FOX04 DRI 10 მგ

▎ FOXO4-DRI სტრუქტურა

წყარო: PubChem

თანმიმდევრობა: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG მოლეკულური ფორმულა: C 228H 388N 86O64 მოლეკულური წონა: 5358 გ/მოლ PubChem CID: 168431240 სინონიმები: EX-A7431

▎ FOXO4-DRI კვლევა

როგორია FOXO4-DRI-ის კვლევის საფუძველი?

სიღრმისეული კვლევა უჯრედული სიბერის შესახებ: 

უჯრედული დაბერების მექანიზმის უწყვეტი სიღრმისეული შესწავლით დადგინდა, რომ უჯრედული დაბერება მნიშვნელოვან როლს თამაშობს მრავალ ფიზიოლოგიურ პროცესში, ასევე დაავადებების წარმოქმნასა და განვითარებაში. დაბერებული უჯრედები დაგროვებენ და გამოყოფენ სხვადასხვა ციტოკინებს და ანთებით შუამავლებს, რაც გავლენას მოახდენს მიმდებარე უჯრედების ფუნქციებზე და ამით გამოიწვევს ქსოვილებისა და ორგანოების ფუნქციების დაქვეითებას. ამიტომ, უჯრედული დაბერების პროცესში ჩარევის მეთოდების პოვნა კვლევის ცხელ წერტილად იქცა.

FOXO4 პროტეინის აღმოჩენა: 

FOXO4 არის ცილის O ოჯახის (FOXO) წევრი და მნიშვნელოვან როლს ასრულებს სხვადასხვა ბიოლოგიურ პროცესებში, როგორიცაა უჯრედების ზრდა, დიფერენციაცია, აპოპტოზი და სტრესის რეაქცია. კვლევებმა აჩვენა, რომ FOXO4 მჭიდრო კავშირშია უჯრედულ დაბერებასთან და მას შეუძლია გავლენა მოახდინოს უჯრედების დაბერების პროცესზე გენების სერიის ექსპრესიის რეგულირებით. მაგალითად, FOXO4-ს შეუძლია გაააქტიუროს ზოგიერთი ანტიოქსიდანტური გენის გამოხატულება და დნმ-ის აღმდგენი გენი, აძლიერებს უჯრედის წინააღმდეგობას ოქსიდაციური სტრესისა და დნმ-ის დაზიანების მიმართ, რითაც აფერხებს უჯრედების დაბერებას.

მცირე მოლეკულური ნაერთების სკრინინგი: 

FOXO4 ცილის ფუნქციის გაგების საფუძველზე, მეცნიერებმა დაიწყეს მცირე მოლეკულური ნაერთების სკრინინგი, რომლებსაც შეუძლიათ FOXO4-ის აქტივობის რეგულირება. ისინი იმედოვნებდნენ, რომ იპოვნიდნენ მცირე მოლეკულურ ნივთიერებას, რომელიც კონკრეტულად ააქტიურებდა FOXO4 პროტეინს, რითაც ავლენდა მის დაბერების საწინააღმდეგო ეფექტს და მკურნალობდა მასთან დაკავშირებულ დაავადებებს. დიდი რაოდენობით ექსპერიმენტული სკრინინგებისა და ოპტიმიზაციის შემდეგ, საბოლოოდ აღმოაჩინეს მცირე მოლეკულური ნაერთი FOXO4-DRI. მას შეუძლია სპეციალურად დაუკავშირდეს FOXO4 პროტეინს, გაააქტიუროს მისი ქვედა დინების სასიგნალო გზა და ითამაშოს როლი უჯრედების დაბერების და მასთან დაკავშირებული ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირებაში.

როგორია FOXO4-DRI-ის მოქმედების მექანიზმი?

1. დაბერების საწინააღმდეგო

FOXO4-DRI-ს შეუძლია გაააქტიუროს FOXO4 პროტეინი, შემდეგ კი დაარეგულიროს უჯრედის მეტაბოლიზმი, პროლიფერაცია და აპოპტოზის პროცესები. FOXO4 ცილა მნიშვნელოვან მარეგულირებელ როლს ასრულებს უჯრედებში. მას შეუძლია გააძლიეროს უჯრედის წინააღმდეგობა სტრესის მიმართ, არეგულირებს მთელი რიგი გენების ექსპრესიას და ამცირებს უჯრედების დაბერებას და დაზიანებას. მაგალითად, FOXO4-ს შეუძლია ხელი შეუწყოს ანტიოქსიდანტური ფერმენტების ექსპრესიას და შეამციროს უჯრედშიდა რეაქტიული ჟანგბადის სახეობების დონე, რითაც შეამსუბუქებს ჟანგვითი სტრესის დაზიანებას უჯრედებზე ^{[1, 2]} . გარდა ამისა, FOXO4-ს შეუძლია აგრეთვე დაარეგულიროს უჯრედულ ციკლთან დაკავშირებული გენების ექსპრესია, დათრგუნოს უჯრედების გადაჭარბებული პროლიფერაცია და შეინარჩუნოს უჯრედების ნორმალური მეტაბოლიზმი და ფუნქცია.

