|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ FOXO4-DRI struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Molekulinė formulė: C 228H 388N 86O64 Molekulinė masė: 5358g/mol PubChem CID: 168431240 Sinonimai: EX-A7431 |
▎ FOXO4-DRI tyrimas
Koks yra FOXO4-DRI tyrimų pagrindas?
Išsamūs ląstelių senėjimo tyrimai:
Nuolat nuodugniai tiriant ląstelių senėjimo mechanizmą, buvo nustatyta, kad ląstelių senėjimas vaidina pagrindinį vaidmenį daugelyje fiziologinių procesų, taip pat ligų atsiradimo ir vystymosi. Senstančios ląstelės kaups ir išskirs įvairius citokinus ir uždegiminius mediatorius, paveikdamos aplinkinių ląstelių funkcijas ir taip sukeldamos audinių ir organų funkcijų nuosmukį. Todėl būdų, kaip įsikišti į ląstelių senėjimo procesą, paieška tapo tyrimų tašku.
FOXO4 baltymo atradimas:
FOXO4 yra šakutės dėžutės baltymo O šeimos (FOXO) narys ir vaidina svarbų vaidmenį įvairiuose biologiniuose procesuose, tokiuose kaip ląstelių augimas, diferenciacija, apoptozė ir atsakas į stresą. Tyrimai parodė, kad FOXO4 yra glaudžiai susijęs su ląstelių senėjimu ir gali paveikti ląstelių senėjimo procesą, reguliuodamas daugelio genų ekspresiją. Pavyzdžiui, FOXO4 gali suaktyvinti kai kurių antioksidacinių genų ir DNR taisymo genų ekspresiją, padidindamas ląstelės atsparumą oksidaciniam stresui ir DNR pažeidimams, taip sulėtindamas ląstelių senėjimą.
Mažų molekulių junginių atranka:
Remdamiesi FOXO4 baltymo funkcijos supratimu, mokslininkai pradėjo tirti mažų molekulių junginius, galinčius reguliuoti FOXO4 aktyvumą. Jie tikėjosi rasti mažos molekulės medžiagą, kuri galėtų konkrečiai suaktyvinti FOXO4 baltymą, taip sukeldama senėjimą stabdantį poveikį ir gydytų susijusias ligas. Po daugybės eksperimentinių patikrinimų ir optimizacijų galiausiai buvo atrastas mažos molekulės junginys FOXO4-DRI. Jis gali specifiškai prisijungti prie FOXO4 baltymo, suaktyvinti jo pasroviui signalizacijos kelią ir atlikti vaidmenį reguliuojant ląstelių senėjimą ir susijusias fiziologines funkcijas.
Koks yra FOXO4-DRI veikimo mechanizmas?
1. Anti-senėjimo
FOXO4-DRI gali suaktyvinti FOXO4 baltymą ir tada reguliuoti ląstelės metabolizmą, proliferaciją ir apoptozės procesus. FOXO4 baltymas atlieka svarbų reguliavimo vaidmenį ląstelėse. Jis gali padidinti ląstelės atsparumą stresui, reguliuodamas daugelio pasroviui esančių genų ekspresiją ir sumažinti ląstelių senėjimą bei pažeidimus. Pavyzdžiui, FOXO4 gali skatinti antioksidacinių fermentų ekspresiją ir sumažinti tarpląstelinių reaktyvių deguonies rūšių kiekį, taip sumažinant oksidacinio streso žalą ląstelėms [1, 2] . Be to, FOXO4 taip pat gali reguliuoti su ląstelių ciklu susijusių genų ekspresiją, slopinti pernelyg didelį ląstelių dauginimąsi ir palaikyti normalią medžiagų apykaitą bei ląstelių funkciją.
2. Vyrų vėlyvojo hipogonadizmo veikimo mechanizmas
Sąveika su FOXO4 ir p53:
Vyrų vėlyvas hipogonadizmas yra su amžiumi susijusi liga, o jos pagrindinis mechanizmas yra senstančių Leydig ląstelių disfunkcija sėklidėje. Nustatyta, kad forkhead box O (FOXO) transkripcijos faktorius FOXO4 yra specifiškai ekspresuojamas žmogaus Leydig ląstelėse, o jo perkėlimas į branduolį vyresnio amžiaus žmonėms yra susijęs su testosterono sintezės sumažėjimu. Kaip specifinis FOXO4 blokatorius, FOXO4-DRI selektyviai sukelia p53 branduolio išskyrimą ir apoptozę senstančiose Leydig ląstelėse, sutrikdydamas FOXO4 ir p53 sąveiką [1].
Sėklidžių mikroaplinkos gerinimas:
Natūraliai senoms pelėms FOXO4-DRI gali pagerinti sėklidžių mikroaplinką ir sumažinti su amžiumi susijusį testosterono trūkumą. Tai rodo, kad FOXO4-DRI gali atkurti normalią sėklidžių audinio funkciją, reguliuodamas signalizacijos kelią, susijusį su Leydig ląstelių senėjimu, taip padidindamas testosterono sekrecijos lygį [1].
