|
Kiti 1 (Vikombe 10)
| Kiasi: | |
|---|---|
▎ Muundo wa GLP-2
Chanzo: PubChem |
Mfuatano: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Mfumo wa Molekuli: C 225H 348N 48O68 Uzito wa Masi: 4813 g / mol Nambari ya CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Visawe: Zepbound; Mounjaro |
▎ Utafiti wa GLP-2
Asili ya utafiti wa GLP-2 ni nini?
GLP-2 ni dawa ya sintetiki ya polipeptidi, na ukuzaji wake unatokana na uelewa wa kina wa mapungufu ya vipokezi vilivyopo vya GLP-1 katika matibabu ya kimetaboliki ya aina ya 2 na unene wa kupindukia. Ingawa waanzilishi wa vipokezi vya GLP-1 tayari wameonyesha utendaji bora katika udhibiti wa sukari ya damu na kupunguza uzito, wanasayansi wamegundua kwamba wakati wanaamilisha kipokezi cha GLP-1, athari yao ya uanzishaji kwenye kipokezi cha GIP ni dhaifu, ambayo kwa kiwango fulani inazuia athari ya matibabu ya dawa. Kwa hivyo, timu ya utafiti na maendeleo imejitolea kutengeneza aina mpya ya dawa ambayo inaweza kuamsha GIPR na GLP-1R kwa wakati mmoja, kwa matumaini ya kufikia udhibiti kamili na mzuri wa glukosi ya damu na udhibiti wa uzito [1] .
Wakati wa mchakato wa utafiti na ukuzaji wa GLP-2, wanasayansi wamefanya idadi kubwa ya utafiti wa kimsingi na majaribio ya kliniki. Kwanza kabisa, katika hatua ya utafiti wa mapema, sifa za pharmacodynamic za GLP-2 zilitathminiwa kwa kina kupitia majaribio ya wanyama, na uwezo wake katika udhibiti wa sukari ya damu na kupunguza uzito ulithibitishwa. Matokeo yalionyesha kuwa GLP-2 inaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa kiwango cha sukari ya damu katika mifano ya wanyama na pia kufanya vizuri katika udhibiti wa uzito. Matokeo haya mazuri yaliweka msingi thabiti kwa majaribio ya kliniki yaliyofuata.
Baadaye, GLP-2 iliingia katika hatua ya majaribio ya kliniki, pamoja na majaribio ya awamu ya I, II, na III. Katika jaribio la awamu ya 1, usalama, uvumilivu, na sifa za kifamasia za dawa zilitathminiwa zaidi, na matokeo yalionyesha kuwa GLP-2 ilikuwa na usalama mzuri na uvumilivu. Jaribio la Awamu ya II lilichunguza zaidi ufanisi na usalama wa kipimo tofauti cha GLP-2 kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kimetaboliki ya aina ya 2, na kuamua hapo awali anuwai ya kipimo bora. Majaribio muhimu zaidi ya kliniki ya awamu ya III, kama vile mfululizo wa tafiti za SURPASS, yalishughulikia idadi kubwa ya wagonjwa walio na ugonjwa wa kimetaboliki wa aina ya 2. Matokeo yalionyesha kuwa GLP-2 ilikuwa bora zaidi kuliko vipokezi vilivyopo vya GLP-1, kama vile GLP-1, katika kupunguza sukari ya damu na uzito. Matokeo haya ya mafanikio yalitoa ushahidi dhabiti kwa matumizi ya uuzaji ya GLP-2 [1].
GLP-2 ni polipeptidi inayojumuisha amino asidi 39, ambapo amino asidi ya kibinafsi imebadilishwa kimuundo ili kuboresha uthabiti na ufanisi wake. Muundo huu wa kipekee wa kimuundo huwezesha GLP-2 kuunganisha athari za homoni mbili za incretin, GIP na GLP-1, kwenye molekuli moja, na kuamsha vipokezi vya homoni vinavyohusika katika udhibiti wa glukosi ya damu kupitia utaratibu wa utendaji wa pande mbili. Hasa, GLP-2 inaweza kuchukua hatua kwenye kongosho na mfumo mkuu wa neva. Kwa upande mmoja, inakuza usiri wa insulini na inhibits kutolewa kwa glucagon, na hivyo kupunguza kwa ufanisi glucose ya damu; kwa upande mwingine, kwa kuchelewesha kuondoa tumbo na kuongezeka kwa satiety, hupunguza hamu ya kula na ulaji wa chakula, na hivyo kufikia udhibiti wa uzito. Utaratibu huu wa hatua mbili huipa GLP-2 faida za kipekee katika matibabu ya aina ya 2 ya kimetaboliki na unene wa kupindukia, kuwapa wagonjwa chaguo la matibabu zaidi [1].
