|
1 kit（10 vial）
| Kantitatea: | |
|---|---|
▎ Tirzepatid Egitura
Iturria: PubChem |
Sekuentzia: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molekularra: C 225H 348N 48O68 Pisu molekularra: 4813 g/mol CAS zenbakia: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimoak: Zepbound; Mounjaro |
▎ Tirzepatid Ikerketa
Zein da Tirzepatiden ikerketa-aurrekaria?
Tirzepatid droga polipeptido sintetikoa da, eta bere garapena GLP-1 hartzaileen agonistek 2 motako metabolismo mellitusaren eta obesitatearen tratamenduan dauden mugen ulermen sakonetik dator. GLP-1 hartzailearen agonistek odoleko glukosaren kontrolan eta pisu galeran errendimendu bikaina erakutsi badute ere, zientzialariek aurkitu dute GLP-1 hartzailea aktibatzen duten bitartean, GIP hartzailean duten aktibazio-efektua nahiko ahula dela, eta horrek neurri batean botiken efektu terapeutikoa mugatzen du. Hori dela eta, ikerketa eta garapen taldeak GIPR eta GLP-1R aldi berean aktibatu ditzakeen sendagai mota berri bat garatzeko konpromisoa hartu du, odol glukosaren kontrol eta pisuaren kudeaketa integralagoa eta eraginkorragoa lortzeko asmoz [1] .
Tirzepatiden ikerketa eta garapen prozesuan, zientzialariek oinarrizko ikerketa eta entsegu kliniko ugari egin dituzte. Lehenik eta behin, ikerketa preklinikoko fasean, Tirzepatiden ezaugarri farmakodinamikoak sakon ebaluatu ziren animalien esperimentuen bidez, eta odoleko glukosaren kontrolan eta pisu galeran zuen potentziala egiaztatu zen. Emaitzek erakutsi zuten Tirzepatidek odoleko glukosa maila nabarmen murriztu zezakeela animalia-ereduetan eta pisuaren kudeaketan ere ondo funtzionatzen zuen. Aurkikuntza positibo hauek oinarri sendoak ezarri zituzten ondorengo entsegu klinikoetarako.
Ondoren, Tirzepatid entsegu klinikoko fasean sartu zen, I, II eta III faseak barne. I. faseko proban, drogaren segurtasuna, tolerantzia eta ezaugarri farmakokinetikoak ebaluatu ziren batez ere, eta emaitzek erakutsi zuten Tirzepatidek segurtasun eta toleragarritasun ona zuela. II faseko saiakuntzak Tirzepatid-en dosi desberdinen eraginkortasuna eta segurtasuna gehiago aztertu zituen 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan, eta aldez aurretik bere dosi-tarte eraginkorra zehaztu zuen. III faseko saiakuntza kliniko erabakigarrienak, SURPASS ikerketen serieak esaterako, 2. motako metabolismo mellitus duten paziente ugari hartu zituzten. Emaitzek erakutsi zuten Tirzepatid lehendik zeuden GLP-1 hartzaileen agonistei, hala nola semaglutideari, nabarmen handiagoa zela odoleko glukosa eta pisua murrizteko. Aurrerapen-emaitza honek Tirzepatid-en marketin-aplikaziorako ebidentzia sendoa eman zuen [1].
Tirzepatid 39 aminoazidoz osatutako polipeptido bat da, zeinetan aminoazido indibidualak egituraz aldatu diren bere egonkortasuna eta eraginkortasuna hobetzeko. Egitura-diseinu berezi honi esker, Tirzepatidek bi inkretina hormonen, GIP eta GLP-1en efektuak molekula bakarrean integratzeko aukera ematen du, eta odoleko glukosaren kontrolan parte hartzen duten hormona-hartzaileak aktibatu ditzake ekintza-mekanismo bikoitz baten bidez. Zehazki, Tirzepatidek pankrea eta nerbio-sistema zentralean eragin dezake. Alde batetik, intsulinaren jariapena sustatzen du eta glukagonaren askapena galarazten du, horrela odoleko glukosa eraginkortasunez murrizten du; bestetik, urdaileko hustuketa atzeratuz eta asetasuna areagotuz, gosea eta janaria hartzea murrizten du, eta horrela pisuaren kudeaketa lortzen da. Ekintza-mekanismo bikoitz honek Tirzepatid-i abantaila paregabeak ematen dizkio 2 motako metabolismo mellitusaren eta obesitatearen tratamenduan, pazienteei tratamendu-aukera zabalagoa eskainiz [1].
