|
1kit (10 flakon)
| Kantite: | |
|---|---|
▎ Estrikti Tirzepatid
Sous: PubChem |
Sekans: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fòmil molekilè: C 225H 348N 48O68 Pwa molekilè: 4813 g / mol Nimewo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonim: Zepbound; Mounjaro |
▎ Rechèch Tirzepatid
Ki sa ki background nan rechèch nan Tirzepatid?
Tirzepatid se yon dwòg polypeptide sentetik, ak devlopman li soti nan yon konpreyansyon pwofon sou limit yo nan agonist reseptè GLP-1 ki deja egziste nan tretman dyabèt tip 2 ak obezite. Malgre ke agonist reseptè GLP-1 te deja montre pèfòmans ekselan nan kontwòl glikoz nan san ak pèdi pwa, syantis yo te jwenn ke pandan ke yo aktive reseptè a GLP-1, efè aktivasyon yo sou reseptè a GIP se relativman fèb, ki nan yon sèten limit limite efè a terapetik nan dwòg yo. Se poutèt sa, ekip rechèch la ak devlopman angaje nan devlope yon nouvo kalite dwòg ki ka aktive tou de GIPR la ak GLP-1R an menm tan, nan espwa pou reyalize kontwòl glikoz nan san pi konplè ak efikas ak jesyon pwa [1] .
Pandan rechèch ak devlopman pwosesis Tirzepatid, syantis yo te pote soti yon gwo kantite rechèch debaz ak esè klinik. Premye a tout, nan etap rechèch preklinik la, karakteristik farmakodinamik Tirzepatid yo te pwofondman evalye atravè eksperyans bèt, e yo te verifye potansyèl li nan kontwòl glikoz nan san ak pèdi pwa. Rezilta yo te montre ke Tirzepatid te kapab redwi siyifikativman nivo glikoz nan san nan modèl bèt epi tou li te fè byen nan jesyon pwa. Konklizyon pozitif sa yo te mete yon fondasyon solid pou esè klinik ki vin apre yo.
Apre sa, Tirzepatid te antre nan etap esè klinik la, ki gen ladan faz I, II, ak III esè yo. Nan faz I jijman an, sekirite, tolerans, ak karakteristik farmakokinetik nan dwòg la te sitou evalye, ak rezilta yo te montre ke Tirzepatid te gen bon sekirite ak tolerabilite. Esè faz II a te eksplore plis efikasite ak sekirite diferan dòz Tirzepatid nan pasyan ki gen dyabèt tip 2, e li te detèmine alavans seri dòz efikas li yo. Esè klinik faz III ki pi enpòtan yo, tankou seri etid SURPASS yo, te kouvri yon gwo kantite pasyan ki gen dyabèt tip 2. Rezilta yo te montre ke Tirzepatid te siyifikativman siperyè agonist reseptè GLP-1 ki deja egziste, tankou semaglutide, nan diminye glikoz nan san ak pwa. Rezilta zouti sa a te bay prèv fò sipò pou aplikasyon maketing Tirzepatid [1].
Tirzepatid se yon polipeptid ki konpoze de 39 asid amine, kote asid amine endividyèl yo te modifye estriktirèl pou amelyore estabilite ak efikasite li yo. Konsepsyon inik estriktirèl sa a pèmèt Tirzepatid entegre efè de òmòn enkretin, GIP ak GLP-1, nan yon sèl molekil, epi aktive reseptè òmòn ki enplike nan kontwòl glikoz nan san atravè yon mekanis doub nan aksyon. Espesyalman, Tirzepatid ka aji sou tou de pankreyas la ak sistèm nève santral la. Sou yon bò, li ankouraje sekresyon ensilin ak inibit lage glucagon, kidonk efektivman diminye glikoz nan san; an lòt men an, pa retade vid gastric ak ogmante sasyete, li diminye apeti ak konsomasyon manje, epi konsa reyalize jesyon pwa. Mekanis doub aksyon sa a bay Tirzepatid avantaj inik nan tretman dyabèt tip 2 ak obezite, bay pasyan yo yon opsyon tretman ki pi konplè [1].
Ki mekanis aksyon Tirzepatid?
Tirzepatid diminye glikoz nan san atravè plizyè mekanis k ap travay ansanm, jan sa a: Aktivasyon reseptè GLP-1: Tirzepatid mare reseptè GLP-1 sou selil β pankreyas yo, imite efè GLP-1 natirèl la. GLP-1 se yon òmòn ki pwodui nan trip la epi li enpòtan anpil pou kenbe omeyostaz glikoz 2. Li ka ankouraje sentèz ensilin, sekresyon ensilin, ak deteksyon glikoz, epi redwi sekresyon glikagon pou ankouraje sasyete ak anpeche apeti 2.