Ni nini utaratibu wa utekelezaji wa GLP-2?
GLP-2 hupunguza sukari ya damu kupitia njia nyingi zinazofanya kazi pamoja, kama ifuatavyo: Uanzishaji wa kipokezi cha GLP-1: GLP-2 hufunga kwa kipokezi cha GLP-1 kwenye seli za beta za kongosho, ikiiga athari ya asili ya GLP-1. GLP-1 ni homoni inayozalishwa kwenye utumbo na ni muhimu kwa kudumisha homeostasis ya glukosi 2. Inaweza kukuza usanisi wa insulini, utolewaji wa insulini, na hisia ya glukosi, na kupunguza utokaji wa glucagon ili kukuza shibe na kuzuia hamu ya kula 2.
Uanzishaji huu unaweza kukuza usiri wa insulini. Insulini ndio homoni kuu ya kupunguza sukari ya damu mwilini, ambayo inaweza kuongeza uchukuaji na utumiaji wa glukosi na seli, na hivyo kupunguza viwango vya sukari ya damu. Kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kimetaboliki ya aina ya 2, usiri wa insulini hautoshi au unyeti wa seli kwa insulini hupunguzwa, na kusababisha kuongezeka kwa sukari ya damu. GLP-2 huongeza usiri wa insulini kwa kuwezesha kipokezi cha GLP-1, ambacho husaidia kuboresha udhibiti wa sukari kwenye damu. Wakati huo huo, uanzishaji wa kipokezi cha GLP-1 pia unaweza kuzuia kutolewa kwa glucagon. Glucagon kawaida kukuza glycogenolysis na glukoneogenesis katika hali ya kufunga, kuongeza uzalishaji wa glukosi katika damu. Kwa kuzuia athari za glucagon, GLP-2 inapunguza zaidi chanzo cha glukosi ya damu, ambayo husaidia kudhibiti glukosi ya damu [2] (Anonymous, 2023).
Uamilisho wa kipokezi cha GIP: GLP-2 hufanya kazi kwenye kipokezi cha GIP kwa wakati mmoja. Baada ya uanzishaji, inaweza kuongeza unyeti wa insulini na usiri. Kipokezi cha GIP kinapatikana hasa katika tishu kama vile seli za beta za kongosho. Baada ya kuwezesha, kupitia upitishaji wa njia ya kuashiria ndani ya seli, utolewaji wa insulini huongezeka, na mwitikio wa seli kwa insulini unaboreshwa, na hivyo kupunguza kwa ufanisi zaidi glukosi ya damu 2. GLP-2 ni aina ya kwanza ya glucagon-kama peptidi-1 ya darasa la kwanza na insulinotropic polypeptide inayotegemea glukosi iliyoidhinishwa kama metaboli ya matibabu ya wagonjwa wazima (GIP) kama metaboli ya wagonjwa wazima. adjunct kwa mlo na mazoezi 2. GLP-2 ni muundo wa kemikali wa sintetiki unaozingatia mlolongo wa GIP, unaojumuisha peptidi 39-amino asidi. Inaongeza usiri wa insulini, inapunguza kutolewa kwa glucagon kwa njia inayotegemea glukosi, inapunguza viwango vya sukari kwenye damu baada ya kula na baada ya kula, inakuza shibe, inapunguza uzito, na kuchelewesha kutoa tumbo 2.
Athari hii ya agonisti ya vipokezi viwili hufanya GLP-2 kuwa na ufanisi zaidi katika kukuza utolewaji wa insulini na kuzuia utolewaji wa glucagon kuliko vipokezi moja vya GLP-1 [2].