Zein da Tirzepatiden ekintza-mekanismoa?
Tirzepatidak odoleko glukosa jaisten du elkarrekin lan egiten duten hainbat mekanismoren bidez, honela: GLP-1 hartzailearen aktibazioa: Tirzepatid pankreako β zeluletan GLP-1 hartzailearekin lotzen da, GLP-1 naturalaren eragina imitatuz. GLP-1 hesteetan ekoizten den hormona da eta funtsezkoa da glukosaren homeostasia mantentzeko 2. Intsulinaren sintesia, intsulinaren jariapena eta glukosaren sentsazioa susta ditzake, eta glukagonaren jariapena murrizteko asetasuna sustatzeko eta 2 gosea inhibitzeko.
Aktibazio honek intsulinaren jariapena susta dezake. Intsulina gorputzeko glukosa gutxitzeko hormona nagusia da, eta horrek zelulek glukosa hartzea eta aprobetxatzea areagotu dezake, eta, ondorioz, odoleko glukosa maila murrizten du. 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan, intsulina jariatzea nahikoa ez da edo zelulen intsulinarekiko sentsibilitatea murrizten da, odoleko glukosa igotzen da. Tirzepatidak intsulinaren jariapena areagotzen du GLP-1 hartzailea aktibatuz, eta horrek odoleko glukosaren kontrola hobetzen laguntzen du. Aldi berean, GLP-1 hartzailearen aktibazioa glukagonaren askapena ere galarazi dezake. Glukagonak normalean glikogenolisia eta glukoneogenesia sustatzen ditu barau egoeran, odoleko glukosa ekoizpena areagotuz. Glukagonaren eragina inhibituz, Tirzepatidek odoleko glukosa-iturria areago murrizten du, eta horrek odoleko glukosa kontrolatzen laguntzen du [2] (Anonymous, 2023).
GIP hartzailearen aktibazioa: Tirzepatidak GIP hartzailearen gainean jarduten du aldi berean. Aktibatu ondoren, intsulinarekiko sentikortasuna eta jariapena hobetu ditzake. GIP hartzailea pankreako β zelulak bezalako ehunetan dago batez ere. Aktibatu ondoren, zelula barneko seinaleztapen-bidearen eroapenaren bidez, intsulinaren jariapena areagotzen da, eta zelulen intsulinarekiko erreakzioa hobetzen da, eta, ondorioz, odol glukosa modu eraginkorragoan murrizten da. mellitus dieta eta ariketaren osagarri gisa 2. Tirzepatida GIP sekuentzian oinarritutako egitura kimiko sintetikoa da, 39 aminoazido peptido batez osatua. Intsulinaren jariapena areagotzen du, glukagonaren askapena murrizten du glukosaren menpeko moduan, baraua eta osteko glukosa-maila jaisten du, asetasuna sustatzen du, pisua murrizten du eta urdaileko hustuketa atzeratzen du.
Hartzaile-agonista-efektu bikoitz honek Tirzepatid eraginkorragoa egiten du intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren askapena inhibitzeko GLP-1 hartzaile agonista bakarrek baino [2].
