітинне старіння відіграє ключову роль у багатьох фізіологічних процесах, а також у виникненні та розвитку захворювань. Старіючі клітини будуть накопичувати та виділяти різноманітні цитокіни та медіатори запалення, впливаючи на функції навколишніх клітин і таким чином призводячи до зниження функцій тканин і органів. Тому пошук методів втручання в процес клітинного старіння став гарячою точкою досліджень.
Відкриття білка FOXO4:
FOXO4 є членом сімейства білків O (FOXO) і відіграє важливу роль у різних біологічних процесах, таких як ріст клітин, диференціація, апоптоз і відповідь на стрес. Дослідження виявили, що FOXO4 тісно пов’язаний із клітинним старінням і може впливати на процес старіння клітин, регулюючи експресію ряду генів. Наприклад, FOXO4 може активувати експресію деяких антиоксидантних генів і генів відновлення ДНК, підвищуючи стійкість клітини до окисного стресу та пошкодження ДНК, тим самим сповільнюючи старіння клітин.
Скринінг маломолекулярних сполук:
Ґрунтуючись на розумінні функції білка FOXO4, вчені почали скринінг малих молекул сполук, які можуть регулювати активність FOXO4. Вони сподівалися знайти речовину з невеликою молекулою, яка могла б специфічно активувати білок FOXO4, таким чином проявляючи його ефект проти старіння та лікуючи пов’язані з ним захворювання. Після великої кількості експериментальних скринінгів і оптимізацій маломолекулярна сполука FOXO4-DRI була нарешті відкрита. Він може специфічно зв’язуватися з білком FOXO4, активувати його подальший сигнальний шлях і грати роль у регуляції клітинного старіння та пов’язаних із ним фізіологічних функцій.
Який механізм дії FOXO4-DRI?
1. Антивіковий
FOXO4-DRI може активувати білок FOXO4, а потім регулювати процеси метаболізму, проліферації та апоптозу клітини. Білок FOXO4 відіграє важливу регуляторну роль у клітинах. Він може підвищити стійкість клітини до стресу, регулюючи експресію ряду наступних генів, а також зменшити клітинне старіння та пошкодження. Наприклад, FOXO4 може сприяти експресії антиоксидантних ферментів і знижувати рівень внутрішньоклітинних активних форм кисню, таким чином пом’якшуючи пошкодження клітин від окисного стресу [1, 2] . Крім того, FOXO4 також може регулювати експресію генів, пов’язаних із клітинним циклом, пригнічувати надмірну клітинну проліферацію та підтримувати нормальний метаболізм і функцію клітин.
2. Механізм дії при гіпогонадизмі у чоловіків з пізнім початком
Взаємодія з FOXO4 і p53:
Гіпогонадизм у чоловіків з пізнім початком є віковим захворюванням, основним механізмом якого є дисфункція старіючих клітин Лейдіга в яєчку. Було виявлено, що фактор транскрипції FOXO4 forkhead box O (FOXO) специфічно експресується в клітинах Лейдіга людини, і його транслокація в ядро у людей похилого віку пов’язана зі зниженням синтезу тестостерону. Як специфічний блокатор FOXO4, FOXO4-DRI вибірково індукує ядерне виключення p53 і апоптоз у старіючих клітинах Лейдіга, порушуючи взаємодію між FOXO4 і p53 [1].
Поліпшення мікрооточення яєчок:
У мишей природного віку FOXO4-DRI може покращити мікрооточення яєчок і зменшити віковий дефіцит тестостерону. Це вказує на те, що FOXO4-DRI може відновити нормальну функцію тканини яєчок шляхом регулювання сигнального шляху, пов’язаного зі старінням клітин Лейдіга, тим самим підвищуючи рівень секреції тестостерону [1].
