|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ FOXO4-DRI құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Тізбек: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Молекулалық формула: C 228H 388N 86O64 Молекулалық салмағы: 5358 г/моль PubChem CID: 168431240 Синонимдер: EX-A7431 |
▎ FOXO4-DRI зерттеуі
FOXO4-DRI зерттеуінің негізі қандай?
Жасушалық қартаю туралы терең зерттеулер:
Жасушалық қартаю механизмін үздіксіз тереңдетіп зерттеу нәтижесінде жасушалық қартаю көптеген физиологиялық процестерде, сондай-ақ аурулардың пайда болуы мен дамуында негізгі рөл атқаратыны анықталды. Қартаю жасушалары қоршаған жасушалардың функцияларына әсер ететін әртүрлі цитокиндер мен қабыну медиаторларын жинақтап, бөліп шығарады, осылайша ұлпалар мен органдар функцияларының төмендеуіне әкеледі. Сондықтан жасушалық қартаю процесіне араласу әдістерін табу зерттеудің ыстық нүктесіне айналды.
FOXO4 ақуызының ашылуы:
FOXO4 - протеин O отбасының (FOXO) мүшесі және жасуша өсуі, дифференциация, апоптоз және стресске жауап беру сияқты әртүрлі биологиялық процестерде маңызды рөл атқарады. Зерттеулер FOXO4 жасушалық қартаюмен тығыз байланысты екенін анықтады және ол бірқатар гендердің экспрессиясын реттеу арқылы жасушалардың қартаю процесіне әсер етуі мүмкін. Мысалы, FOXO4 кейбір антиоксиданттық гендер мен ДНҚ жөндеу гендерінің экспрессиясын белсендіре алады, жасушаның тотығу стрессіне және ДНҚ зақымдалуына төзімділігін арттырады, осылайша жасушалық қартаюды кешіктіреді.
Кіші молекулалы қосылыстардың скринингі:
FOXO4 ақуызының қызметін түсіну негізінде ғалымдар FOXO4 белсенділігін реттей алатын шағын молекулалы қосылыстарды скринингке кірісті. Олар FOXO4 протеинін белсендіретін, осылайша оның қартаюға қарсы әсерін көрсететін және байланысты ауруларды емдей алатын шағын молекулалы зат табуға үміттенді. Көптеген эксперименттік скринингтер мен оңтайландырулардан кейін FOXO4-DRI шағын молекулалы қосылысы ақыры ашылды. Ол FOXO4 протеинімен арнайы байланыса алады, оның төменгі сигналдық жолын белсендіреді және жасушалық қартаюды және оған қатысты физиологиялық функцияларды реттеуде рөл атқара алады.
FOXO4-DRI әсер ету механизмі қандай?
1. Қартаюға қарсы
FOXO4-DRI FOXO4 протеинін белсендіреді, содан кейін жасушаның метаболизмін, пролиферациясын және апоптоз процестерін реттей алады. FOXO4 ақуызы жасушаларда маңызды реттеуші рөл атқарады. Ол төменгі гендердің бірқатар экспрессиясын реттеу арқылы жасушаның стресске төзімділігін арттырады және жасушаның қартаюы мен зақымдануын азайтады. Мысалы, FOXO4 антиоксиданттық ферменттердің экспрессиясына ықпал ете алады және жасушаішілік реактивті оттегі түрлерінің деңгейін төмендетеді, осылайша жасушаларға тотығу стрессінің зақымдануын жеңілдетеді [1, 2] . Сонымен қатар, FOXO4 жасушалық циклге қатысты гендердің экспрессиясын реттей алады, жасушалардың шамадан тыс пролиферациясын тежейді және жасушалардың қалыпты метаболизмі мен қызметін сақтай алады.