2. მოქმედების მექანიზმი მამრობითი სქესის გვიან დაწყების ჰიპოგონადიზმის დროს

ურთიერთქმედება FOXO4-თან და p53-თან: 

მამრობითი სქესის გვიანი ჰიპოგონადიზმი ასაკთან დაკავშირებული დაავადებაა და მისი ძირითადი მექანიზმია სათესლე ჯირკვალში დაბერებული ლეიდიგის უჯრედების დისფუნქცია. აღმოჩნდა, რომ ჩანგლის ყუთი O (FOXO) ტრანსკრიფციის ფაქტორი FOXO4 კონკრეტულად არის გამოხატული ადამიანის ლეიდიგის უჯრედებში, ხოლო მისი გადატანა ბირთვში ხანდაზმულებში დაკავშირებულია ტესტოსტერონის სინთეზის შემცირებასთან. როგორც FOXO4 სპეციფიკური ბლოკატორი, FOXO4-DRI შერჩევით იწვევს p53 ბირთვულ გამორიცხვას და აპოპტოზს ლეიდიგის დაბერებულ უჯრედებში FOXO4-სა და p53-ს შორის ურთიერთქმედების დარღვევით ^[1].

სათესლე ჯირკვლის მიკროგარემოს გაუმჯობესება: 

ბუნებრივად მოხუცებულ თაგვებში FOXO4-DRI-ს შეუძლია გააუმჯობესოს სათესლე ჯირკვლის მიკროგარემო და შეამსუბუქოს ასაკთან დაკავშირებული ტესტოსტერონის დეფიციტი. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ FOXO4-DRI-მ შესაძლოა აღადგინოს სათესლე ჯირკვლის ქსოვილის ნორმალური ფუნქცია ლეიდიგის უჯრედების დაბერებასთან დაკავშირებული სასიგნალო გზის რეგულირებით, რითაც გაზრდის ტესტოსტერონის სეკრეციის დონეს ^[1].

3. მოქმედების მექანიზმი ფილტვის ფიბროზში

მოძველებული უჯრედების შემცირება და SASP გამოხატვის შემცირება: 

ფილტვის ფიბროზი არის პროგრესირებადი ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება შეზღუდული მკურნალობის ვარიანტებით. უჯრედული დაბერება განიხილება ფილტვის ფიბროზის ერთ-ერთ პათოგენურ ფაქტორად და დაბერებული უჯრედების ელიმინაციამ შეიძლება გააუმჯობესოს ფილტვის ფუნქცია. ბლეომიცინით ინდუცირებული ფილტვის ფიბროზის თაგვის მოდელში, FOXO4-DRI-ს, დამტკიცებული წამლის პირფენიდონის მსგავსი, შეუძლია დაბერების უჯრედების შემცირება, დაბერებასთან ასოცირებული სეკრეტორული ფენოტიპის (SASP) გამოხატვის დაქვეითება და ბლეომიცინით გამოწვეული მორფოლოგიური ცვლილებები და კოლაგენის დეპონირება ^[2].

გავლენას ახდენს უჯრედების ტიპების პროპორციაზე: 

FOXO4-DRI-ს შეუძლია გაზარდოს მე-2 ტიპის ალვეოლური ეპითელური უჯრედების (AEC2) და ფიბრობლასტების პროპორცია და შეამციროს მიოფიბრობლასტების პროპორცია ბლეომიცინით გამოწვეული ფილტვის ფიბროზის თაგვის მოდელში. ინ ვიტრო ექსპერიმენტებში, თაგვისა და ადამიანის ფილტვის ფიბრობლასტის უჯრედულ ხაზებთან შედარებით, FOXO4-DRI-ს უფრო დიდი ტენდენცია აქვს მიოფიბრობლასტების მოკვლისკენ, გამოწვეული ზრდის ფაქტორი-β (TGF-β) ტრანსფორმირებით ^[2].