Aktivasyon sa a ka ankouraje sekresyon ensilin. Ensilin se òmòn prensipal ki bese glikoz nan kò a, sa ki ka ogmante absorption ak itilizasyon glikoz pa selil yo, kidonk diminye nivo glikoz nan san. Nan pasyan ki gen dyabèt tip 2, sekresyon ensilin se ensifizan oswa sansiblite selil yo nan ensilin diminye, sa ki lakòz yon ogmantasyon nan glikoz nan san. Tirzepatid ogmante sekresyon ensilin nan aktive reseptè GLP-1, ki ede amelyore kontwòl glikoz nan san. An menm tan an, aktivasyon reseptè GLP-1 la kapab tou anpeche liberasyon glucagon. Glucagon anjeneral ankouraje glycogénolysis ak gluconeogenesis nan eta a jèn, ogmante pwodiksyon glikoz nan san. Pa anpeche efè glukagon, Tirzepatid plis diminye sous glikoz nan san, ki ede kontwole glikoz nan san [2] (Anonymous, 2023).
Aktivasyon reseptè GIP: Tirzepatid aji sou reseptè GIP an menm tan. Apre aktivasyon, li ka amelyore sansiblite ak sekresyon ensilin. Reseptè GIP a sitou prezan nan tisi tankou selil β pankreyas yo. Apre deklanchman, atravè kondiksyon nan chemen an siyal entraselilè, se sekresyon ensilin ogmante, ak repons selil yo nan ensilin amelyore, kidonk pi efikasman diminye glikoz nan san 2. Tirzepatid se premye nan klas doub glucagon-tankou peptide-1 ak glikoz-depandan insulinotropik tretman analòg pou pasyan analòg 2 pou granmoun ki gen dyabèt ki apwouve pou pasyan analòg 2. mellitus kòm yon adjwen nan rejim alimantè ak fè egzèsis 2. Tirzepatid se yon estrikti chimik sentetik ki baze sou sekans GIP la, ki konpoze de yon peptide 39-asid amine. Li ogmante sekresyon ensilin, diminye liberasyon glikagòn nan yon fason ki depann de glikoz, diminye nivo glikoz nan san jèn ak apre manje, ankouraje sasyete, diminye pwa, ak reta vide gastric 2.
Efè agonist reseptè doub sa a fè Tirzepatid pi efikas nan ankouraje sekresyon ensilin ak anpeche liberasyon glukagon pase yon sèl agonist reseptè GLP-1 [2].
Reta vide gastric ak ogmante sasyete: Tirzepatid ka retade vid gastric, pwolonje tan rezidans manje nan vant la, ralanti to absòpsyon eleman nitritif yo, epi konsa evite yon ogmantasyon byen file nan glikoz nan san postprandial. Nan etid preklinik ak klinik, efè Tirzepatid sou vid gastric konparab ak agonist reseptè GLP-1. Nan sourit obèz ki pwovoke nan rejim alimantè a, degre Tirzepatid reta nan vid gastric se menm jan ak sa yo ki nan semaglutide, men efè inhibition egi sa yo disparèt apre 2 semèn nan tretman an. Nan patisipan ki gen ak san dyabèt tip 2, Tirzepatid yon fwa pa semèn (≥5 ak ≥4.5mg, respektivman) reta vide gastric apre yon sèl dòz. Nan patisipan ki an sante yo, efè sa a te diminye apre plizyè dòz Tirzepatid oswa dulaglutide [3] .
An menm tan an, li kapab tou aji sou sistèm nève santral la, ogmante sasyete, epi redwi apeti ak konsomasyon manje. Lè yo kontwole konsomasyon rejim alimantè a, li endirèkteman ede kontwole nivo glikoz nan san, espesyalman apwopriye pou pwoblèm obezite souvan akonpaye pa pasyan ki gen dyabèt tip 2, epi li ede amelyore rezistans ensilin ak estati metabolik la an jeneral [2].
Amelyore sansiblite ensilin ak metabolis lipid: yo te jwenn Tirzepatid ogmante nivo adiponectin, ki se yon adipocytokine ki gen rapò ak sansiblite ensilin. Yon ogmantasyon nan nivo adiponektin ede amelyore sansiblite ensilin, fè selil yo pi sansib a ensilin, epi konsa pi efikasman pran ak itilize glikoz, diminye glikoz nan san [2].