2. Еркектердің кеш басталған гипогонадизміндегі әсер ету механизмі
FOXO4 және p53-пен әрекеттесу:
Еркектердің кеш басталатын гипогонадизмі жасқа байланысты ауру болып табылады және оның негізгі механизмі аталық бездегі қартайған Лейдиг жасушаларының дисфункциясы болып табылады. Айырмалы қорап O (FOXO) FOXO4 транскрипция факторы адамның Лейдиг жасушаларында арнайы экспрессияланатыны және оның егде жастағы адамдарда ядроға ауысуы тестостерон синтезінің төмендеуіне байланысты екендігі анықталды. Арнайы FOXO4 блокаторы ретінде FOXO4-DRI FOXO4 және p53 арасындағы өзара әрекеттесуді бұза отырып, қартайған Лейдиг жасушаларында p53 ядролық шығарылуын және апоптозды селективті түрде индукциялайды [1].
Аталық бездің микроортасын жақсарту:
Табиғи түрде қартайған тышқандарда FOXO4-DRI яичек микроортасын жақсарта алады және жасқа байланысты тестостерон тапшылығын жеңілдетеді. Бұл FOXO4-DRI Лейдиг жасушаларының қартаюына байланысты сигналдық жолды реттей отырып, тестостерон секрециясының деңгейін жоғарылату арқылы ұрық тінінің қалыпты жұмысын қалпына келтіруі мүмкін екенін көрсетеді [1].
3. Өкпе фиброзы кезіндегі әсер ету механизмі
Қартаю жасушаларын азайту және SASP экспрессиясын төмендету:
Өкпе фиброзы – емдеу мүмкіндіктері шектеулі, өкпенің үдемелі интерстициалды ауруы. Жасушалық қартаю өкпе фиброзының патогендік факторларының бірі болып саналады, ал қартаю жасушаларының жойылуы өкпенің жұмысын жақсартады. Блеомицин тудырған өкпе фиброзының тінтуір үлгісінде бекітілген пирфенидон препаратына ұқсас FOXO4-DRI қартаю жасушаларын азайта алады, қартаюмен байланысты секреторлық фенотиптің (SASP) экспрессиясын төмендетеді және морфологиялық өзгерістерді және индукцияланған коллаген тұндыруын жеңілдетеді [2].
Жасуша түрлерінің үлесіне әсер ету:
FOXO4-DRI 2 типті альвеолярлы эпителий жасушаларының (AEC2) және фибробласттардың үлесін арттыра алады және блеомицинмен индукцияланған өкпе фиброзының тінтуір үлгісіндегі миофибробласттардың үлесін азайтады. In vitro эксперименттерінде, тінтуірдің және адамның өкпесінің фибробласт жасушаларының линияларымен салыстырғанда, FOXO4-DRI өсу факторы-β (TGF-β) трансформациясы арқылы туындаған миофибробласттарды өлтіруге көбірек бейімділікке ие [2].
Жасушадан тыс матрицалық рецепторлардың өзара әрекеттесу жолын реттеу:
FOXO4-DRI-ның миофибробласттарға тежегіш әсері блеомицин тудырған өкпе фиброзында жасушадан тыс матрица (ECM) рецепторларының өзара әрекеттесу жолының төмендеуіне әкеледі. Бұл FOXO4-DRI ЭКМ генерациясын және метаболизмін реттеу арқылы өкпе фиброзының патологиялық процесін жақсартуы мүмкін екенін көрсетеді [2].
FOXO4-DRI блеомицинмен (BLM) туындаған өкпе фиброзын (ӨФ) жақсартады. (A) Эксперименттік жобаны бейнелейтін схемалық диаграмма. (B) Өкпе тінінің бөлімдерінің гематоксилин-эозин (HE) және Массон трихромымен бояуының репрезентативті сканерленген суреттері.
Дереккөз: PubMed [2]
FOXO4-DRI қолданбалары қандай?
