|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ FOXO4-DRI Strukturu
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Molekulyar Formula: C 228H 388N 86O64 Molekulyar çəki: 5358 q/mol PubChem CID: 168431240 Sinonimlər: EX-A7431 |
▎ FOXO4-DRI Tədqiqatı
FOXO4-DRI-nin tədqiqat fonu nədir?
Hüceyrə qocalması üzrə dərin tədqiqat:
Hüceyrə qocalma mexanizminin davamlı olaraq dərindən öyrənilməsi ilə müəyyən edilmişdir ki, hüceyrə qocalması bir çox fizioloji proseslərdə, eləcə də xəstəliklərin baş verməsində və inkişafında əsas rol oynayır. Yaşlı hüceyrələr ətrafdakı hüceyrələrin funksiyalarına təsir edərək müxtəlif sitokinlər və iltihab vasitəçilərini toplayıb ifraz edəcək və beləliklə də toxuma və orqan funksiyalarının azalmasına səbəb olacaq. Buna görə də, hüceyrə yaşlanması prosesinə müdaxilə etmək üçün üsulların tapılması tədqiqatın qaynar nöqtəsinə çevrildi.
FOXO4 zülalının kəşfi:
FOXO4 forkhead box protein O ailəsinin (FOXO) üzvüdür və hüceyrə böyüməsi, diferensiasiya, apoptoz və stress reaksiyası kimi müxtəlif bioloji proseslərdə mühüm rol oynayır. Tədqiqatlar FOXO4-ün hüceyrə yaşlanması ilə yaxından əlaqəli olduğunu və bir sıra genlərin ifadəsini tənzimləyərək hüceyrələrin qocalma prosesinə təsir göstərə biləcəyini müəyyən etdi. Məsələn, FOXO4 bəzi antioksidant genlərin və DNT təmir genlərinin ifadəsini aktivləşdirə bilər, hüceyrənin oksidləşdirici stresə və DNT zədələnməsinə qarşı müqavimətini artırır və bununla da hüceyrə yaşlanmasını gecikdirir.
Kiçik Molekullu birləşmələrin yoxlanılması:
FOXO4 zülalının funksiyasını başa düşməyə əsaslanaraq, alimlər FOXO4-ün fəaliyyətini tənzimləyə bilən kiçik molekullu birləşmələri yoxlamağa başladılar. Onlar FOXO4 zülalını xüsusi olaraq aktivləşdirə biləcək, bununla da onun yaşlanma əleyhinə təsirini göstərən və əlaqəli xəstəlikləri müalicə edən kiçik molekullu maddə tapmağa ümid edirdilər. Çoxlu sayda eksperimental skrininq və optimallaşdırmadan sonra nəhayət, kiçik molekullu birləşmə FOXO4-DRI kəşf edildi. O, xüsusi olaraq FOXO4 zülalına bağlana, onun aşağı axın siqnal yolunu aktivləşdirə və hüceyrə qocalmasının və əlaqəli fizioloji funksiyaların tənzimlənməsində rol oynaya bilər.
FOXO4-DRI-nin təsir mexanizmi nədir?
1. Yaşlanma əleyhinə
FOXO4-DRI FOXO4 zülalını aktivləşdirə və sonra hüceyrənin metabolizmini, yayılmasını və apoptoz proseslərini tənzimləyə bilər. FOXO4 zülalı hüceyrələrdə mühüm tənzimləyici rol oynayır. O, bir sıra aşağı axın genlərinin ifadəsini tənzimləyərək hüceyrənin stressə qarşı müqavimətini artıra, hüceyrə qocalmasını və zədələnməsini azalda bilər. Məsələn, FOXO4 antioksidant fermentlərin ifadəsini təşviq edə və hüceyrədaxili reaktiv oksigen növlərinin səviyyəsini azalda bilər, beləliklə, oksidləşdirici stressin hüceyrələrə zərərini yüngülləşdirir [1, 2] . Bundan əlavə, FOXO4 həm də hüceyrə dövrü ilə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləyə, həddindən artıq hüceyrə proliferasiyasına mane ola bilər və hüceyrələrin normal metabolizmini və funksiyasını qoruya bilər.