Anplis de sa, Tirzepatid kapab tou amelyore pwofil lipid la epi li gen yon efè pwoteksyon potansyèl sou sante kadyovaskilè. Tirzepatid te pwouve yo kapab amelyore tansyon, diminye kolestewòl lipoprotein ba-dansite (LDL) ak trigliserid [4] .Sa a plis sipòte benefis konplè li yo nan jesyon glikoz nan san.
Rechèch ki gen rapò
Efikasite sou jesyon pwa nan pasyan ki gen obezite ak dyabèt tip 2:
Plizyè etid klinik yo te konfime gwo efè pèdi pwa: Nan yon etid yo te rele 'SURMOUNT-2', esè sa a se te yon faz 3, doub-avèg, owaza, ak plasebo-kontwole jijman ki te fèt nan sèt peyi. Adilt (ki gen laj ≥18 ane) ak yon endèks mas kò (BMI) nan 27 kg/m² oswa pi wo ak yon emoglobin glycated (HbA₁c) nan 7 - 10% yo te asiyen owaza pou resevwa yon fwa chak semèn piki lar Tirzepatid (10mg oswa 15mg) oswa plasebo pou 72 semèn. Rezilta yo te montre ke nan semèn 72, pousantaj pèdi pwa nan gwoup Tirzepatid 10mg ak 15mg te -12.8% ak -14.7%, respektivman, pandan ke nan gwoup la plasebo te -3.2%. Estimasyon diferans tretman Tirzepatid 10mg ak 15mg konpare ak plasebo a te -9.6 pwen pousantaj ak -11.6 pwen pousantaj, respektivman, tou de nan yo te estatistik enpòtan (p＜0.0001). Anplis de sa, plis pasyan ki te trete ak Tirzepatid te rive nan papòt la nan yon pèt pwa nan 5% oswa plis (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Nan etid 'SURMOUNT-2', pwa mwayèn debaz la te 100.7 kg, IMC te 36.1 kg/m⊃2, ak HbA₁c te 8.02%. Apre 72 semèn nan tretman, Tirzepatid non sèlman siyifikativman redwi pwa, men tou te jwe yon wòl pozitif nan kontwòl glikoz nan san [5].
Efè amelyorasyon sou neropati ki gen rapò ak dyabèt:
Gen kèk etid ki fè remake ke agonist reseptè peptide 1 glucagon ki sanble (GLP1-RAs) ka diminye risk pou demans nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 lè yo amelyore memwa, aprantisaj, ak simonte defisyans mantal. Kòm yon agonist reseptè polipèptid ensilin ki depandan doub glikoz (GIP-RA) / GLP-1RA, Tirzepatid te etidye pou efè li yo sou makè kwasans newòn (CREB ak BDNF), apoptoz (rapò BAX / Bcl2), diferansyasyon (pAkt, MAP2, GAP43, ak AGBLUT43, ak rezistans AGBLUT, GLUT4, GLUT4, GLUT4, GLUT4). SORBS1) nan yon liy selil neuroblastoma (SHSY5Y). Rezilta yo pou premye fwa mete aksan sou wòl Tirzepatid nan aktive chemen pAkt/CREB/BDNF ak kaskad siyal en, osi byen ke efikasite li nan neropwoteksyon. Li te montre tou ke Tirzepatid ta ka kontrekare efè ki gen rapò ak ipèglisemi ak rezistans ensilin nan nivo newòn. Se poutèt sa, Tirzepatid ka amelyore neurodegeneration ki te koze pa ipèglisemi ak simonte rezistans ensilin newòn, bay nouvo apèsi sou amelyorasyon nan neropati ki gen rapò ak dyabèt [6] .
Pwogrè rechèch nan tretman dyabèt tip 2:
Gen kèk etid ki fè remake ke Tirzepatid, kòm yon nouvo kalite dwòg ipoglisemi, te vin premye doub GIP/GLP-1R agonist apwouve pou tretman dyabèt Ozetazini. Li te konfime ke gen siyifikatif bese glikoz nan san ak efè pèdi pwa nan plizyè esè klinik gwo echèl, e gen prèv ke li tou gen gwo potansyèl nan pwoteksyon kadyovaskilè. Anplis de sa, konsèp nan peptides sentetik te louvri anpil posiblite enkoni pou Tirzepatid. Esè k ap kontinye (NCT04166773) ak prèv sijere ke li parèt tankou yon dwòg pwomèt nan domèn maladi fwa gra ki pa alkòl (NAFLD), ren ak neropwoteksyon, elatriye [7].