უჯრედგარე მატრიქსის რეცეპტორების ურთიერთქმედების გზის რეგულირება: 

FOXO4-DRI-ის ინჰიბიტორული ეფექტი მიოფიბრობლასტებზე იწვევს უჯრედგარე მატრიქსის (ECM) რეცეპტორების ურთიერთქმედების გზის დაქვეითებას ბლეომიცინით გამოწვეული ფილტვის ფიბროზის დროს. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ FOXO4-DRI-მ შეიძლება გააუმჯობესოს ფილტვის ფიბროზის პათოლოგიური პროცესი ECM-ის წარმოქმნისა და მეტაბოლიზმის რეგულირებით ^[2].

FOXO4-DRI აუმჯობესებს ბლეომიცინით (BLM) გამოწვეულ ფილტვის ფიბროზს (PF). (A) სქემატური დიაგრამა, რომელიც ასახავს ექსპერიმენტულ დიზაინს. (B) ფილტვის ქსოვილის სექციების ჰემატოქსილინ-ეოზინის (HE) შეღებვის და მასონის ტრიქრომული შეღებვის წარმომადგენლობითი სკანირებული სურათები.

წყარო: PubMed ^[2]

რა არის FOXO4-DRI აპლიკაციები?

1. დაბერების საწინააღმდეგო

FOXO4-DRI-ს აქვს პოტენციური მნიშვნელობა ასაკთან დაკავშირებული ფუნქციური დაქვეითების გასაუმჯობესებლად. ასაკის მატებასთან ერთად, სხეულის სხვადასხვა ორგანოები და სისტემები განიცდიან სხვადასხვა ხარისხით დაბერებას და ფუნქციურ დაქვეითებას, როგორიცაა იმუნური სისტემის ფუნქციის დაქვეითება, გულ-სისხლძარღვთა სისტემის ფუნქციის შესუსტება და ნერვული სისტემის ფუნქციის დაქვეითება. FOXO4 პროტეინის გააქტიურებით, FOXO4-DRI-ს შეუძლია შეაფერხოს უჯრედების დაბერების პროცესი, გააუმჯობესოს უჯრედების სიცოცხლისუნარიანობა და ფუნქცია და ამით ხელი შეუწყოს სხეულის საერთო ჯანმრთელობის გაუმჯობესებას. მაგალითად, ასაკოვანი თაგვის მოდელში, FOXO4-DRI-ით მკურნალობამ შეიძლება მნიშვნელოვნად გააუმჯობესოს თაგვების ვარჯიშის უნარი და კოგნიტური ფუნქცია და შეამციროს ასაკთან დაკავშირებული დაავადებების გაჩენა ^{[1, 2]}.

2. ნეიროდეგენერაციული დაავადებების მკურნალობა

კავშირი ნეირონების დაბერებასა და სიკვდილთან: 

ნეიროდეგენერაციული დაავადებები, როგორიცაა ალცჰეიმერის დაავადება და პარკინსონის დაავადება, მჭიდრო კავშირშია ნეირონების დაბერებასა და სიკვდილთან. ამ დაავადებებში ნეირონები დაზიანდება სხვადასხვა ფაქტორებით, როგორიცაა ოქსიდაციური სტრესი, ანთებითი რეაქცია და ცილების აგრეგაცია, რაც იწვევს ნეირონების ფუნქციის თანდათანობით დაკარგვას და საბოლოოდ იწვევს კოგნიტურ და საავტომობილო ფუნქციის დარღვევებს. FOXO4 სასიგნალო გზის გააქტიურებით, FOXO4-DRI-ს შეუძლია ხელი შეუწყოს ნეირონების გადარჩენას და აღდგენას და გააძლიეროს მათი წინააღმდეგობა ოქსიდაციური სტრესისა და აპოპტოზური სიგნალების მიმართ.

FOXO4 პროტეინს შეუძლია დაარეგულიროს მრავალი გენის გამოხატულება ნეირონებში, მათ შორის ანტიოქსიდანტური ფერმენტები, ანტიაპოპტოზური ცილები, ნერვული ზრდის ფაქტორები და ა.შ. მაგალითად, ალცჰეიმერის დაავადების თაგვის მოდელში, FOXO4-DRI-ით მკურნალობამ შეიძლება შეამციროს ამილოიდური ცილების დეპონირება, გააუმჯობესოს ნეირონების ფუნქცია და შეანელოს დაავადების პროგრესირება. პარკინსონის დაავადების მოდელში, FOXO4-DRI-ს ასევე შეუძლია დაიცვას დოფამინერგული ნეირონები და გააუმჯობესოს თაგვების ვარჯიშის უნარი ^{[3, 4]} . ამიტომ, მოსალოდნელია, რომ FOXO4-DRI გამოყენებული იქნება ნეიროდეგენერაციული დაავადებების სამკურნალოდ, რათა შეანელოს დაავადების პროგრესირება და გააუმჯობესოს პაციენტების კოგნიტური და საავტომობილო ფუნქციები.

3. გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების პროფილაქტიკა და მკურნალობა

კარდიომიოციტების დაცვა: 

გულ-სისხლძარღვთა სისტემაში FOXO4-DRI-ს შეუძლია დაიცვას კარდიომიოციტები ოქსიდაციური სტრესისა და აპოპტოზური დაზიანებისგან. კარდიომიოციტები გულის ძირითადი ფუნქციური უჯრედებია და მათი დაზიანება და სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი მიზეზია. FOXO4-DRI-ს შეუძლია გაააქტიუროს FOXO4 პროტეინი, დაარეგულიროს ანტიოქსიდანტური ფერმენტების ექსპრესია, შეამციროს უჯრედშიდა რეაქტიული ჟანგბადის სახეობების დონე კარდიომიოციტებში და შეამსუბუქოს ჟანგვითი სტრესის დაზიანება კარდიომიოციტებზე. ამავდროულად, FOXO4-DRI-ს შეუძლია აგრეთვე ხელი შეუწყოს ანტი-აპოპტოზური ცილების ექსპრესიას, დათრგუნოს აპოპტოზური სასიგნალო გზის გააქტიურება და დაიცვას კარდიომიოციტები აპოპტოზისგან ^[4].

სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედების ფუნქციის ხელშეწყობა: 

FOXO4-DRI-ს ასევე შეუძლია ხელი შეუწყოს სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედების ნორმალურ ფუნქციონირებას და შეინარჩუნოს სისხლძარღვების სტაბილურობა და ელასტიურობა. სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედები სისხლძარღვის კედლის მნიშვნელოვანი ნაწილია და მათი არანორმალური ფუნქცია გამოიწვევს გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების წარმოქმნას, როგორიცაა სისხლძარღვთა გამტარიანობის გაზრდა, თრომბოზი და ათეროსკლეროზი. FOXO4-DRI-ს შეუძლია გაააქტიუროს FOXO4 პროტეინი, დაარეგულიროს მრავალი გენის ექსპრესია სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედებში, ხელი შეუწყოს სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედების პროლიფერაციას, მიგრაციას და აღდგენას და შეინარჩუნოს სისხლძარღვების ნორმალური ფუნქცია. მაგალითად, FOXO4-DRI-ს შეუძლია დაარეგულიროს სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) ექსპრესია, ხელი შეუწყოს სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედების პროლიფერაციას და ანგიოგენეზს; მას ასევე შეუძლია დაარეგულიროს ენდოთელური აზოტის ოქსიდის სინთაზას (eNOS) ექსპრესია, ხელი შეუწყოს აზოტის ოქსიდის გამომუშავებას, სისხლძარღვების გაფართოებას და არტერიული წნევის შემცირებას ^[4].

გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების პროფილაქტიკა და მკურნალობა: 

მოკლედ, FOXO4-DRI ხელს უწყობს გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების თავიდან აცილებას და მკურნალობას, როგორიცაა მიოკარდიუმის ინფარქტი, გულის უკმარისობა და ათეროსკლეროზი. მიოკარდიუმის ინფარქტის ცხოველურ მოდელში, FOXO4-DRI-ით მკურნალობამ შეიძლება შეამციროს კარდიომიოციტების სიკვდილი, ხელი შეუწყოს მიოკარდიუმის ქსოვილის აღდგენას და გააუმჯობესოს გულის ფუნქცია. გულის უკმარისობის მოდელში, FOXO4-DRI-ს შეუძლია დათრგუნოს კარდიომიოციტების აპოპტოზი, გააძლიეროს მიოკარდიუმის შეკუმშვა და გააუმჯობესოს გულის სატუმბი ფუნქცია. ათეროსკლეროზის მოდელში FOXO4-DRI-ს შეუძლია შეამციროს სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედების დაზიანება, დათრგუნოს ანთებითი რეაქცია და შეამციროს ათეროსკლეროზის რისკი ^[4].