1. Қартаюға қарсы
FOXO4-DRI жасқа байланысты функционалдық құлдырауды жақсартуда әлеуетті құндылыққа ие. Жас ұлғайған сайын ағзаның әртүрлі мүшелері мен жүйелерінің қартаюы және функционалдық құлдырауы әртүрлі дәрежеде болады, мысалы, иммундық жүйе қызметінің төмендеуі, жүрек-тамыр жүйесі қызметінің әлсіреуі, жүйке жүйесі қызметінің төмендеуі. FOXO4 протеинін белсендіру арқылы FOXO4-DRI жасушалық қартаю процесін кешіктіреді, жасушаның өміршеңдігі мен қызметін жақсартады, осылайша дененің жалпы денсаулығын жақсартуға көмектеседі. Мысалы, қарт тінтуір үлгісінде FOXO4-DRI-мен емдеу тышқандардың жаттығу қабілеті мен когнитивті қызметін айтарлықтай жақсарта алады және жасқа байланысты аурулардың пайда болуын азайтады [1, 2].
2. Нейродегенеративті ауруларды емдеу
Нейрондардың қартаюымен және өлімімен байланысы:
Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруы сияқты нейродегенеративті аурулар нейрондардың қартаюымен және өлімімен тығыз байланысты. Бұл ауруларда нейрондар тотығу стрессі, қабыну реакциясы және ақуыз агрегациясы сияқты әртүрлі факторлардың әсерінен зақымдалады, бұл нейрондық функцияның біртіндеп жоғалуына әкеледі және сайып келгенде, когнитивті және моторлық функциялардың бұзылуына әкеледі. FOXO4 сигналдық жолын белсендіру арқылы FOXO4-DRI нейрондардың өмір сүруіне және жөндеуіне ықпал ете алады және олардың тотығу стрессіне және апоптотикалық сигналдарға төзімділігін арттырады.
FOXO4 протеині нейрондардағы бірнеше гендердің экспрессиясын реттей алады, соның ішінде антиоксиданттық ферменттер, апоптозға қарсы ақуыздар, жүйке өсу факторлары және т.б. Бұл гендердің экспрессиясын жоғарылату нейрондарды зақымданудан қорғай алады және нейрондардың регенерациясы мен жөндеуіне ықпал ете алады. Мысалы, Альцгеймер ауруының тышқан үлгісінде FOXO4-DRI-мен емдеу амилоидты ақуыздардың тұндырылуын азайтады, нейрондық функцияны жақсартады және аурудың дамуын бәсеңдетеді. Паркинсон ауруы үлгісінде FOXO4-DRI сонымен қатар дофаминергиялық нейрондарды қорғай алады және тышқандардың жаттығу қабілетін жақсартады [3, 4] . Сондықтан FOXO4-DRI нейродегенеративті ауруларды емдеуде аурудың дамуын бәсеңдету және пациенттердің когнитивті және моторлық функцияларын жақсарту үшін қолданылады деп күтілуде.
3. Жүрек-қантамыр ауруларының алдын алу және емдеу
Кардиомиоциттерді қорғау:
Жүрек-қантамыр жүйесінде FOXO4-DRI кардиомиоциттерді тотығу стрессінен және апоптотикалық зақымданудан қорғай алады. Кардиомиоциттер жүректің негізгі функционалды жасушалары болып табылады, олардың зақымдануы мен өлуі жүрек-қан тамырлары ауруларының маңызды себептерінің бірі болып табылады. FOXO4-DRI FOXO4 протеинін белсендіреді, антиоксиданттық ферменттердің экспрессиясын жоғарылатады, кардиомиоциттердегі жасушаішілік реактивті оттегі түрлерінің деңгейін төмендетеді және кардиомиоциттерге тотығу стрессінің зақымдалуын жеңілдетеді. Сонымен қатар, FOXO4-DRI сонымен қатар апоптозға қарсы ақуыздардың экспрессиясына ықпал ете алады, апоптотикалық сигнал беру жолының белсендірілуін тежейді және кардиомиоциттерді апоптоздан қорғайды [4].
