|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ Estructura FOXO4-DRI
Font: PubChem |
Seqüència: LTLRKEPASEIAQSILEYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Fórmula molecular: 228CH 388N 86O64 Pes molecular: 5358 g/mol PubChem CID: 168431240 Sinònims: EX-A7431 |
▎ Investigació FOXO4-DRI
Quins són els antecedents de recerca de FOXO4-DRI?
Recerca en profunditat sobre la senescència cel·lular:
Amb l'estudi continuat en profunditat del mecanisme de la senescència cel·lular, s'ha trobat que la senescència cel·lular té un paper clau en molts processos fisiològics, així com en l'aparició i desenvolupament de malalties. Les cèl·lules senescents acumularan i secretaran una varietat de citocines i mediadors inflamatoris, afectant les funcions de les cèl·lules circumdants i, per tant, provocant la disminució de les funcions dels teixits i els òrgans. Per tant, trobar mètodes per intervenir en el procés de senescència cel·lular s'ha convertit en un punt d'investigació.
Descobriment de la proteïna FOXO4:
FOXO4 és un membre de la família de proteïnes O (FOXO) i té un paper important en diversos processos biològics com el creixement cel·lular, la diferenciació, l'apoptosi i la resposta a l'estrès. Els estudis han trobat que FOXO4 està estretament relacionat amb la senescència cel·lular i pot afectar el procés de senescència de les cèl·lules regulant l'expressió d'una sèrie de gens. Per exemple, FOXO4 pot activar l'expressió d'alguns gens antioxidants i gens de reparació de l'ADN, millorant la resistència de la cèl·lula a l'estrès oxidatiu i al dany de l'ADN, retardant així la senescència cel·lular.
Cribratge de compostos de molècules petites:
A partir de la comprensió de la funció de la proteïna FOXO4, els científics van començar a examinar compostos de molècules petites que poden regular l'activitat de FOXO4. Esperaven trobar una substància de molècula petita que pogués activar específicament la proteïna FOXO4, exercint així el seu efecte anti-envelliment i tractant malalties relacionades. Després d'un gran nombre de proves i optimitzacions experimentals, finalment es va descobrir el compost de molècula petita FOXO4-DRI. Pot unir-se específicament a la proteïna FOXO4, activar la seva via de senyalització aigües avall i tenir un paper en la regulació de la senescència cel·lular i les funcions fisiològiques relacionades.
Quin és el mecanisme d'acció de FOXO4-DRI?
1. Anti-envelliment
FOXO4-DRI pot activar la proteïna FOXO4 i després regular els processos de metabolisme, proliferació i apoptosi de la cèl·lula. La proteïna FOXO4 té un paper regulador important a les cèl·lules. Pot millorar la resistència de la cèl·lula a l'estrès regulant l'expressió d'una sèrie de gens aigües avall i reduir la senescència i el dany cel·lular. Per exemple, FOXO4 pot promoure l'expressió d'enzims antioxidants i reduir el nivell d'espècies reactives d'oxigen intracel·lular, alleujant així el dany de l'estrès oxidatiu a les cèl·lules [1, 2] . A més, FOXO4 també pot regular l'expressió de gens relacionats amb el cicle cel·lular, inhibir la proliferació cel·lular excessiva i mantenir el metabolisme i la funció normals de les cèl·lules.
2. Mecanisme d'acció en l'hipogonadisme masculí d'inici tardà
Interacció amb FOXO4 i p53:
L'hipogonadisme masculí d'aparició tardana és una malaltia relacionada amb l'edat, i el seu mecanisme bàsic és la disfunció de les cèl·lules senescents de Leydig al testicle. S'ha trobat que el factor de transcripció del forkhead box O (FOXO) FOXO4 s'expressa específicament a les cèl·lules de Leydig humanes, i la seva translocació al nucli de la gent gran està relacionada amb la disminució de la síntesi de testosterona. Com a bloquejador específic de FOXO4, FOXO4-DRI indueix selectivament l'exclusió nuclear de p53 i l'apoptosi a les cèl·lules de Leydig senescents interrompent la interacció entre FOXO4 i p53 [1].
Millora del microentorn testicular:
En ratolins d'edat natural, FOXO4-DRI pot millorar el microambient testicular i alleujar la deficiència de testosterona relacionada amb l'edat. Això indica que FOXO4-DRI pot restaurar la funció normal del teixit testicular mitjançant la regulació de la via de senyalització relacionada amb la senescència de les cèl·lules de Leydig, augmentant així el nivell de secreció de testosterona [1].