2. Kişilərdə gec başlayan hipoqonadizmdə fəaliyyət mexanizmi
FOXO4 və p53 ilə qarşılıqlı əlaqə:
Kişilərdə gec başlayan hipoqonadizm yaşa bağlı xəstəlikdir və onun əsas mexanizmi xayalarda qocalmış Leydig hüceyrələrinin funksiyasının pozulmasıdır. Müəyyən edilmişdir ki, çəngəl qutusu O (FOXO) transkripsiya faktoru FOXO4 xüsusi olaraq insan Leydig hüceyrələrində ifadə olunur və yaşlılarda onun nüvəyə köçürülməsi testosteron sintezinin azalması ilə əlaqədardır. Xüsusi bir FOXO4 blokatoru olaraq, FOXO4-DRI, FOXO4 və p53 arasındakı qarşılıqlı əlaqəni pozaraq, qocalmış Leydig hüceyrələrində p53 nüvə xaric edilməsini və apoptozu seçici şəkildə induksiya edir [1].
Testis mikromühitinin yaxşılaşdırılması:
Təbii olaraq yaşlı siçanlarda FOXO4-DRI testis mikromühitini yaxşılaşdıra və yaşa bağlı testosteron çatışmazlığını azalda bilər. Bu onu göstərir ki, FOXO4-DRI Leydig hüceyrələrinin qocalması ilə bağlı siqnal yolunu tənzimləməklə testis toxumasının normal funksiyasını bərpa edə bilər və bununla da testosteron ifraz səviyyəsini artırır [1].
3. Ağciyər Fibrozunda Fəaliyyət Mexanizmi
Yaşlı Hüceyrələrin Azaldılması və SASP İfadəsinin Aşağı Tənzimlənməsi:
Ağciyər fibrozu müalicə variantları məhdud olan proqressivləşən interstisial ağciyər xəstəliyidir. Hüceyrə qocalması ağciyər fibrozunun patogen faktorlarından biri hesab olunur və qocalmış hüceyrələrin aradan qaldırılması ağciyər funksiyasını yaxşılaşdıra bilər. Bleomisin tərəfindən törədilən ağciyər fibrozunun siçan modelində, təsdiqlənmiş pirfenidon dərmanına bənzər FOXO4-DRI qocalmış hüceyrələri azalda, qocalma ilə əlaqəli ifrazat fenotipinin (SASP) ifadəsini aşağı sala bilər və morfoloji dəyişiklikləri və kollagen çökmələrini azalda bilər [2]..
Hüceyrə növlərinin nisbətinə təsir:
FOXO4-DRI tip 2 alveol epitel hüceyrələrinin (AEC2) və fibroblastların nisbətini artıra və bleomisin tərəfindən törədilən ağciyər fibrozunun siçan modelində miofibroblastların nisbətini azalda bilər. In vitro təcrübələrdə, siçan və insan ağciyərinin fibroblast hüceyrə xətləri ilə müqayisədə, FOXO4-DRI böyümə faktoru-β (TGF-β) çevrilməsi nəticəsində yaranan miofibroblastları öldürməyə daha çox meyllidir.[2] .
Hüceyrədənkənar matris reseptorlarının qarşılıqlı əlaqə yolunun tənzimlənməsi:
FOXO4-DRI-nin miofibroblastlara inhibitor təsiri, bleomisin səbəb olduğu ağciyər fibrozunda hüceyrədənkənar matriks (ECM) reseptorlarının qarşılıqlı təsir yolunun aşağı tənzimlənməsinə gətirib çıxarır. Bu onu göstərir ki, FOXO4-DRI ECM-in əmələ gəlməsini və metabolizmini tənzimləməklə ağciyər fibrozunun patoloji prosesini yaxşılaşdıra bilər [2].
FOXO4-DRI bleomisin (BLM) səbəb olduğu ağciyər fibrozunu (PF) yaxşılaşdırır. (A) Eksperimental dizaynı təsvir edən sxematik diaqram. (B) Hematoksilin-eozin (HE) boyanmasının və ağciyər toxumasının hissələrinin Masson trixrom boyamasının nümayəndəsi skan edilmiş şəkilləri.
Mənbə:PubMed [2]
FOXO4-DRI tətbiqləri hansılardır?