Қан тамырларының эндотелий жасушаларының қызметін ынталандыру:
FOXO4-DRI сонымен қатар тамырлы эндотелий жасушаларының қалыпты жұмысына ықпал етіп, қан тамырларының тұрақтылығы мен серпімділігін сақтай алады. Қан тамырларының эндотелий жасушалары қан тамырлары қабырғасының маңызды бөлігі болып табылады және олардың қалыпты жұмысы қан тамырларының өткізгіштігінің жоғарылауы, тромбоз және атеросклероз сияқты жүрек-қан тамырлары ауруларының пайда болуына әкеледі. FOXO4-DRI FOXO4 ақуызын белсендіреді, тамырлы эндотелий жасушаларында бірнеше гендердің экспрессиясын реттей алады, тамырлы эндотелий жасушаларының пролиферациясына, миграциясына және жөндеуіне ықпал етеді және қан тамырларының қалыпты жұмысын сақтай алады. Мысалы, FOXO4-DRI тамырлы эндотелий өсу факторының (VEGF) экспрессиясын жоғарылатуы мүмкін, тамырлы эндотелий жасушаларының пролиферациясына және ангиогенезге ықпал етеді; ол сонымен қатар эндотелиальды азот оксиді синтазасының (eNOS) экспрессиясын реттей алады, азот оксидінің өндірілуіне ықпал етеді, қан тамырларын кеңейтеді және қан қысымын төмендетеді [4].
Жүрек-тамыр ауруларының алдын алу және емдеу:
Қорытындылай келе, FOXO4-DRI миокард инфарктісі, жүрек жеткіліксіздігі және атеросклероз сияқты жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алуға және емдеуге көмектеседі. Миокард инфарктісінің жануарлар үлгісінде FOXO4-DRI емдеу кардиомиоциттердің өлімін азайтады, миокард тінінің қалпына келуіне ықпал етеді және жүрек қызметін жақсартады. Жүрек жеткіліксіздігі үлгісінде FOXO4-DRI кардиомиоциттердің апоптозын тежей алады, миокардтың жиырылуын күшейтеді және жүректің айдау қызметін жақсартады. Атеросклероз үлгісінде FOXO4-DRI тамырлы эндотелий жасушаларының зақымдануын азайтады, қабыну реакциясын тежейді және атеросклероз қаупін азайтады [4].
Қорытындылай келе, өзінің әсер ету механизмдері, соның ішінде қартаю жасушаларының апоптозын индукциялау, тіндердің микроортасын жақсарту және қартаю процесін баяулату арқылы FOXO4-DRI қартаюға қарсы, яичек гипофункциясын емдеу, радиациядан туындаған өкпе фиброзын емдеу, нейродегенеративті ауруларды және кардиологиялық ауруларды емдеуде әлеуетті қолдану мәнін көрсетеді.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Хан Х – Цзянси Ғылым академиясы, Фудан университеті, Хунан университеті, Чжэнчжоу университеті, Геоғылымдар университеті, Сычуань университеті, Сингапур Ұлттық университеті, Қытай Халық Республикасының Табиғи ресурстар министрлігі, Қытай Медициналық ғылымдар академиясы – Пекин Одағы Acil Медициналық колледжі, С Цзянси Медициналық колледжі, Пекин Одағы Acil Пекин медициналық колледжі, Цзянси Ғылым академиясы, Хунан университеті, Чжэнчжоу университеті, Геоғылым университеті сияқты көптеген көрнекті институттармен байланысты зерттеуші. Университет, Тунджи университеті, Медицина университеті, Тяньцзинь университеті және Солтүстік-шығыс қалыпты университеті - . Бұл серіктестіктер оның кең және әртүрлі академиялық білімін көрсетеді.
Оның ғылыми қызығушылықтары бірнеше негізгі пән санаттарын қамтиды. Ол химия, қоршаған орта туралы ғылымдар және экология, ғылыми-зерттеу және эксперименттік медицина, онкология, биохимия және молекулалық биология салаларындағы зерттеулермен белсенді түрде айналысады. Оның жұмысы кең тәжірибе мен осы салаларға қосқан елеулі үлесін көрсетеді. Han X дәйексөз [2] сілтемесінде келтірілген.
