|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ Estructura tirzepàtida
Font: PubChem |
Seqüència: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fórmula molecular: 225CH 348N 48O68 Pes molecular: 4813 g/mol Número CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinònims: Zepbound; Mounjaro |
▎ Recerca Tirzepatid
Quins són els antecedents de recerca de Tirzepatid?
Tirzepatid és un fàrmac polipeptídic sintètic i el seu desenvolupament prové d'una comprensió profunda de les limitacions dels agonistes del receptor GLP-1 existents en el tractament de la diabetis mellitus tipus 2 i l'obesitat. Tot i que els agonistes del receptor GLP-1 ja han demostrat un rendiment excel·lent en el control de la glucosa en sang i la pèrdua de pes, els científics han descobert que mentre activen el receptor GLP-1, el seu efecte d'activació sobre el receptor GIP és relativament feble, cosa que limita en certa mesura l'efecte terapèutic dels fàrmacs. Per tant, l'equip d'investigació i desenvolupament es compromet a desenvolupar un nou tipus de fàrmac que pugui activar tant el GIPR com el GLP-1R simultàniament, amb l'esperança d'aconseguir un control de glucosa en sang i un control del pes més complets i eficaços [1] .
Durant el procés d'investigació i desenvolupament de Tirzepatid, els científics han dut a terme un gran nombre d'investigacions bàsiques i assaigs clínics. En primer lloc, en l'etapa d'investigació preclínica, es van avaluar profundament les característiques farmacodinàmiques de Tirzepatid mitjançant experiments amb animals, i es va comprovar el seu potencial en el control de la glucosa en sang i la pèrdua de pes. Els resultats van mostrar que Tirzepatid podria reduir significativament el nivell de glucosa en sang en models animals i també va tenir un bon rendiment en la gestió del pes. Aquestes troballes positives van establir una base sòlida per als assaigs clínics posteriors.
Posteriorment, Tirzepatid va entrar a l'etapa d'assaig clínic, incloent assaigs de fase I, II i III. En l'assaig de fase I, es van avaluar principalment la seguretat, la tolerabilitat i les característiques farmacocinètiques del fàrmac, i els resultats van mostrar que Tirzepatid tenia una bona seguretat i tolerabilitat. L'assaig de fase II va explorar encara més l'eficàcia i la seguretat de diferents dosis de Tirzepatid en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 i va determinar preliminarment el seu rang de dosi efectiu. Els assaigs clínics de fase III més crucials, com la sèrie d'estudis SURPASS, van cobrir un gran nombre de pacients amb diabetis mellitus tipus 2. Els resultats van mostrar que Tirzepatid era significativament superior als agonistes del receptor GLP-1 existents, com la semaglutida, en la reducció de la glucosa i el pes en sang. Aquest resultat innovador va proporcionar un fort suport per a l'aplicació de màrqueting de Tirzepatid [1].
Tirzepatid és un polipèptid format per 39 aminoàcids, en els quals s'han modificat estructuralment aminoàcids individuals per millorar la seva estabilitat i eficàcia. Aquest disseny estructural únic permet a Tirzepatid integrar els efectes de dues hormones incretines, GIP i GLP-1, en una sola molècula i activar els receptors hormonals implicats en el control de la glucosa en sang mitjançant un mecanisme d'acció dual. Concretament, Tirzepatid pot actuar tant sobre el pàncrees com sobre el sistema nerviós central. D'una banda, afavoreix la secreció d'insulina i inhibeix l'alliberament de glucagó, reduint així eficaçment la glucosa en sang; d'altra banda, en retardar el buidatge gàstric i augmentar la sacietat, redueix la gana i la ingesta d'aliments, i així s'aconsegueix un control del pes. Aquest doble mecanisme d'acció proporciona a Tirzepatid avantatges únics en el tractament de la diabetis mellitus tipus 2 i l'obesitat, proporcionant als pacients una opció de tractament més completa [1].
Quin és el mecanisme d'acció de Tirzepatid?
Tirzepatid redueix la glucosa a la sang mitjançant múltiples mecanismes que treballen conjuntament, de la següent manera: Activació del receptor GLP-1: Tirzepatid s'uneix al receptor GLP-1 de les cèl·lules β pancreàtiques, imitant l'efecte del GLP-1 natural. El GLP-1 és una hormona produïda a l'intestí i és crucial per mantenir l'homeòstasi de la glucosa 2. Pot afavorir la síntesi d'insulina, la secreció d'insulina i la detecció de glucosa, i reduir la secreció de glucagó per promoure la sacietat i inhibir la gana 2.