1. Yaşlanma əleyhinə
FOXO4-DRI yaşa bağlı funksional geriləmənin yaxşılaşdırılmasında potensial dəyərə malikdir. Yaş artdıqca orqanizmin müxtəlif orqan və sistemlərində immun sisteminin funksiyasının azalması, ürək-damar sisteminin fəaliyyətinin zəifləməsi və sinir sisteminin fəaliyyətinin azalması kimi müxtəlif dərəcədə qocalma və funksional geriləmə müşahidə olunacaq. FOXO4 zülalını aktivləşdirərək, FOXO4-DRI hüceyrə qocalma prosesini gecikdirə, hüceyrə canlılığını və funksiyasını yaxşılaşdıra və bununla da bədənin ümumi sağlamlığını yaxşılaşdırmağa kömək edə bilər. Məsələn, yaşlı siçan modelində FOXO4-DRI ilə müalicə siçanların məşq qabiliyyətini və koqnitiv funksiyasını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdıra və yaşa bağlı xəstəliklərin baş verməsini azalda bilər [1, 2].
2. Neyrodegenerativ Xəstəliklərin Müalicəsi
Neyronun yaşlanması və ölümü ilə əlaqə:
Alzheimer xəstəliyi və Parkinson xəstəliyi kimi neyrodegenerativ xəstəliklər neyronların qocalması və ölümü ilə sıx bağlıdır. Bu xəstəliklərdə neyronlar oksidləşdirici stress, iltihab reaksiyası və zülalların yığılması kimi müxtəlif amillərlə zədələnərək neyron funksiyasının tədricən itirilməsinə səbəb olur və nəticədə idrak və motor funksiyalarının pozulmasına səbəb olur. FOXO4 siqnal yolunu aktivləşdirməklə FOXO4-DRI neyronların sağ qalmasını və təmirini təşviq edə və oksidləşdirici stress və apoptotik siqnallara qarşı müqavimətini artıra bilər.
FOXO4 zülalı neyronlarda çoxlu genin ifadəsini tənzimləyə bilər, o cümlədən antioksidant fermentlər, antiapoptotik zülallar, sinir böyümə faktorları və s. Bu genlərin ifadəsinin yüksəldilməsi neyronları zədələnmədən qoruya və neyronların regenerasiyası və təmirini təşviq edə bilər. Məsələn, Alzheimer xəstəliyinin siçan modelində FOXO4-DRI ilə müalicə amiloid zülallarının çökməsini azalda, neyron funksiyasını yaxşılaşdıra və xəstəliyin gedişatını ləngidə bilər. Parkinson xəstəliyi modelində FOXO4-DRI həmçinin dopaminerjik neyronları qoruya və siçanların məşq qabiliyyətini yaxşılaşdıra bilər [3, 4] . Buna görə də FOXO4-DRI-nin neyrodegenerativ xəstəliklərin müalicəsində xəstəliyin gedişatını yavaşlatmaq və xəstələrin idrak və motor funksiyalarını yaxşılaşdırmaq üçün istifadə ediləcəyi gözlənilir.
3. Ürək-damar xəstəliklərinin qarşısının alınması və müalicəsi
Kardiyomiyositlərin qorunması:
Ürək-damar sistemində FOXO4-DRI kardiyomiyositləri oksidləşdirici stressdən və apoptotik zədələnmədən qoruya bilir. Kardiyomiyositlər ürəyin əsas funksional hüceyrələridir və onların zədələnməsi və ölümü ürək-damar xəstəliklərinin mühüm səbəblərindən biridir. FOXO4-DRI FOXO4 zülalını aktivləşdirə, antioksidant fermentlərin ifadəsini yüksəldə, kardiyomiyositlərdə hüceyrədaxili reaktiv oksigen növlərinin səviyyəsini azalda və kardiyomiyositlərə oksidləşdirici stressin zərərini yüngülləşdirə bilər. Eyni zamanda, FOXO4-DRI həm də antiapoptotik zülalların ifadəsini təşviq edə bilər, apoptotik siqnal yolunun aktivləşdirilməsini maneə törədir və kardiyomiyositləri apoptozdan qoruya bilər [4].
