MOTS-c 40 mg

▎ MOTS-c struktuur

▎ MOTS-c uuring

Milline on MOTS-c uurimistöö taust?

Mitokondrid, mis toimivad rakkude 'jõujaamana', mängivad raku homöostaasi säilitamisel otsustavat rolli. Mitokondrite ja tuuma vahelised kommunikatsioonimehhanismid on pikka aega olnud teadusuuringute keskmes. Mitokondritel on iseseisev genoom. Lisaks klassikalisele 37 geenile on hiljutised uuringud näidanud, et mitokondriaalne DNA kodeerib ka bioloogiliselt aktiivseid lühikesi peptiide, millest üks on mitokondriaalne peptiid MOTS-c, mida kodeerib mitokondriaalne 12S rRNA piirkond. See avastus laiendab märkimisväärselt mitokondriaalse geneetika ulatust, pakkudes uudset perspektiivi selliste oluliste bioloogiliste protsesside selgitamiseks nagu mitokondriaalne-tuumakommunikatsioon ja metaboolne regulatsioon.

Praegu seisavad paljude raskete haiguste, nagu diabeet ja krooniline B-hepatiit, ravis märkimisväärseid kitsaskohti. MOTS-c silmapaistev roll skeletilihaste metaboolses regulatsioonis, näiteks glükoosi metabolismi suurendamises, viitab selle potentsiaalile metaboolsete häirete ravis. Lisaks on erinevates haigusprotsessides täheldatud ebanormaalsed MOTS-c tasemed ajendanud teadlasi uurima selle rolli haiguse alguses, progresseerumisel ja ravis, otsides uusi võimalusi nende raskete seisundite ületamiseks.

Mis on MOTS-c toimemehhanism?

Ainevahetusega seotud signaaliradade reguleerimine

AICAR-AMPK signaaliraja aktiveerimine: MOTS-c aktiveerib AICAR-AMPK signaaliraja, katkestades rakusisese folaadi-metioniini tsükli. Aktiveeritud AMPK reguleerib raku energia metabolismi, näiteks soodustab glükoosi omastamist ja rasvhapete oksüdatsiooni. Glükoosi metabolismis suurendab see glükoosi transporteri GLUT4 translokatsiooni rakumembraanile, suurendades seeläbi rakkude glükoosi omastamisvõimet, parandades insuliiniresistentsust ning aidates ennetada ja ravida metaboolseid haigusi, nagu 2. tüüpi diabeet ^[1].

Mõju teistele radadele: Lisaks AMPK rajale toimib MOTS-c ka AKT rajal, oksüdatiivse stressi rajal ja põletikuga seotud radadel. Mis puudutab AKT rada, siis see võib mõjutada rakuprotsesse, nagu kasv, proliferatsioon ja ellujäämine, reguleerides raja aktiivsust. Oksüdatiivse stressi rajal vähendab MOTS-C rakusisest oksüdatiivse stressi taset, vähendab reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist ja kaitseb rakke oksüdatiivsete kahjustuste eest. Põletikuga seotud radadel pärsib see põletikuliste vahendajate vabanemist ja leevendab põletikulisi reaktsioone. Näiteks põletikulise valu mudelites vähendab MOTS-C põletikulise vahendaja vabanemist seljaaju dorsaalses sarves, parandades seeläbi valu sümptomeid ^[2].

Joonis 1 MOTS-C peamised füsioloogilised funktsioonid hõlmavad insuliiniresistentsuse vähendamist, rasvumise ennetamist, lihaste funktsiooni parandamist, luude ainevahetuse soodustamist, immuunregulatsiooni tugevdamist ja vananemise edasilükkamist ^[1].

Geeniekspressiooni reguleerimine

Tuumageeni ekspressiooni reguleerimine: kui rakud puutuvad kokku metaboolse stressiga, nagu glükoosi piiramine ja oksüdatiivne stress, liigub MOTS-C tuuma, et reguleerida otseselt adaptiivset tuumageeni ekspressiooni, soodustades seeläbi rakusisest homöostaasi. Näiteks moduleerib MOTS-C ainevahetusega seotud geenide nagu GLUT4, STAT3 ja IL-10 ekspressiooni, mõjutades füsioloogilisi protsesse, sealhulgas glükoosi metabolismi ja immuunregulatsiooni. Suurenenud GLUT4 ekspressioon suurendab raku glükoosi omastamist; STAT3 osaleb rakkude proliferatsioonis, diferentseerumises ja immuunregulatsioonis; IL-10, põletikuvastane tsütokiin, vähendab põletikulisi reaktsioone, kui selle ekspressioon on kõrgem ^[1,3].