Aquesta activació pot afavorir la secreció d'insulina. La insulina és la principal hormona que redueix la glucosa en sang del cos, que pot augmentar la captació i utilització de glucosa per les cèl·lules, reduint així els nivells de glucosa en sang. En pacients amb diabetis mellitus tipus 2, la secreció d'insulina és insuficient o la sensibilitat de les cèl·lules a la insulina es redueix, provocant un augment de la glucosa en sang. Tirzepatid augmenta la secreció d'insulina activant el receptor GLP-1, que ajuda a millorar el control de la glucosa en sang. Al mateix temps, l'activació del receptor GLP-1 també pot inhibir l'alliberament de glucagó. El glucagó generalment promou la glucogenòlisi i la gluconeogènesi en estat de dejuni, augmentant la producció de glucosa en sang. En inhibir l'efecte del glucagó, Tirzepatid redueix encara més la font de glucosa en sang, que ajuda a controlar la glucosa en sang [2] (Anònim, 2023).
Activació del receptor GIP: Tirzepatid actua sobre el receptor GIP al mateix temps. Després de l'activació, pot millorar la sensibilitat i la secreció a la insulina. El receptor GIP està present principalment en teixits com les cèl·lules β pancreàtiques. Després de l'activació, mitjançant la conducció de la via de senyalització intracel·lular, s'augmenta la secreció d'insulina i la resposta de les cèl·lules a la insulina es millora, reduint així de manera més eficaç la glucosa en sang 2. Tirzepatid és el primer pèptid semblant al glucagó dual-1 i el tractament insulinotròpic depenent de la glucosa de pacients adults amb un polipèptid analògic de tipus G (IP) aprovat per a la diabetis 2. mellitus com a complement de la dieta i l'exercici 2. Tirzepatid és una estructura química sintètica basada en la seqüència GIP, composta per un pèptid de 39 aminoàcids. Augmenta la secreció d'insulina, redueix l'alliberament de glucagó de manera dependent de la glucosa, redueix els nivells de glucosa en sang en dejú i postprandial, afavoreix la sacietat, redueix el pes i retarda el buidatge gàstric 2.
Aquest efecte agonista del doble receptor fa que Tirzepatid sigui més eficaç per promoure la secreció d'insulina i inhibir l'alliberament de glucagó que els agonistes del receptor GLP-1 únics [2].
Retardar el buidatge gàstric i augmentar la sacietat: Tirzepatid pot retardar el buidatge gàstric, allargar el temps de residència dels aliments a l'estómac, frenar la taxa d'absorció de nutrients i evitar així un fort augment de la glucosa en sang postprandial. En estudis preclínics i clínics, l'efecte de Tirzepatid sobre el buidatge gàstric és comparable al dels agonistes del receptor GLP-1. En els ratolins obesos induïts per la dieta, el grau de buidatge gàstric retardat per part de Tirzepatid és similar al de la semaglutida, però aquests efectes inhibidors aguts desapareixen després de 2 setmanes de tractament. En participants amb i sense diabetis mellitus tipus 2, Tirzepatid una vegada a la setmana (≥5 i ≥4,5 mg, respectivament) va retardar el buidatge gàstric després d'una sola dosi. En participants sans, aquest efecte es va atenuar després de múltiples dosis de Tirzepatid o dulaglutida [3] .
Al mateix temps, també pot actuar sobre el sistema nerviós central, augmentar la sacietat i reduir la gana i la ingesta d'aliments. En controlar la ingesta de la dieta, ajuda indirectament a controlar els nivells de glucosa en sang, especialment adequat per al problema d'obesitat sovint acompanyat de pacients amb diabetis mellitus tipus 2, i ajuda a millorar la resistència a la insulina i l'estat metabòlic general [2].
Millora de la sensibilitat a la insulina i el metabolisme dels lípids: s'ha trobat que la tirzepatid augmenta el nivell d'adiponectina, que és una adipocitocina relacionada amb la sensibilitat a la insulina. Un augment del nivell d'adiponectina ajuda a millorar la sensibilitat a la insulina, fent que les cèl·lules siguin més sensibles a la insulina i, per tant, absorbint i utilitzant la glucosa de manera més eficaç, reduint la glucosa en sang [2].