Urdaileko hustuketa atzeratzea eta asetasuna areagotzea: Tirzepatidek urdaileko hustuketa atzeratu dezake, janaria urdailean egoteko denbora luzatzen du, mantenugaien xurgapen-tasa moteldu eta, beraz, odoleko glukosaren osteko igoera nabarmena saihestu. Ikerketa preklinikoetan eta klinikoetan, Tirzepatid-ek urdaileko hustean duen eragina GLP-1 hartzaileen agonistenaren parekoa da. Dietak eragindako sagu obesoetan, Tirzepatidek urdaileko hustuketa atzeratuaren maila semaglutidaren antzekoa da, baina efektu inhibitzaile akutu hauek tratamenduaren 2 asteren ondoren desagertzen dira. 2 motako metabolismo mellitus duten eta ez duten parte-hartzaileetan, astean behin Tirzepatid (≥5 eta ≥4,5 mg, hurrenez hurren) dosi bakar baten ondoren urdaileko hustuketa atzeratu zuen. Parte-hartzaile osasuntsuetan, efektu hori gutxitu egin zen Tirzepatid edo dulaglutide dosi ugariren ondoren [3] .
Aldi berean, nerbio-sistema zentralean ere eragin dezake, asetasuna areagotu eta jateko gogoa eta janaria murrizten du. Dieta-ingesta kontrolatuz, zeharka odoleko glukosa-maila kontrolatzen laguntzen du, batez ere 2. motako metabolismo mellitus duten pazienteek lagunduta gehienetan obesitatearen arazorako egokia, eta intsulinarekiko erresistentzia eta egoera metaboliko orokorra hobetzen laguntzen du [2].
Intsulinarekiko sentikortasuna eta lipidoen metabolismoa hobetzea: Tirzepatidak adiponektina maila handitzen duela aurkitu da, hau da, intsulinarekiko sentikortasunarekin erlazionatutako adipozitokina bat da. Adiponektina-maila handitzeak intsulinarekiko sentikortasuna hobetzen laguntzen du, zelulak intsulinarekiko sentikorrak izan daitezen eta, horrela, glukosa modu eraginkorragoan hartu eta erabiltzen, odoleko glukosa murrizten du [2].
Horrez gain, Tirzepatid-ek lipidoen profila hobetu dezake eta osasun kardiobaskularrean babes-efektu potentziala du. Tirzepatid odol-presioa hobetzeko, dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL) kolesterola eta triglizeridoak murrizteko gai dela frogatu da [4] .Horrek odol glukosaren kudeaketan dituen onura integralak onartzen ditu.
Lotutako ikerketa
Pisuaren kudeaketan eraginkortasuna obesitatea eta 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan:
Azterketa kliniko anitzek pisu galeraren efektu esanguratsuak baieztatu dituzte: 'SURMOUNT-2\' izeneko ikerketa batean, saiakuntza hau 3. fasea izan zen, itsu bikoitza, ausazko, plazeboz kontrolatua, zazpi herrialdetan egindakoa. Helduak (≥18 urte) 27 kg/m⊃2-ko gorputz-masaren indizea (GMI); edo handiagoa eta % 7 - 10eko hemoglobina glikatua (HbA₁c) bat ausaz esleitu zen astean behin Tirzepatid (10 mg edo 15 mg) edo plazeboaren larruazalpeko injekzioa jasotzeko 72 astez. Emaitzek erakutsi zuten 72. astean Tirzepatid 10mg eta 15mg taldeetan pisu galera ehunekoa -% 12,8 eta -% 14,7koa izan zela, hurrenez hurren, eta plazebo-taldean, berriz, -% 3,2koa. Tirzepatid 10 mg eta 15 mg-ren tratamendu-diferentziak plazeboarekin alderatuta -9,6 puntu ehuneko eta -11,6 ehuneko puntu izan ziren, hurrenez hurren, biak estatistikoki esanguratsuak (p<0,0001). Gainera, Tirzepatid-ekin tratatutako paziente gehiago % 5 edo gehiagoko pisu galeraren atalasea iritsi zen (% 79 - % 83 vs % 32) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' azterketan , oinarrizko batez besteko pisua 100,7 kg zen, GMI 36,1 kg/m² eta HbA₁c % 8,02. 72 asteko tratamenduaren ondoren, Tirzepatidek pisua nabarmen murrizteaz gain, odoleko glukosaren kontrolan ere paper positiboa izan zuen [5].