3. Mecanisme d'acció en la fibrosi pulmonar
Reducció de cèl·lules senescents i reducció de l'expressió SASP:
La fibrosi pulmonar és una malaltia pulmonar intersticial progressiva amb opcions de tractament limitades. La senescència cel·lular es considera un dels factors patògens de la fibrosi pulmonar i l'eliminació de cèl·lules senescents pot millorar la funció pulmonar. En un model de ratolí de fibrosi pulmonar induïda per bleomicina, FOXO4-DRI, similar al fàrmac aprovat pirfenidona, pot reduir les cèl·lules senescents, regular a la baixa l'expressió del fenotip secretor associat a la senescència (SASP) i alleujar els canvis morfològics i la deposició de col·lagen induïts per la bleomicina [2].
Influència en la proporció de tipus cel·lulars:
FOXO4-DRI pot augmentar la proporció de cèl·lules epitelials alveolars tipus 2 (AEC2) i fibroblasts i reduir la proporció de miofibroblasts en un model de ratolí de fibrosi pulmonar induïda per bleomicina. En experiments in vitro, en comparació amb les línies cel·lulars de fibroblasts de pulmó de ratolí i humans, FOXO4-DRI té una major tendència a matar miofibroblasts induïts per la transformació del factor de creixement-β (TGF-β) [2].
Regulació de la via d'interacció del receptor de la matriu extracel·lular:
L'efecte inhibidor de FOXO4-DRI sobre els miofibroblasts condueix a la baixada de la via d'interacció del receptor de la matriu extracel·lular (ECM) en la fibrosi pulmonar induïda per la bleomicina. Això indica que FOXO4-DRI pot millorar el procés patològic de la fibrosi pulmonar regulant la generació i el metabolisme de l'ECM [2].
FOXO4-DRI millora la fibrosi pulmonar (PF) induïda per bleomicina (BLM). (A) Diagrama esquemàtic que il·lustra el disseny experimental. (B) Imatges escanejades representatives de la tinció d'hematoxilina-eosina (HE) i la tinció de tricrom de Masson de seccions de teixit pulmonar.
Font: PubMed [2]
Quines són les aplicacions de FOXO4-DRI?
1. Anti-envelliment
FOXO4-DRI té un valor potencial per millorar el declivi funcional relacionat amb l'edat. Amb l'augment de l'edat, diversos òrgans i sistemes del cos experimentaran diferents graus d'envelliment i declivi funcional, com ara la disminució de la funció del sistema immunitari, el debilitament de la funció del sistema cardiovascular i la disminució de la funció del sistema nerviós. En activar la proteïna FOXO4, FOXO4-DRI pot retardar el procés de senescència cel·lular, millorar la vitalitat i la funció cel·lular i, per tant, ajudar a millorar la salut general del cos. Per exemple, en un model de ratolí envellit, el tractament amb FOXO4-DRI pot millorar significativament la capacitat d'exercici i la funció cognitiva dels ratolins i reduir l'aparició de malalties relacionades amb l'edat [1, 2].
2. Tractament de les Malalties Neurodegeneratives
Relació amb l'envelliment neuronal i la mort:
Les malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson estan estretament relacionades amb l'envelliment i la mort de les neurones. En aquestes malalties, les neurones es veuran danyades per diversos factors com l'estrès oxidatiu, la resposta inflamatòria i l'agregació de proteïnes, provocant la pèrdua gradual de la funció neuronal i, en última instància, provocant trastorns de la funció cognitiva i motora. Mitjançant l'activació de la via de senyalització FOXO4, FOXO4-DRI pot promoure la supervivència i la reparació de les neurones i millorar la seva resistència a l'estrès oxidatiu i als senyals apoptòtics.
La proteïna FOXO4 pot regular l'expressió de múltiples gens a les neurones, incloent enzims antioxidants, proteïnes anti-apoptòtiques, factors de creixement nerviós, etc. La regulació de l'expressió d'aquests gens pot protegir les neurones del dany i promoure la regeneració i reparació de les neurones. Per exemple, en un model de ratolí de la malaltia d'Alzheimer, el tractament amb FOXO4-DRI pot reduir la deposició de proteïnes amiloides, millorar la funció neuronal i frenar la progressió de la malaltia. En un model de malaltia de Parkinson, FOXO4-DRI també pot protegir les neurones dopaminèrgiques i millorar la capacitat d'exercici dels ratolins [3, 4] . Per tant, s'espera que FOXO4-DRI s'utilitzi en el tractament de malalties neurodegeneratives per frenar la progressió de la malaltia i millorar les funcions cognitives i motrius dels pacients.