A més, Tirzepatid també pot millorar el perfil lipídic i té un efecte protector potencial sobre la salut cardiovascular. S'ha demostrat que el tirzepatid pot millorar la pressió arterial, reduir el colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL) i els triglicèrids [4] .Això dóna suport als seus beneficis integrals en la gestió de la glucosa en sang.
Recerca relacionada
Eficàcia en la gestió del pes en pacients amb obesitat i diabetis mellitus tipus 2:
Diversos estudis clínics han confirmat efectes significatius de pèrdua de pes: en un estudi anomenat 'SURMOUNT-2', aquest assaig va ser un assaig de fase 3, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo realitzat a set països. Adults (≥18 anys) amb un índex de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² o superior i es va assignar aleatòriament una hemoglobina glicada (HbA₁c) del 7 al 10% per rebre una injecció subcutània setmanal de Tirzepatid (10 mg o 15 mg) o placebo durant 72 setmanes. Els resultats van mostrar que a la setmana 72, el percentatge de pèrdua de pes en els grups de 10 mg i 15 mg de Tirzepatid era -12,8% i -14,7%, respectivament, mentre que en el grup placebo era -3,2%. Les diferències de tractament estimades de Tirzepatid 10 mg i 15 mg en comparació amb el placebo van ser de -9,6 punts percentuals i -11,6 punts percentuals, respectivament, ambdós eren estadísticament significatius (p<0,0001). A més, més pacients tractats amb Tirzepatid van assolir el llindar d'una pèrdua de pes del 5% o més (79-83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). A l'estudi 'SURMOUNT-2', el pes mitjà inicial va ser de 100,7 kg, l'IMC de 36,1 kg/m² i l'HbA₁c del 8,02%. Després de 72 setmanes de tractament, Tirzepatid no només va reduir significativament el pes, sinó que també va tenir un paper positiu en el control de la glucosa en sang [5].
Efecte de millora sobre la neuropatia relacionada amb la diabetis:
Alguns estudis han assenyalat que els agonistes del receptor del pèptid 1 semblants al glucagó (GLP1-RA) poden reduir el risc de demència en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 millorant la memòria, l'aprenentatge i superant el deteriorament cognitiu. Com a agonista del receptor polipèptid d'insulina depenent de la glucosa (GIP-RA)/GLP-1RA, Tirzepatid es va estudiar pels seus efectes sobre els marcadors de creixement neuronal (CREB i BDNF), apoptosi (relació BAX/Bcl2), diferenciació (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4, resistència a la insulin GLUT4, GLUT3, GLUT3, insulin resistance). SORBS1) en una línia cel·lular de neuroblastoma (SHSY5Y). Els resultats van emfatitzar per primera vegada el paper de Tirzepatid en l'activació de la via pAkt/CREB/BDNF i les cascades de senyalització aigües avall, així com la seva eficàcia en la neuroprotecció. També va demostrar que Tirzepatid podria contrarestar els efectes relacionats amb la hiperglucèmia i la resistència a la insulina a nivell neuronal. Per tant, Tirzepatid pot millorar la neurodegeneració causada per la hiperglucèmia i superar la resistència neuronal a la insulina, proporcionant nous coneixements sobre la millora de la neuropatia relacionada amb la diabetis [6] .
Avenços de la investigació en el tractament de la diabetis mellitus tipus 2:
Alguns estudis han assenyalat que Tirzepatid, com a nou tipus de fàrmac hipoglucèmic, s'ha convertit en el primer agonista dual GIP/GLP-1R aprovat per al tractament de la diabetis als Estats Units. S'ha confirmat que té efectes significatius en la disminució de la glucosa en sang i la pèrdua de pes en múltiples assaigs clínics a gran escala, i hi ha proves que també té un gran potencial en la protecció cardiovascular. A més, el concepte de pèptids sintètics ha obert moltes possibilitats desconegudes per a Tirzepatid. Els assaigs en curs (NCT04166773) i les proves suggereixen que sembla ser un fàrmac prometedor en els camps de la malaltia hepàtica grasa no alcohòlica (NAFLD), renal i neuroprotecció, etc. [7].