Metabolismoarekin lotutako neuropatiaren hobekuntza efektua:
Zenbait ikerketek adierazi dute glukagonaren antzeko peptidoaren 1 hartzaile agonistek (GLP1-RA) dementzia izateko arriskua murriztu dezaketela 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan, memoria hobetuz, ikaskuntza eta narriadura kognitiboa gaindituz. Glukosaren menpeko intsulinaren polipeptido-hartzaile agonista (GIP-RA)/GLP-1RA bikoitz gisa, Tirzepatid hazkuntza neuronalaren markatzaileetan (CREB eta BDNF), apoptosian (BAX/Bcl2 ratioa), desberdintzean (pAkt, MAP2, GAP43 eta AGBL43, eta AGBLUT erresistentzian) eta insulinarekiko erresistentzian (GLUT3, GLUT3, GLUT3, insulin erresistentzia). SORBS1) neuroblastoma zelula-lerro batean (SHSY5Y). Emaitzek lehen aldiz azpimarratu zuten Tirzepatidek pAkt/CREB/BDNF bidea aktibatzeko eta beheranzko seinaleztapen-jauziak aktibatzeko, baita neuroprotekzioan duen eraginkortasuna ere. Era berean, Tirzepatidek hipergluzemiari eta intsulinarekiko erresistentziari lotutako efektuei aurre egin ziezaiekeela neurona mailan erakutsi zuen. Hori dela eta, Tirzepatidek hipergluzemiak eragindako neuroendekapena hobetu eta intsulinarekiko erresistentzia neuronala gaindi dezake, metabolismoarekin lotutako neuropatiaren hobekuntzari buruzko informazio berriak emanez [6] .
Ikerketaren aurrerapena 2 motako metabolismo mellitusaren tratamenduan:
Zenbait ikerketek adierazi dute Tirzepatid, droga hipogluzemiko mota berri gisa, Estatu Batuetan metabolismoaren tratamendurako onartutako lehen GIP/GLP-1R agonista bikoitza bihurtu dela. Eskala handiko hainbat saiakuntza klinikotan odol glukosa murrizteko eta pisua galtzeko efektu garrantzitsuak dituela baieztatu da, eta babes kardiobaskularrean ere potentzial handia duela frogatuta dago. Gainera, peptido sintetikoen kontzeptuak aukera ezezagun asko ireki dizkio Tirzepatid-i. Abian dauden saiakerek (NCT04166773) eta ebidentziak iradokitzen dute droga itxaropentsua dela gibel gantz ez-alkoholikoaren (NAFLD), giltzurruneko eta neuroprotekzioaren, etab. alorretan. [7].
epe luzeko ondorioak T irzepatidaren osasun kardiobaskularrean:
Tirzepatidak gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murriztu dezake pisu galera sustatuz. Ikerketa batek Tirzepatid-en eragina aztertu zuen heldu amerikarren obesitatean eta gaixotasun kardiobaskularren gertaeretan [8] . Ikerketaren arabera, Tirzepatid tratamendurako eskubidea zuten heldu amerikarren artean, Tirzepatid 15 mg-rekin tratatu ondoren, helduen % 70,6 eta % 56,7k pisu galera ≥ 15 eta % 20 gutxitu ziren, hurrenez hurren. %58,8. Gaixotasun kardiobaskularrik gabeko pertsonetan, gaixotasun kardiobaskularrak izateko 10 urteko arriskua gutxitu zen tratamenduaren aurretik % 10,1etik tratamenduaren ondoren % 7,7ra, arrisku absolutua % 2,4ko murrizketa eta arrisku erlatiboa % 23,6ko murrizketa islatuz, hau da, 2 milioi gaixotasun kardiobaskularren gertakari prebenitu daitezke 10 urtean.