3. Prevenció i Tractament de les Malalties Cardiovasculars
Protecció dels cardiomiòcits:
En el sistema cardiovascular, FOXO4-DRI pot protegir els cardiomiòcits de l'estrès oxidatiu i el dany apoptòtic. Els cardiomiòcits són les principals cèl·lules funcionals del cor, i el seu dany i mort són una de les causes importants de les malalties cardiovasculars. FOXO4-DRI pot activar la proteïna FOXO4, regular l'expressió d'enzims antioxidants, reduir el nivell d'espècies reactives d'oxigen intracel·lular en cardiomiòcits i alleujar el dany de l'estrès oxidatiu als cardiomiòcits. Al mateix temps, FOXO4-DRI també pot promoure l'expressió de proteïnes anti-apoptòtiques, inhibir l'activació de la via de senyalització apoptòtica i protegir els cardiomiòcits de l'apoptosi [4].
Promoció de la funció de les cèl·lules endotelials vasculars:
FOXO4-DRI també pot promoure la funció normal de les cèl·lules endotelials vasculars i mantenir l'estabilitat i l'elasticitat dels vasos sanguinis. Les cèl·lules endotelials vasculars són una part important de la paret dels vasos sanguinis i la seva funció anormal donarà lloc a l'aparició de malalties cardiovasculars com l'augment de la permeabilitat vascular, la trombosi i l'aterosclerosi. FOXO4-DRI pot activar la proteïna FOXO4, regular l'expressió de múltiples gens a les cèl·lules endotelials vasculars, promoure la proliferació, migració i reparació de cèl·lules endotelials vasculars i mantenir la funció normal dels vasos sanguinis. Per exemple, FOXO4-DRI pot regular l'expressió del factor de creixement endotelial vascular (VEGF), promoure la proliferació de cèl·lules endotelials vasculars i l'angiogènesi; també pot regular l'expressió de l'òxid nítric sintasa endotelial (eNOS), promoure la producció d'òxid nítric, dilatar els vasos sanguinis i reduir la pressió arterial [4].
Prevenció i tractament de les malalties cardiovasculars:
En resum, FOXO4-DRI ajuda a prevenir i tractar malalties cardiovasculars com l'infart de miocardi, la insuficiència cardíaca i l'aterosclerosi. En un model animal d'infart de miocardi, el tractament amb FOXO4-DRI pot reduir la mort dels cardiomiòcits, promoure la reparació del teixit del miocardi i millorar la funció cardíaca. En un model d'insuficiència cardíaca, FOXO4-DRI pot inhibir l'apoptosi dels cardiomiòcits, millorar la contractilitat del miocardi i millorar la funció de bombament del cor. En un model d'aterosclerosi, FOXO4-DRI pot reduir el dany de les cèl·lules endotelials vasculars, inhibir la resposta inflamatòria i reduir el risc d'aterosclerosi [4].
En conclusió, a través dels seus mecanismes d'acció, inclosa la inducció de l'apoptosi de les cèl·lules senescents, la millora del microambient dels teixits i el retard del procés d'envelliment, FOXO4-DRI mostra un potencial valor d'aplicació en els camps de l'anti-envelliment, el tractament de la hipofunció testicular, la fibrosi pulmonar induïda per radiació, les malalties neurodegeneratives i la prevenció i tractament de malalties cardiovasculars.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Han X és un investigador afiliat a diverses institucions distingides, com ara l'Acadèmia de Ciències de Jiangxi, la Universitat de Fudan, la Universitat de Hunan, la Universitat de Zhengzhou, la Universitat de Geociències, la Universitat de Sichuan, la Universitat Nacional de Singapur, el Ministeri de Recursos Naturals de la República Popular de, l'Acadèmia Xinesa de Ciències Mèdiques - Peking Union Medical College, la Peking Union Medical College, la Universitat de Medicina de Tong Guilin Xi, la Universitat de Medicina de Tong Guilin, la Universitat de Medicina de Tong Guilin Xi, la Universitat de Medicina i Tong Guilin Xi. Universitat Normal del Nord-est - . Aquestes afiliacions destaquen la seva àmplia i diversa formació acadèmica.
Els seus interessos de recerca abasten diverses categories temàtiques clau. Es dedica activament a la recerca en els camps de la Química, Ciències Ambientals i Ecologia, Recerca i Medicina Experimental, Oncologia i Bioquímica i Biologia Molecular. El seu treball reflecteix una àmplia experiència i contribucions significatives a aquestes àrees. Han X apareix a la referència de la citació [2].