3. Механізм дії при фіброзі легень
Зменшення старіння клітин і зниження експресії SASP:
Легеневий фіброз — це прогресуюче інтерстиціальне захворювання легенів з обмеженими можливостями лікування. Клітинне старіння вважається одним із патогенних факторів легеневого фіброзу, і усунення старіючих клітин може покращити функцію легень. У мишачій моделі легеневого фіброзу, спричиненого блеоміцином, FOXO4-DRI, подібно до схваленого препарату пірфенідону, може зменшувати старіння клітин, знижувати експресію секреторного фенотипу, пов’язаного зі старінням (SASP), і полегшувати морфологічні зміни та відкладення колагену, індуковані блеоміцином [2].
Вплив на співвідношення типів клітин:
FOXO4-DRI може збільшити частку альвеолярних епітеліальних клітин 2 типу (AEC2) і фібробластів і зменшити частку міофібробластів у мишачій моделі легеневого фіброзу, індукованого блеоміцином. В експериментах in vitro, порівняно з клітинними лініями легеневих фібробластів миші та людини, FOXO4-DRI має більшу тенденцію знищувати міофібробласти, індуковані трансформуючим фактором росту-β (TGF-β) [2].
Регулювання шляху взаємодії між рецепторами позаклітинного матриксу:
Інгібуюча дія FOXO4-DRI на міофібробласти призводить до зниження регуляції шляху взаємодії рецепторів позаклітинного матриксу (ECM) при фіброзі легень, індукованому блеоміцином. Це вказує на те, що FOXO4-DRI може покращувати патологічний процес легеневого фіброзу, регулюючи утворення та метаболізм ECM [2].
FOXO4-DRI полегшує легеневий фіброз (PF), індукований блеоміцином (BLM). (A) Схематична діаграма, що ілюструє план експерименту. (B) Репрезентативні відскановані зображення фарбування гематоксилін-еозином (HE) і фарбування зрізів легеневої тканини трихромом за Массоном.
Джерело: PubMed [2]
Яке застосування FOXO4-DRI?
1. Антивіковий
FOXO4-DRI має потенційну цінність у покращенні функціонального зниження, пов’язаного з віком. Зі збільшенням віку різні органи та системи організму зазнають різного ступеня старіння та функціонального зниження, наприклад, зниження функції імунної системи, ослаблення функції серцево-судинної системи та зниження функції нервової системи. Активуючи білок FOXO4, FOXO4-DRI може затримати процес клітинного старіння, підвищити життєздатність і функцію клітин, і таким чином допомогти поліпшити загальний стан здоров'я організму. Наприклад, у моделі старих мишей лікування FOXO4-DRI може значно покращити фізичну здатність і когнітивні функції мишей і зменшити виникнення вікових захворювань [1, 2].
2. Лікування нейродегенеративних захворювань
Зв'язок зі старінням і смертю нейронів:
Нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона, тісно пов’язані зі старінням і загибеллю нейронів. При цих захворюваннях нейрони будуть пошкоджені різними факторами, такими як окислювальний стрес, запальна реакція та агрегація білка, що призводить до поступової втрати функції нейронів і, зрештою, викликає розлади когнітивних і моторних функцій. Активуючи сигнальний шлях FOXO4, FOXO4-DRI може сприяти виживанню та відновленню нейронів і підвищувати їх стійкість до окислювального стресу та сигналів апоптозу.
Білок FOXO4 може регулювати експресію багатьох генів у нейронах, включаючи антиоксидантні ферменти, антиапоптотичні білки, фактори росту нервів тощо. Регуляція експресії цих генів може захистити нейрони від пошкодження та сприяти регенерації та відновленню нейронів. Наприклад, у мишачій моделі хвороби Альцгеймера лікування FOXO4-DRI може зменшити відкладення амілоїдних білків, покращити функцію нейронів і уповільнити прогресування захворювання. У моделі хвороби Паркінсона FOXO4-DRI також може захищати дофамінергічні нейрони та покращувати фізичну здатність мишей [3, 4] . Таким чином, очікується, що FOXO4-DRI буде використовуватися в лікуванні нейродегенеративних захворювань, щоб уповільнити прогресування хвороби та покращити когнітивні та моторні функції пацієнтів.