3. Veikimo mechanizmas sergant plaučių fibroze
Senstančių ląstelių mažinimas ir SASP ekspresijos sumažinimas:
Plaučių fibrozė yra progresuojanti intersticinė plaučių liga, kurios gydymo galimybės yra ribotos. Ląstelių senėjimas laikomas vienu iš patogeninių plaučių fibrozės veiksnių, o senstančių ląstelių pašalinimas gali pagerinti plaučių funkciją. Pelės bleomicino sukeltos plaučių fibrozės modelyje FOXO4-DRI, panašus į patvirtintą vaistą pirfenidoną, gali sumažinti senstančias ląsteles, sumažinti su senėjimu susijusio sekrecinio fenotipo (SASP) raišką ir palengvinti bleomicino sukeltus morfologinius pokyčius ir kolageno nusėdimą [2].
Įtaka ląstelių tipų proporcijai:
FOXO4-DRI gali padidinti 2 tipo alveolių epitelio ląstelių (AEC2) ir fibroblastų dalį ir sumažinti miofibroblastų dalį bleomicino sukeltos plaučių fibrozės pelės modelyje. In vitro eksperimentuose, palyginti su pelių ir žmogaus plaučių fibroblastų ląstelių linijomis, FOXO4-DRI turi didesnį polinkį naikinti miofibroblastus, kuriuos sukelia transformuojantis augimo faktorius-β (TGF-β) [2].
Tarpląstelinės matricos receptorių sąveikos kelio reguliavimas:
Slopinamasis FOXO4-DRI poveikis miofibroblastams lemia ekstraląstelinės matricos (ECM) receptorių sąveikos kelio reguliavimą bleomicino sukeltai plaučių fibrozei. Tai rodo, kad FOXO4-DRI gali pagerinti patologinį plaučių fibrozės procesą, reguliuodamas ECM susidarymą ir metabolizmą [2].
FOXO4-DRI pagerina bleomicino (BLM) sukeltą plaučių fibrozę (PF). (A) Scheminė diagrama, iliustruojanti eksperimentinį projektą. (B) Reprezentatyvūs nuskaityti hematoksilino-eozino (HE) dažymo ir plaučių audinio sekcijų Massono trichromo dažymo vaizdai.
Šaltinis: PubMed [2]
Kokios yra FOXO4-DRI programos?
1. Anti-senėjimo
FOXO4-DRI turi potencialią vertę gerinant su amžiumi susijusį funkcinį nuosmukį. Senstant, įvairūs organai ir kūno sistemos patirs skirtingą senėjimo laipsnį ir funkcinį nuosmukį, pvz., susilpnėja imuninės sistemos veikla, susilpnėja širdies ir kraujagyslių sistemos veikla, susilpnėja nervų sistemos veikla. Suaktyvindamas FOXO4 baltymą, FOXO4-DRI gali sulėtinti ląstelių senėjimo procesą, pagerinti ląstelių gyvybingumą ir funkciją, taip padėti pagerinti bendrą organizmo sveikatą. Pavyzdžiui, senų pelių modelyje gydymas FOXO4-DRI gali žymiai pagerinti pelių gebėjimą mankštintis ir pažinimo funkciją bei sumažinti su amžiumi susijusių ligų atsiradimą [1, 2].
2. Neurodegeneracinių ligų gydymas
Ryšys su neuronų senėjimu ir mirtimi:
Neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, yra glaudžiai susijusios su neuronų senėjimu ir mirtimi. Sergant šiomis ligomis, neuronai bus pažeisti įvairių veiksnių, tokių kaip oksidacinis stresas, uždegiminis atsakas ir baltymų agregacija, dėl ko palaipsniui prarandama neuronų funkcija ir galiausiai atsiranda pažinimo bei motorinių funkcijų sutrikimų. Suaktyvindamas FOXO4 signalizacijos kelią, FOXO4-DRI gali skatinti neuronų išlikimą ir taisymą bei padidinti jų atsparumą oksidaciniam stresui ir apoptotiniams signalams.
FOXO4 baltymas gali reguliuoti daugelio genų ekspresiją neuronuose, įskaitant antioksidantų fermentus, antiapoptotinius baltymus, nervų augimo faktorius ir kt. Šių genų ekspresijos reguliavimas gali apsaugoti neuronus nuo pažeidimų ir skatinti neuronų regeneraciją bei taisymą. Pavyzdžiui, Alzheimerio ligos pelių modelyje gydymas FOXO4-DRI gali sumažinti amiloidinių baltymų nusėdimą, pagerinti neuronų funkciją ir sulėtinti ligos progresavimą. Parkinsono ligos modelyje FOXO4-DRI taip pat gali apsaugoti dopaminerginius neuronus ir pagerinti pelių mankštą [3, 4] . Todėl tikimasi, kad FOXO4-DRI bus naudojamas neurodegeneracinių ligų gydymui, siekiant sulėtinti ligos progresavimą ir pagerinti pacientų pažinimo ir motorines funkcijas.
3. Širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika ir gydymas
Kardiomiocitų apsauga:
Širdies ir kraujagyslių sistemoje FOXO4-DRI gali apsaugoti kardiomiocitus nuo oksidacinio streso ir apoptotinės žalos. Kardiomiocitai yra pagrindinės funkcinės širdies ląstelės, o jų pažeidimas ir mirtis yra viena iš svarbių širdies ir kraujagyslių ligų priežasčių. FOXO4-DRI gali suaktyvinti FOXO4 baltymą, sureguliuoti antioksidantų fermentų ekspresiją, sumažinti tarpląstelinių reaktyviųjų deguonies rūšių kiekį kardiomiocituose ir sušvelninti oksidacinio streso žalą kardiomiocitams. Tuo pačiu metu FOXO4-DRI taip pat gali skatinti antiapoptotinių baltymų ekspresiją, slopinti apoptozinio signalizacijos kelio aktyvavimą ir apsaugoti kardiomiocitus nuo apoptozės [4].
Kraujagyslių endotelio ląstelių funkcijos skatinimas:
FOXO4-DRI taip pat gali skatinti normalią kraujagyslių endotelio ląstelių funkciją ir palaikyti kraujagyslių stabilumą bei elastingumą. Kraujagyslių endotelio ląstelės yra svarbi kraujagyslės sienelės dalis, o dėl nenormalios jų funkcijos gali atsirasti širdies ir kraujagyslių ligų, tokių kaip padidėjęs kraujagyslių pralaidumas, trombozė ir aterosklerozė. FOXO4-DRI gali suaktyvinti FOXO4 baltymą, reguliuoti daugelio genų ekspresiją kraujagyslių endotelio ląstelėse, skatinti kraujagyslių endotelio ląstelių proliferaciją, migraciją ir atstatymą bei palaikyti normalią kraujagyslių funkciją. Pavyzdžiui, FOXO4-DRI gali sureguliuoti kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) ekspresiją, skatinti kraujagyslių endotelio ląstelių dauginimąsi ir angiogenezę; taip pat gali sureguliuoti endotelio azoto oksido sintazės (eNOS) ekspresiją, skatinti azoto oksido gamybą, išplėsti kraujagysles ir sumažinti kraujospūdį [4].
Širdies ir kraujagyslių ligų prevencija ir gydymas:
Apibendrinant galima pasakyti, kad FOXO4-DRI padeda išvengti ir gydyti širdies ir kraujagyslių ligas, tokias kaip miokardo infarktas, širdies nepakankamumas ir aterosklerozė. Gyvūnų miokardo infarkto modelyje gydymas FOXO4-DRI gali sumažinti kardiomiocitų mirtį, skatinti miokardo audinio atstatymą ir pagerinti širdies veiklą. Širdies nepakankamumo modelyje FOXO4-DRI gali slopinti kardiomiocitų apoptozę, sustiprinti miokardo susitraukimą ir pagerinti širdies siurbimo funkciją. Aterosklerozės modelyje FOXO4-DRI gali sumažinti kraujagyslių endotelio ląstelių pažeidimą, slopinti uždegiminį atsaką ir sumažinti aterosklerozės riziką [4].
Apibendrinant galima pasakyti, kad dėl savo veikimo mechanizmų, įskaitant senstančių ląstelių apoptozės skatinimą, audinių mikroaplinkos gerinimą ir senėjimo proceso atidėjimą, FOXO4-DRI gali būti naudojamas senėjimo prevencijos, sėklidžių hipofunkcijos gydymo, radiacijos sukeltos plaučių fibrozės, neurodegeneracinių ligų, širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos ir gydymo srityse.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Han X yra tyrėjas, susijęs su keliomis išskirtinėmis institucijomis, įskaitant Jiangxi mokslų akademiją, Fudano universitetą, Hunano universitetą, Džengdžou universitetą, Geomokslų universitetą, Sičuano universitetą, Singapūro nacionalinį universitetą, Liaudies Respublikos gamtos išteklių ministeriją, Kinijos medicinos mokslų akademiją – Pekino sąjungos medicinos koledžą, Pekino sąjungos medicinos koledžą, Sci Xi universitetą, To Gungi universitetą. Tiandzino universitetas ir Šiaurės rytų normalus universitetas - . Šios priklausomybės pabrėžia jo platų ir įvairiapusį akademinį išsilavinimą.
Jo moksliniai interesai apima keletą pagrindinių dalykų kategorijų. Jis aktyviai užsiima moksliniais tyrimais chemijos, aplinkos mokslų ir ekologijos, tyrimų ir eksperimentinės medicinos, onkologijos bei biochemijos ir molekulinės biologijos srityse. Jo darbas atspindi didelę patirtį ir reikšmingą indėlį šiose srityse. Han X nurodytas citatos nuorodoje [2].