Energia ainevahetuse parandamine

Tõhustatud glükolüüs: mitmesugustes haigusmudelites, näiteks kardiopulmonaalse möödaviigu (CPB) poolt indutseeritud kopsuisheemia-reperfusioonikahjustuse (LIRI) mudelis, suurendab MOTS-c eeltöötlus glükolüütilist voogu kopsu mikrovaskulaarsetes endoteelirakkudes (PMVEC). See leevendab LIRI vigastusi, taastades raku energia homöostaasi ja vähendades lipiidide peroksüdatsiooni võtme glükolüütilise ensüümi PFKFB3 ülesreguleerimise kaudu. See näitab, et MOTS-c moduleerib glükolüütilist rada, et varustada stressi all olevaid rakke piisavalt energiaga, säilitades seeläbi normaalse raku funktsiooni ^[4].

Raku kaitseefektid

Mitokondriaalse kahjustuse leevendamine: kiirituspnemoniidi (RP) mudelis vähendas MOTS-c oluliselt kopsukoe vigastusi, põletikku ja oksüdatiivset stressi, pöörates samal ajal tagasi alveolaarsete epiteelirakkude apoptoosi ja mitokondriaalseid kahjustusi. See mehhanism hõlmab tuumafaktoriga E2 seotud faktori 2 (Nrf2) taseme tõstmist ja selle tuuma translokatsiooni soodustamist. Nrf2 aktiveerib mitmeid antioksüdante ja rakke kaitsvaid geene, kaitstes mitokondriaalset funktsiooni. See näitab, et MOTS-c kaitseb kahjustatud kudesid, säilitades mitokondrid ja vähendades apoptoosi ^[5].

Teiste rakkude kaitse: Duchenne'i lihasdüstroofia (DMD) uuringutes leiti, et MOTS-c-l on lihaseid suunavad omadused. See suurendab glükolüütilist voogu ja energiatootmisvõimet düstroofsetes lihastes, aidates kaasa lihaste funktsiooni paranemisele. Lisaks leevendab põletikulise valu mudelites tsentraalselt või perifeerselt manustatud MOTS-c valu ülitundlikkust, pärssides põletikulisi reaktsioone ja neuronite ülierutuvust, pakkudes neuroprotektiivset toimet ^[2,6].

Millised on MOTS-c rakendused?

Ainevahetushäirete ravi:

Insuliiniresistentsuse parandamine ja diabeedi ennetamine: MOTS-c suurendab insuliiniresistentsust, mis on 2. tüüpi diabeedi ennetamiseks ülioluline. Insuliiniresistentsus on II tüüpi diabeedi tekke võtmetegur. MOTS-c võib parandada insuliinitundlikkust, aktiveerides AICAR-AMPK signaaliraja ja reguleerides rakusisest folaadi-metioniini tsüklit. Gao Y uuringud näitavad, et see soodustab skeletilihaste glükoosi omastamist ja kasutamist, mis sarnaneb täiendavate glükoosi imendumise radade avamisega rakkudes, alandades seeläbi vere glükoosisisaldust ^[1].

Lipiidide metabolismi reguleerimine ja rasvumise vastu võitlemine: lipiidide metabolismi osas suurendab MOTS-c pruuni rasva termogeneesi ja soodustab valge rasva pruunistumist. Pruun rasv tarbib energiat termogeneesi kaudu, samas kui valge rasva pruunistumine tähendab energiat salvestava valge rasva muutumist energiat tarbivaks pruuniks rasvaks. See protsess aitab kehal külmaga kohaneda ja, mis veelgi olulisem, ennetab rasvumist ja lipiidide ainevahetuse häireid, pakkudes uusi teadmisi rasvumise ennetamiseks ja raviks ^[1].

Lihastega seotud haiguste ennetamine ja ravi:

Lihaste diferentseerumise soodustamine: in vitro uuringud näitavad, et metsiktüüpi MOTS-c peptiid suurendab müotubulaarset moodustumist inimese (LHCN-M2) ja hiire (C2C12) lihaste eellasrakkudes, samas kui Y8F mutantsel peptiidil see toime puudub. Täiendavad uuringud näitasid, et MOTS-c suurendab müotubulogeneesi, toimides koos IL-6 / Januse kinaasi / signaali muunduriga ja transkriptsiooni 3 aktivaatoriga (STAT3), vähendades seeläbi STAT3 transkriptsiooni aktiivsust ^[7].

Lihasatroofia ennetamine: Plasma MOTS-c tase korreleerub negatiivselt müostatiini tasemega. MOTS-c hoiab ära palmitaadist põhjustatud müotoru atroofia diferentseerunud C2C12 rakkudes ja vähendab plasma müostatiini taset dieedist põhjustatud rasvunud hiirtel. See takistab lihaste atroofiat, suurendades AKT fosforüülimist, inhibeerides FOXO1 aktiivsust – müostatiini ja teiste lihaste atroofia geenide ülesvoolu transkriptsioonifaktorit –, reguleerides samal ajal mTORC2 ja PTEN aktiivsust ning suurendades CK2 aktiivsust PTENi pärssimiseks ^[8].