Kuchelewesha kutokwa na tumbo na kuongezeka kwa shibe: GLP-2 inaweza kuchelewesha kutokwa kwa tumbo, kuongeza muda wa kukaa kwa chakula tumboni, kupunguza kasi ya kunyonya kwa virutubishi, na hivyo kuzuia kuongezeka kwa kasi kwa sukari ya damu baada ya kula. Katika masomo ya awali na ya kimatibabu, athari ya GLP-2 kwenye utupu wa tumbo inalinganishwa na ile ya agonists wa vipokezi vya GLP-1. Katika panya wanene wanaosababishwa na lishe, kiwango cha kucheleweshwa kwa uondoaji wa tumbo na GLP-2 ni sawa na ile ya GLP-1, lakini athari hizi za kizuizi cha papo hapo hupotea baada ya wiki 2 za matibabu. Kwa washiriki walio na ugonjwa wa kimetaboliki ya aina ya 2 na bila, mara moja kwa wiki GLP-2 (≥5 na ≥4.5mg, mtawaliwa) ilichelewesha uondoaji wa tumbo baada ya dozi moja. Katika washiriki wenye afya nzuri, athari hii ilipunguzwa baada ya dozi nyingi za GLP-2 au dulaglutide [3] .
Wakati huo huo, inaweza pia kutenda kwenye mfumo mkuu wa neva, kuongeza satiety, na kupunguza hamu ya kula na ulaji wa chakula. Kwa kudhibiti ulaji wa chakula, inasaidia kwa njia isiyo ya moja kwa moja kudhibiti viwango vya sukari kwenye damu, hasa yanafaa kwa tatizo la unene wa kupindukia mara nyingi huambatana na wagonjwa walio na aina ya 2 ya kimetaboliki, na husaidia kuboresha upinzani wa insulini na hali ya jumla ya kimetaboliki [2].
Kuboresha usikivu wa insulini na kimetaboliki ya lipid: GLP-2 imepatikana kuongeza kiwango cha adiponectin, ambayo ni adipocytokine inayohusiana na unyeti wa insulini. Kuongezeka kwa kiwango cha adiponectin husaidia kuboresha usikivu wa insulini, kufanya seli kuwa nyeti zaidi kwa insulini, na hivyo kuchukua na kutumia glukosi kwa ufanisi zaidi, kupunguza sukari ya damu [2].
Kwa kuongezea, GLP-2 pia inaweza kuboresha wasifu wa lipid na ina athari ya kinga kwa afya ya moyo na mishipa. GLP-2 imethibitishwa kuwa na uwezo wa kuboresha shinikizo la damu, kupunguza kiwango cha chini cha lipoproteini (LDL) kolesteroli na triglycerides [4] .Hii inasaidia zaidi manufaa yake ya kina katika udhibiti wa glukosi ya damu.
Utafiti unaohusiana
Ufanisi juu ya usimamizi wa uzito kwa wagonjwa walio na fetma na aina ya 2 ya kimetaboliki mellitus:
Tafiti nyingi za kimatibabu zimethibitisha athari kubwa za kupunguza uzito: Katika utafiti uliopewa jina 'SURMOUNT-2', jaribio hili lilikuwa awamu ya 3, jaribio la upofu mara mbili, lisilo na mpangilio, lililodhibitiwa na placebo lililofanywa katika nchi saba. Watu wazima (wenye umri wa miaka ≥18) na index ya uzito wa mwili (BMI) ya kilo 27/m² au juu zaidi na hemoglobini ya glycated (HbA₁c) ya 7 - 10% walipewa kwa nasibu kupokea sindano ya chini ya ngozi ya GLP-2 mara moja kwa wiki (10mg au 15mg) au placebo kwa wiki 72. Matokeo yalionyesha kuwa katika wiki ya 72, asilimia ya kupoteza uzito katika vikundi vya GLP-2 10mg na 15mg ilikuwa -12.8% na -14.7%, mtawaliwa, wakati ile ya kikundi cha placebo ilikuwa -3.2%. Makadirio ya tofauti ya matibabu ya GLP-2 10mg na 15mg ikilinganishwa na placebo yalikuwa -9.6 asilimia pointi na -11.6 pointi asilimia, kwa mtiririko huo, zote mbili zilikuwa muhimu kitakwimu (p＜0.0001). Kwa kuongezea, wagonjwa zaidi waliotibiwa na GLP-2 walifikia kizingiti cha kupunguza uzito wa 5% au zaidi (79 - 83% dhidi ya 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Katika utafiti wa 'SURMOUNT-2', wastani wa uzani wa msingi ulikuwa kilo 100.7, BMI ilikuwa 36.1 kg/m², na HbA₁c ilikuwa 8.02%. Baada ya wiki 72 za matibabu, GLP-2 sio tu ilipunguza uzito kwa kiasi kikubwa lakini pia ilicheza jukumu chanya katika udhibiti wa sukari ya damu [5].