Efè alontèm T irzepatide sou sante kadyovaskilè:
Tirzepatid ka diminye risk pou maladi kadyovaskilè pa ankouraje pèdi pwa. Yon etid te egzamine enpak Tirzepatid sou evènman obezite ak maladi kadyovaskilè nan adilt Ameriken [8] . Etid la te jwenn ke nan mitan adilt Ameriken ki elijib pou tretman Tirzepatid, apre tretman ak 15 mg Tirzepatid, li te estime ke 70.6% ak 56.7% nan adilt te gen yon pèt pwa nan ≥15% ak ≥20% nan moun ki diminye, respektivman ≥20% nan moun. pa 58.8%. Nan moun ki pa gen maladi kadyovaskilè, yo estime risk 10 ane nan maladi kadyovaskilè diminye soti nan 10.1% anvan tretman an 7.7% apre tretman an, reflete yon rediksyon risk absoli nan 2.4% ak yon rediksyon risk relatif nan 23.6%, ki vle di ke 2 milyon evènman maladi kadyovaskilè ka anpeche nan 10 ane.
An konklizyon, Tirzepatid se yon nouvo agonist doub nan reseptè GIP ak GLP-1 e li gen gwo siyifikasyon nan tretman dyabèt tip 2 ak obezite. Li ka pi efikasman ankouraje sekresyon ensilin, anpeche sekresyon glucagon, jisteman kontwole glikoz nan san, diminye risk pou konplikasyon, amelyore fonksyon selil β pankreyas yo, ak retade pwogresyon dyabèt la. Li gen tou yon efè pwoteksyon sou sistèm kadyovaskilè a. Nan tretman obezite, li ka efektivman redwi konsomasyon manje, diminye apeti, ogmante sasyete, ede pasyan obèz pèdi pwa, epi redwi risk pou yo konplikasyon ki gen rapò ak obezite. Li kapab tou amelyore rezistans ensilin ak metabolis lipid. Anplis de sa, li montre potansyèl nan tretman an nan maladi metabolik ki gen rapò ak anòmal tankou steatohepatitis ki pa gen alkòl, sendwòm apne dòmi, ak ensifizans kadyak, epi li ka ansanm amelyore plizyè endikatè metabolik, bay yon plan tretman pi konplè. Metòd administrasyon piki yon fwa pa semèn li yo se pratik yo itilize epi li ka amelyore konfòmite tretman pasyan yo. Pa efektivman kontwole glikoz nan san ak pwa ak diminye risk pou yo konplikasyon, kondisyon fizik pasyan yo ka amelyore anpil, kapasite aktivite chak jou yo ak kalite lavi yo ka ogmante, konfyans yo nan kontwòl maladi ka ogmante, fado sikolojik yo ka soulaje, epi yo ka adaptabilite sosyal yo ka amelyore.
Konsènan otè a
Cocer Peptides fè rechèch, edite ak konpile materyèl yo mansyone anwo a.
Otè jounal syantifik
Doktè William T. Garvey se yon etidyan ak chèchè distenge ki afilye ak plizyè enstitisyon prestijye, tankou University of Alabama at Birmingham, Aston University, ak Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Fondasyon akademik li ak eksperyans pwofesyonèl li nan yon pakèt domèn disiplin nan domèn medikal ak syantifik. Doktè Garvey te fè kontribisyon enpòtan nan domèn andokrinoloji ak metabolis, nitrisyon ak dyetetik, byochimi ak byoloji molekilè, osi byen ke medikaman jeneral ak entèn, ak yon konsantre patikilye sou sistèm kadyovaskilè ak kadyoloji. Yo te rekonèt ak onore travay li a anpil, sitou ke yo te nonmen yon chèchè trè site nan kategori Cross-Field pou 2023 ak 2024, sa ki reflete gwo enpak ak enfliyans rechèch li sou pi laj kominote syantifik la.
Enterè rechèch Dr Garvey ak ekspètiz pwolonje nan divès aspè nan maladi metabolik ak jesyon yo. Li te patisipe aktivman nan etidye dyabèt melitus, obezite, ak konplikasyon ki asosye yo, ki vize dekouvri nouvo estrateji terapetik ak amelyore rezilta pasyan yo. Travay li anglobe rechèch syantifik debaz, esè klinik, ak syans translasyonèl, fè pon ki genyen ant rezilta laboratwa ak aplikasyon medikal nan mond reyèl la. Atravè rechèch vaste li, Doktè Garvey te kontribye nan yon konpreyansyon pi fon sou mekanis ki kache nan maladi metabolik epi li te ede fòme direktiv klinik ak pwotokòl tretman nan domèn andokrinoloji ak metabolis. Doktè William T. Garvey ki nan lis nan referans sitasyon an [5].