Efectes a llarg termini de la tirzepatida sobre la salut cardiovascular:
Tirzepatid pot reduir el risc de malalties cardiovasculars afavorint la pèrdua de pes. Un estudi va examinar l'impacte de Tirzepatid en l'obesitat i els esdeveniments de malalties cardiovasculars en adults nord-americans [8] . L'estudi va trobar que entre els adults nord-americans elegibles per al tractament amb Tirzepatid, després del tractament amb 15 mg de Tirzepatid, es va estimar que el 70,6% i el 56,7% dels adults tenien una pèrdua de pes ≥15% i ≥20% de persones obeses, respectivament en un 58,8%. En persones sense malalties cardiovasculars, el risc estimat de malalties cardiovasculars a 10 anys va disminuir del 10,1% abans del tractament al 7,7% després del tractament, reflectint una reducció del risc absolut del 2,4% i una reducció del risc relatiu del 23,6%, la qual cosa significa que es poden prevenir 2 milions d'esdeveniments de malaltia cardiovascular en 10 anys.
En conclusió, Tirzepatid és un nou agonista dual dels receptors GIP i GLP-1 i té una gran importància en el tractament de la diabetis mellitus tipus 2 i l'obesitat. Pot promoure més eficaçment la secreció d'insulina, inhibir la secreció de glucagó, regular amb precisió la glucosa en sang, reduir el risc de complicacions, millorar la funció de les cèl·lules β pancreàtiques i retardar la progressió de la diabetis. També té un efecte protector sobre el sistema cardiovascular. En el tractament de l'obesitat, pot reduir eficaçment la ingesta d'aliments, disminuir la gana, augmentar la sacietat, ajudar els pacients obesos a perdre pes i reduir el risc de complicacions relacionades amb l'obesitat. També pot millorar la resistència a la insulina i el metabolisme dels lípids. A més, mostra potencial en el tractament de malalties relacionades amb anormalitats metabòliques com l'esteatohepatitis no alcohòlica, la síndrome d'apnea del son i la insuficiència cardíaca, i pot millorar simultàniament múltiples indicadors metabòlics, proporcionant un pla de tractament més complet. El seu mètode d'administració d'injecció una vegada a la setmana és còmode d'utilitzar i pot millorar el compliment del tractament dels pacients. Controlant eficaçment la glucosa i el pes en sang i reduint el risc de complicacions, les condicions físiques dels pacients es poden millorar significativament, es pot millorar la seva capacitat d'activitat diària i la seva qualitat de vida, es pot augmentar la seva confiança en el control de la malaltia, es pot alleujar la seva càrrega psicològica i es pot millorar la seva adaptabilitat social.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
El Dr. William T. Garvey és un distingit acadèmic i investigador afiliat a múltiples institucions prestigioses, com ara la Universitat d'Alabama a Birmingham, la Universitat d'Aston i el Centre Mèdic d'Afers de Veterans de Birmingham. La seva formació acadèmica i experiència professional abasten una àmplia gamma de disciplines dins dels camps mèdic i científic. El Dr. Garvey ha fet contribucions significatives als camps de l'endocrinologia i el metabolisme, la nutrició i la dietètica, la bioquímica i la biologia molecular, així com la medicina general i interna, amb especial atenció al sistema cardiovascular i la cardiologia. El seu treball ha estat àmpliament reconegut i homenatjat, sobretot en ser nomenat investigador altament citat a la categoria Cross-Field tant per al 2023 com el 2024, cosa que reflecteix l'impacte i la influència substancials de la seva investigació en la comunitat científica més àmplia.
Els interessos de recerca i l'experiència del Dr. Garvey s'estenen a diversos aspectes de les malalties metabòliques i la seva gestió. Ha participat activament en l'estudi de la diabetis mellitus, l'obesitat i les seves complicacions associades, amb l'objectiu de descobrir noves estratègies terapèutiques i millorar els resultats dels pacients. El seu treball abasta investigació científica bàsica, assaigs clínics i estudis translacionals, superant la bretxa entre les troballes de laboratori i les aplicacions mèdiques del món real. A través de la seva extensa investigació, el Dr. Garvey ha contribuït a una comprensió més profunda dels mecanismes subjacents dels trastorns metabòlics i ha ajudat a donar forma a les directrius clíniques i als protocols de tractament en el camp de l'endocrinologia i el metabolisme. El Dr. William T. Garvey figura a la referència de la citació [5].