Athari za uboreshaji kwenye neuropathy inayohusiana na kimetaboliki:
Baadhi ya tafiti zimebainisha kuwa vipokezi vya glucagon-kama peptide 1 (GLP1-RAs) vinaweza kupunguza hatari ya ugonjwa wa shida ya akili kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kimetaboliki ya aina ya 2 kwa kuboresha kumbukumbu, kujifunza, na kushinda uharibifu wa utambuzi. Kama kipokezi cha kipokezi cha insulini ya polipeptidi (GIP-RA)/GLP-1RA kinachotegemea glukosi, GLP-2 ilichunguzwa kwa athari zake kwenye alama za ukuaji wa nyuroni (CREB na BDNF), apoptosis (uwiano wa BAX/Bcl2), upambanuzi (pAkt, MAP2, GAP43, na AGBLUT4), na upinzani wa insulini GL3, GLUT 1, GLUT 4, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT 4, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, 4, GLUT, GLUT 4, GLUT 4, GLUT. mstari wa seli ya neuroblastoma (SHSY5Y). Matokeo kwa mara ya kwanza yalisisitiza dhima ya GLP-2 katika kuwezesha njia ya pAkt/CREB/BDNF na mtiririko wa kuashiria chini ya mkondo, pamoja na ufanisi wake katika ulinzi wa neva. Pia ilionyesha kuwa GLP-2 inaweza kukabiliana na athari zinazohusiana na hyperglycemia na upinzani wa insulini katika kiwango cha neuronal. Kwa hivyo, GLP-2 inaweza kuboresha utengano wa nyuro unaosababishwa na hyperglycemia na kushinda ukinzani wa insulini wa niuroni, kutoa maarifa mapya katika uboreshaji wa ugonjwa wa neva unaohusiana na kimetaboliki [6] .
Maendeleo ya utafiti katika matibabu ya aina ya 2 kimetaboliki mellitus:
Baadhi ya tafiti zimeonyesha kuwa GLP-2, kama aina mpya ya dawa ya hypoglycemic, imekuwa agonisti wa kwanza wa GIP/GLP-1R kuidhinishwa kwa matibabu ya kimetaboliki nchini Marekani. Imethibitishwa kuwa na athari kubwa za kupunguza sukari kwenye damu na kupunguza uzito katika majaribio mengi ya kimatibabu ya kiwango kikubwa, na kuna ushahidi kwamba pia ina uwezo mkubwa katika ulinzi wa moyo na mishipa. Kwa kuongeza, dhana ya peptidi za synthetic imefungua fursa nyingi zisizojulikana za GLP-2. Majaribio yanayoendelea (NCT04166773) na ushahidi unaonyesha kwamba inaonekana kuwa dawa ya kuahidi katika nyanja za ugonjwa wa ini usio na ulevi (NAFLD), kinga ya figo na neuroprotection, n.k. [7].
Athari za muda mrefu za T irzepatide kwenye afya ya moyo na mishipa:
GLP-2 inaweza kupunguza hatari ya magonjwa ya moyo na mishipa kwa kukuza kupoteza uzito. Utafiti ulichunguza athari za GLP-2 juu ya ugonjwa wa kunona sana na magonjwa ya moyo na mishipa kwa watu wazima wa Marekani [8] . Utafiti uligundua kuwa miongoni mwa watu wazima wa Marekani wanaostahiki matibabu ya GLP-2, baada ya matibabu ya 15mg ya GLP-2, ilikadiriwa kuwa 70.6% na 56.7% ya watu wazima walikuwa na upungufu wa uzito wa ≥15% na ≥ idadi hiyo ilipungua, ambayo ilipungua kwa 20%. 58.8%. Kwa watu wasio na magonjwa ya moyo na mishipa, hatari inayokadiriwa ya miaka 10 ya magonjwa ya moyo na mishipa ilipungua kutoka 10.1% kabla ya matibabu hadi 7.7% baada ya matibabu, ikionyesha kupunguzwa kabisa kwa hatari ya 2.4% na kupunguza hatari ya 23.6%, ambayo inamaanisha kuwa matukio milioni 2 ya ugonjwa wa moyo na mishipa yanaweza kuzuiwa ndani ya miaka 10.