Damar Endotel Hüceyrələrinin Funksiyasının Təşviqi:
FOXO4-DRI həmçinin damar endotel hüceyrələrinin normal fəaliyyətini təşviq edə və qan damarlarının sabitliyini və elastikliyini qoruya bilər. Damar endotel hüceyrələri qan damarı divarının mühüm hissəsidir və onların anormal funksiyası damar keçiriciliyinin artması, tromboz və ateroskleroz kimi ürək-damar xəstəliklərinin yaranmasına səbəb olacaqdır. FOXO4-DRI FOXO4 zülalını aktivləşdirə, damar endotel hüceyrələrində çoxlu genin ifadəsini tənzimləyə, damar endotel hüceyrələrinin yayılmasını, miqrasiyasını və təmirini təşviq edə və qan damarlarının normal fəaliyyətini qoruya bilər. Məsələn, FOXO4-DRI damar endotelial artım faktorunun (VEGF) ifadəsini yüksəldə bilər, damar endotel hüceyrələrinin proliferasiyasını və angiogenezi təşviq edə bilər; o, həmçinin endotelial azot oksid sintazasının (eNOS) ifadəsini tənzimləyə bilər, azot oksidinin istehsalını təşviq edə, qan damarlarını genişləndirə və qan təzyiqini azalda bilər [4].
Ürək-damar xəstəliklərinin qarşısının alınması və müalicəsi:
Xülasə, FOXO4-DRI miokard infarktı, ürək çatışmazlığı və ateroskleroz kimi ürək-damar xəstəliklərinin qarşısını alır və müalicə edir. Miokard infarktının heyvan modelində FOXO4-DRI ilə müalicə kardiyomiyositlərin ölümünü azalda, miyokard toxumasının təmirini təşviq edə və ürəyin fəaliyyətini yaxşılaşdıra bilər. Ürək çatışmazlığı modelində FOXO4-DRI kardiyomiyositlərin apoptozunu maneə törədə, miokardın kontraktilliyini gücləndirə və ürəyin nasos funksiyasını yaxşılaşdıra bilər. Ateroskleroz modelində FOXO4-DRI damar endotel hüceyrələrinin zədələnməsini azalda bilər, iltihab reaksiyasını maneə törədir və ateroskleroz riskini azalda bilər [4].
Nəticə olaraq, qocalmış hüceyrələrin apoptozunu induksiya etmək, toxuma mikromühitini yaxşılaşdırmaq və qocalma prosesini gecikdirmək daxil olmaqla, təsir mexanizmləri vasitəsilə FOXO4-DRI qocalma əleyhinə, testis hipofunksiyasının müalicəsi, radiasiya nəticəsində yaranan ağciyər fibrozu, neyrodegenerativ xəstəliklər və profilaktika sahələrində potensial tətbiq dəyərini göstərir.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Han X, Jiangxi Elmlər Akademiyası, Fudan Universiteti, Hunan Universiteti, Zhengzhou Universiteti, Yer Elmləri Universiteti, Siçuan Universiteti, Sinqapur Milli Universiteti, Çin Xalq Respublikasının Təbii Sərvətlər Nazirliyi, Çin Tibb Elmləri Akademiyası - Pekin İttifaqı Acil Tibb Kolleci, Jiang X Tibb Kolleci, Pekin X Tibb Kolleci, Çin Tibb Kolleci kimi bir çox görkəmli qurumlarla əlaqəli tədqiqatçıdır. Universitet, Tongji Universiteti, Tibb Universiteti, Tianjin Universiteti və Şimal-şərq Normal Universiteti - . Bu mənsubiyyətlər onun geniş və müxtəlif akademik keçmişini vurğulayır.
Onun tədqiqat maraqları bir neçə əsas mövzu kateqoriyasını əhatə edir. Kimya, Ətraf Mühit Elmləri və Ekologiya, Tədqiqat və Eksperimental Tibb, Onkologiya, Biokimya və Molekulyar Biologiya sahələrində fəal şəkildə tədqiqatlar aparır. Onun işi geniş təcrübəni və bu sahələrə əhəmiyyətli töhfələrini əks etdirir. Han X sitat istinadında verilmişdir [2].