3. Профілактика та лікування серцево-судинних захворювань
Захист кардіоміоцитів:
У серцево-судинній системі FOXO4-DRI може захищати кардіоміоцити від окисного стресу та апоптозу. Кардіоміоцити є основними функціональними клітинами серця, їх пошкодження та загибель є однією з важливих причин серцево-судинних захворювань. FOXO4-DRI може активувати білок FOXO4, посилювати експресію антиоксидантних ферментів, знижувати рівень внутрішньоклітинних активних форм кисню в кардіоміоцитах і полегшувати пошкодження кардіоміоцитів від окисного стресу. У той же час FOXO4-DRI може також сприяти експресії антиапоптичних білків, пригнічувати активацію апоптотичного сигнального шляху та захищати кардіоміоцити від апоптозу [4].
Стимулювання функції ендотеліальних клітин судин:
FOXO4-DRI також може сприяти нормальній функції ендотеліальних клітин судин і підтримувати стабільність і еластичність кровоносних судин. Клітини ендотелію судин є важливою частиною стінки кровоносної судини, і їх ненормальна функція призведе до виникнення серцево-судинних захворювань, таких як підвищена проникність судин, тромбоз і атеросклероз. FOXO4-DRI може активувати білок FOXO4, регулювати експресію багатьох генів у ендотеліальних клітинах судин, сприяти проліферації, міграції та відновленню ендотеліальних клітин судин і підтримувати нормальну функцію кровоносних судин. Наприклад, FOXO4-DRI може посилювати експресію фактора росту ендотелію судин (VEGF), сприяти проліферації клітин ендотелію судин і ангіогенезу; він також може посилювати експресію ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS), сприяти виробленню оксиду азоту, розширювати кровоносні судини та знижувати артеріальний тиск [4].
Профілактика та лікування серцево-судинних захворювань:
Таким чином, FOXO4-DRI допомагає запобігати та лікувати серцево-судинні захворювання, такі як інфаркт міокарда, серцева недостатність та атеросклероз. У тваринній моделі інфаркту міокарда лікування FOXO4-DRI може зменшити загибель кардіоміоцитів, сприяти відновленню тканини міокарда та покращити роботу серця. У моделі серцевої недостатності FOXO4-DRI може пригнічувати апоптоз кардіоміоцитів, підвищувати скоротність міокарда та покращувати насосну функцію серця. У моделі атеросклерозу FOXO4-DRI може зменшити пошкодження ендотеліальних клітин судин, пригнічувати запальну реакцію та зменшити ризик атеросклерозу [4].
На завершення, завдяки своїм механізмам дії, включаючи індукцію апоптозу старіючих клітин, покращення мікрооточення тканини та уповільнення процесу старіння, FOXO4-DRI демонструє потенційну цінність застосування у сферах запобігання старінню, лікування гіпофункції яєчок, спричиненого радіацією легеневого фіброзу, нейродегенеративних захворювань, а також профілактики та лікування серцево-судинних захворювань.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Хань Х є дослідником, який працює в багатьох видатних установах, зокрема Академії наук Цзянсі, Університеті Фудань, Університеті Хунань, Університеті Чженчжоу, Університеті наук про Землю, Січуаньському університеті, Національному університеті Сінгапуру, Міністерстві природних ресурсів Народної Республіки, Китайській академії медичних наук – Пекінський медичний коледж, Пекінський медичний коледж, Академії наук Цзян Сі, Гуйліньському медичному університеті, Тунцзі Університет, Медичний університет, Університет Тяньцзіня та Північно-східний педагогічний університет - . Ці приналежності підкреслюють його широку та різноманітну наукову освіту.
Його дослідницькі інтереси охоплюють декілька ключових предметних категорій. Він активно займається дослідженнями в галузі хімії, наук про навколишнє середовище та екології, дослідницької та експериментальної медицини, онкології та біохімії та молекулярної біології. Його робота відображає широкий досвід і значний внесок у ці галузі. Han X вказано в посиланні на цитування [2].