დასასრულს, FOXO4-DRI მოქმედების მექანიზმების მეშვეობით, მათ შორის მოძველებული უჯრედების აპოპტოზის ინდუცირებით, ქსოვილების მიკროგარემოს გაუმჯობესებასა და დაბერების პროცესის შეფერხებას, ავლენს პოტენციურ მნიშვნელობას დაბერების საწინააღმდეგო, სათესლე ჯირკვლის ჰიპოფუნქციის სამკურნალოდ, რადიაციული ფილტვის ფიბროზისა და ნეიროდეგენერაციული დაავადებების სამკურნალოდ.

ავტორის შესახებ

ზემოაღნიშნული მასალები ყველა გამოკვლეულია, რედაქტირებულია და შედგენილია Cocer Peptides-ის მიერ.

სამეცნიერო ჟურნალის ავტორი

ჰან X არის მკვლევარი, რომელიც დაკავშირებულია მრავალ გამორჩეულ ინსტიტუტთან, მათ შორისაა ჯიანგსის მეცნიერებათა აკადემია, ფუდანის უნივერსიტეტი, ჰუნანის უნივერსიტეტი, ჟენჯოუს უნივერსიტეტი, გეომეცნიერებათა უნივერსიტეტი, სიჩუანის უნივერსიტეტი, სინგაპურის ეროვნული უნივერსიტეტი, სახალხო რესპუბლიკის ბუნებრივი რესურსების სამინისტრო, ჩინეთის სამედიცინო მეცნიერებათა აკადემია - პეკინის კავშირის სამედიცინო კოლეჯი, პეკინის უნივერსიტეტის სამედიცინო უნივერსიტეტის სამედიცინო კოლეჯი, გუჯინი სამედიცინო კოლეჯი. უნივერსიტეტი, ტიანჯინის უნივერსიტეტი და ჩრდილო-აღმოსავლეთ ნორმალური უნივერსიტეტი - . ეს კუთვნილება ხაზს უსვამს მის ფართო და მრავალფეროვან აკადემიურ გამოცდილებას.

მისი კვლევითი ინტერესები მოიცავს რამდენიმე ძირითად საგნობრივ კატეგორიას. ის აქტიურად არის დაკავებული ქიმიის, გარემოსდაცვითი მეცნიერებებისა და ეკოლოგიის, კვლევისა და ექსპერიმენტული მედიცინის, ონკოლოგიისა და ბიოქიმიისა და მოლეკულური ბიოლოგიის სფეროებში. მისი ნამუშევარი ასახავს ფართო გამოცდილებას და მნიშვნელოვან წვლილს ამ სფეროებში. ჰან X ჩამოთვლილია ციტატაში [2].

▎ შესაბამისი ციტატები

[1] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI ამსუბუქებს ასაკთან დაკავშირებულ ტესტოსტერონის სეკრეციის უკმარისობას ხანდაზმულ თაგვებში [J] დაბერებულ ლეიდიგის უჯრედებზე. დაბერება (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 პეპტიდი მიზნად ისახავს მიოფიბრობლასტს აუმჯობესებს ბლეომიცინით გამოწვეულ ფილტვის ფიბროზს თაგვებში ECM-რეცეპტორების ურთიერთქმედების გზით [J]. ფიჭური და მოლეკულური მედიცინის ჟურნალი, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Theoharides TC, Tsilioni I. Tetramethoxyluteolin for the Treatment of Neurodegenerative Diseases[J]. აქტუალური თემები სამკურნალო ქიმიაში, 2018,18(21):1872-1882.DOI:10.2174/ 15680266176 66 18111915424 7.

[4] Aslam DI, Jiyanboyevich Y, Ergashboevna A. Prevention & Treatment Of Cardiovascular Diseases[J]. სამედიცინო მეცნიერებების და ფარმაცევტული კვლევების ამერიკული ჟურნალი, 2021, 03: 180-188.DOI: 10.37547/TAJMSPR/Volume03Issue06-28.

ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა სტატია და პროდუქტის ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ინფორმაციის გავრცელებისა და საგანმანათლებლო მიზნებისთვის.  

ამ ვებგვერდზე მოცემული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო კვლევისთვის. ინ ვიტრო კვლევა (ლათ. *in glass*, რაც ნიშნავს მინის ჭურჭელში) ტარდება ადამიანის სხეულის გარეთ. ეს პროდუქტები არ არის ფარმაცევტული პროდუქტი, არ არის დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ და არ უნდა იქნას გამოყენებული რაიმე სამედიცინო მდგომარეობის, დაავადების ან დაავადების თავიდან ასაცილებლად, სამკურნალოდ ან განკურნებისთვის. კანონით კატეგორიულად აკრძალულია ამ პროდუქტების ნებისმიერი სახით ადამიანის ან ცხოველის ორგანიზმში შეტანა.