Kwa kumalizia, GLP-2 ni riwaya ya agonisti mbili ya vipokezi vya GIP na GLP-1 na ina umuhimu mkubwa katika matibabu ya aina ya 2 ya kimetaboliki na fetma. Inaweza kukuza usiri wa insulini kwa ufanisi zaidi, kuzuia usiri wa glucagon, kudhibiti kwa usahihi glukosi ya damu, kupunguza hatari ya matatizo, kuboresha utendakazi wa seli za β za kongosho, na kuchelewesha kuendelea kwa kimetaboliki. Pia ina athari ya kinga kwenye mfumo wa moyo na mishipa. Katika matibabu ya unene, inaweza kupunguza ulaji wa chakula, kupunguza hamu ya kula, kuongeza shibe, kusaidia wagonjwa wanene kupunguza uzito, na kupunguza hatari ya matatizo yanayohusiana na unene. Inaweza pia kuboresha upinzani wa insulini na kimetaboliki ya lipid. Zaidi ya hayo, inaonyesha uwezekano wa kutibu magonjwa yanayohusiana na kimetaboliki kama vile steatohepatitis isiyo ya kileo, ugonjwa wa apnea na kushindwa kwa moyo, na inaweza kuboresha wakati huo huo viashiria vingi vya kimetaboliki, ikitoa mpango wa matibabu wa kina zaidi. Mbinu yake ya usimamizi wa sindano mara moja kwa wiki ni rahisi kutumia na inaweza kuboresha utiifu wa matibabu ya wagonjwa. Kwa kudhibiti ipasavyo glukosi na uzito wa damu na kupunguza hatari ya matatizo, hali ya kimwili ya wagonjwa inaweza kuboreshwa kwa kiasi kikubwa, uwezo wao wa shughuli za kila siku na ubora wa maisha unaweza kuimarishwa, imani yao katika udhibiti wa magonjwa inaweza kuongezeka, mzigo wao wa kisaikolojia unaweza kupunguzwa, na uwezo wao wa kukabiliana na hali ya kijamii unaweza kuboreshwa.
Kuhusu Mwandishi
Nyenzo zilizotajwa hapo juu zote zimefanyiwa utafiti, kuhaririwa na kukusanywa na Cocer Peptides.
Mwandishi wa Jarida la Sayansi
Dk. William T. Garvey ni msomi na mtafiti mashuhuri anayehusishwa na taasisi nyingi za hadhi, ikiwa ni pamoja na Chuo Kikuu cha Alabama huko Birmingham, Chuo Kikuu cha Aston, na Kituo cha Matibabu cha Birmingham Veterans Affairs Medical. Asili yake ya kielimu na tajriba ya kitaaluma inahusisha taaluma mbalimbali ndani ya nyanja za matibabu na kisayansi. Dk Garvey ametoa mchango mkubwa katika nyanja za endocrinology na kimetaboliki, lishe na dietetics, biochemistry na biolojia ya molekuli, pamoja na dawa ya jumla na ya ndani, kwa kuzingatia hasa mfumo wa moyo na mishipa na moyo. Kazi yake imetambuliwa na kuheshimiwa sana, haswa akitajwa kuwa Mtafiti Aliyetajwa Sana katika kitengo cha Cross-Field kwa 2023 na 2024, akionyesha athari kubwa na ushawishi wa utafiti wake juu ya jamii pana ya kisayansi.
Maslahi ya utafiti na utaalamu wa Dk. Garvey huenea kwa vipengele mbalimbali vya magonjwa ya kimetaboliki na usimamizi wao. Amekuwa akihusika kikamilifu katika kusoma kimetaboliki, unene wa kupindukia, na matatizo yanayohusiana nayo, akilenga kufichua mikakati mipya ya matibabu na kuboresha matokeo ya mgonjwa. Kazi yake inajumuisha utafiti wa kimsingi wa kisayansi, majaribio ya kimatibabu, na tafiti za utafsiri, kuziba pengo kati ya matokeo ya maabara na maombi ya matibabu ya ulimwengu halisi. Kupitia utafiti wake wa kina, Dk. Garvey amechangia uelewa wa kina wa taratibu za msingi za matatizo ya kimetaboliki na amesaidia kuunda miongozo ya kliniki na itifaki za matibabu katika uwanja wa endocrinology na kimetaboliki. Dk. William T. Garvey ameorodheshwa katika marejeleo ya dondoo [5].