Vananemisvastane toime: MOTS-c ekspressioonimuutused on tihedalt seotud vananemisega ja sellel on vananemisvastased omadused. See saavutatakse mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas glükoosi ja lipiidide metabolismi parandamine, raku mitokondriaalse funktsiooni parandamine ja süsteemse kroonilise põletiku vähendamine. Gao Y et al. näitab, et paranenud ainevahetus tagab rakkudele rikkalikuma ja stabiilsema energiavarustuse. Mitokondriaalse funktsiooni parandamine on sarnane raku 'energiatehase' uuendamisega, samal ajal kui põletikuliste reaktsioonide vähendamine vähendab rakkude põletikulist kahjustust ^[1].

Järeldus

Mitokondriaalse päritoluga peptiidina aktiveerib MOTS-c signalisatsiooniteid, nagu AMPK, et reguleerida glükoosi ja lipiidide metabolismi, soodustada rasvade muundumist valgest pruuniks ning parandada insuliiniresistentsust ja rasvumist, pakkudes uudseid ravijuhiseid ainevahetushäirete jaoks. See suurendab osteoblastide diferentseerumist, pärsib osteoklastide moodustumist, tasakaalustab luu ainevahetust ja toetab luustiku tervise säilitamist. See reguleerib lihaste diferentseerumist ja hoiab ära atroofiat, säilitades võimaluse sekkuda lihastega seotud häiretesse. MOTS-c-l on tugevad treeninguga seotud seosed: treening reguleerib selle väljendust üles ja see vahendab treeningust tingitud kasu tervisele. MOTS-c mängib rolli ka vananemise ja sellega seotud protsesside edasilükkamisel.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Ning Ran on teadlane, kes on seotud Oregoni osariigi ülikooli Carlsoni veterinaarmeditsiini kolledžiga. Tema akadeemiline töö hõlmab molekulaarbioloogiat ja translatsioonimeditsiini, keskendudes neuromuskulaarsete haiguste ravistrateegiatele. Ran on olnud arvukate eelretsenseeritud ajakirjade väljaannete kaasautor, aidates kaasa molekulaarsete sekkumiste mõistmisele haiguste mudelites. Tema uurimisvaldkonnad hõlmavad peptiididega konjugeeritud oligonukleotiidide väljatöötamist ja rakendamist, samuti mitokondritest pärinevate peptiidide terapeutilise potentsiaali uurimist. Ning Ran on loetletud tsitaadi viites [6].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Gao Y, Wei X, Wei P jt. MOTS-c takistab funktsionaalselt ainevahetushäireid. Metaboliidid 2023; 13(1).DOI: 10.3390/metabo13010125.

[2] Wang Z, Yang L, Xu L, Liao J, Lu P, Jiang J. MOTS-c kesk- ja perifeerne mehhanism nõrgendab valu ülitundlikkust põletikulise valu hiiremudelis. Neuroloogilised uuringud 2024; 46(2): 165-177.DOI: 10.1080/01616412.2023.2258584.

[3] Benayoun BA, Lee C. MOTS-c: Mitokondriaalselt kodeeritud tuuma regulaator. Bioesseed 2019; 41(9): e1900046.DOI: 10.1002/bies.201900046.

[4] Shen Z, Lu P, Jin W jt. MOTS-c soodustab glükolüüsi AMPK-HIF-1α-PFKFB3 raja kaudu, et leevendada CPB-indutseeritud kopsukahjustust. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2025. 10.1165/rcmb.2024-0533OC.

[5] Zhang Y, Huang J, Zhang Y jt. Mitokondriaalne peptiid MOTS-c leevendab kiirituspneumoniiti Nrf2-st sõltuva mehhanismi kaudu. Antioksüdandid 2024; 13. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:269876125.

[6] Ran N, Lin C, Leng L jt. MOTS-c soodustab fosforodiamidaadi morfolino oligomeeri omastamist ja efektiivsust düstroofilistel hiirtel. Embo Molecular Medicine 2021; 13(2): e12993.DOI: 10.15252/emmm.202012993.

[7] García-Benlloch S, Revert-Ros F, Blesa JR, Alis R. MOTS-c soodustab lihaste diferentseerumist in vitro. Peptiidid 2022; 155: 170840.DOI: 10.1016/j.peptiidid.2022.170840.

[8] Kumagai H, Coelho AR, Wan J jt. MOTS-c vähendab müostatiini ja lihaste atroofia signaaliülekannet. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 2021; 320(4): E680-E690.DOI: 10.1152/ajpendo.00275.2020.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.