Ondorioz, Tirzepatid GIP eta GLP-1 hartzaileen agonista bikoitza da eta garrantzi handia du 2 motako metabolismoaren mellitus eta obesitatearen tratamenduan. Intsulinaren jariapena eraginkorrago sustatu dezake, glukagonaren jariapena inhibitu, odoleko glukosa zehatz-mehatz erregulatu, konplikazioen arriskua murrizten du, pankreako β zelulen funtzioa hobetu eta metabolismoaren progresioa atzeratu. Gainera, sistema kardiobaskularra babesteko eragina du. Gizentasunaren tratamenduan, elikagaien kontsumoa modu eraginkorrean murrizten du, gosea murrizten du, asetasuna areagotzen du, obesitateak pisua galtzen lagundu eta obesitateari lotutako konplikazioak izateko arriskua murrizten du. Intsulinarekiko erresistentzia eta lipidoen metabolismoa ere hobetu ditzake. Horrez gain, anormaltasun metabolikoekin lotutako gaixotasunen tratamendurako potentziala erakusten du, hala nola esteatohepatitis ez-alkoholikoa, loaren apnearen sindromea eta bihotz-gutxiegitasuna, eta aldi berean adierazle metaboliko anitz hobetu ditzake, tratamendu-plan integralagoa eskainiz. Astean behin injekzio-administrazio metodoa erabiltzeko erosoa da eta pazienteen tratamenduaren betetzea hobetu dezake. Odoleko glukosa eta pisua modu eraginkorrean kontrolatuz eta konplikazioak izateko arriskua murriztuz, pazienteen egoera fisikoak nabarmen hobetu daitezke, eguneroko jarduera-gaitasuna eta bizi-kalitatea hobetu, gaixotasunen kontrolarekiko konfiantza areagotu, zama psikologikoa arindu eta gizarte-egokigarritasuna hobetu.
Egileari buruz
Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.
Aldizkari Zientifikoa Egilea
William T. Garvey doktorea ikertzaile eta ikertzaile ospetsua da hainbat erakunde ospetsurekin afiliatuta, Birmingham-eko Alabamako Unibertsitatea, Aston Unibertsitatea eta Birminghameko Beteranoen Gaietarako Medikuntza Zentroa barne. Bere prestakuntza akademikoa eta esperientzia profesionala hainbat diziplina hartzen ditu mediku eta zientifiko arloetan. Garvey doktoreak ekarpen garrantzitsuak egin ditu endokrinologia eta metabolismoa, elikadura eta dietetika, biokimika eta biologia molekularra, bai eta medikuntza orokorrean eta barne-medikuntzan, bereziki sistema kardiobaskularra eta kardiologian arreta jarriz. Bere lana oso aintzatetsi eta saritua izan da, batez ere 2023an eta 2024an zehar Eremu Gurutzetako kategoriako Ikertzaile Oso Citatuena izendatua, bere ikerketak komunitate zientifiko zabalean izan duen eragin eta eragin handia islatuz.
Garvey doktorearen ikerketa-interesak eta espezializazioa gaixotasun metabolikoen eta horien kudeaketaren hainbat alderditara zabaltzen da. Metabolismoa mellitus, obesitatea eta haiei lotutako konplikazioak aztertzen aktiboki parte hartu du, estrategia terapeutiko berriak ezagutzeko eta pazienteen emaitzak hobetzeko asmoz. Bere lanak oinarrizko ikerketa zientifikoak, saiakuntza klinikoak eta translazio-azterketak biltzen ditu, laborategiko aurkikuntzen eta mundu errealeko aplikazio medikoen arteko zubiak eginez. Bere ikerketa zabalaren bidez, Garvey doktoreak nahaste metabolikoen azpiko mekanismoak sakonago ulertzen lagundu du eta jarraibide klinikoak eta tratamendu-protokoloak moldatzen lagundu du endokrinologia eta metabolismoaren alorrean. William T. Garvey doktorea aipamenaren erreferentzian ageri da [5].
