▎ Vilon Research
Milline on Viloni uurimistöö taust?
1. Pakiline vajadus vananemist ja haigusi käsitlevate uuringute järele
Maailma rahvastiku vananemisprotsessi kiirenedes on mitmed vananemisega seotud probleemid, nagu rakkude vananemine, kudede funktsiooni langus ja geriaatriliste haiguste suur esinemissagedus, muutunud kiireloomulisteks meditsiinilisteks probleemideks, mida tuleb lahendada. Rakkude vananemisega kaasneb homöostaasi säilitamise ja kahjustatud kudede parandamise võime järkjärguline kadumine, mistõttu on eriti oluline leida aineid, mis võivad rakkude vananemisprotsessi edasi lükata ja parandada kudede parandamise funktsiooni.
Samal ajal ohustavad inimeste tervist tõsiselt sellised peamised haigused nagu vähk, ainevahetus, südame-veresoonkonna haigused ja maksahaigused. Traditsioonilistel ravimeetoditel on nende haigustega toimetulemisel teatud piirangud ning tungivalt on vaja välja töötada uued ravimeetodid ja ravimid. Näiteks eakad vähipatsiendid taluvad halvasti kiiritusravi ja keemiaravi ning raviefekt ei ole rahuldav. Kiiresti on vaja leida ohutud ja tõhusad adjuvantravi meetodid. Sellises keerulises olukorras on teadlased pööranud tähelepanu bioaktiivsetele peptiididele, lootes leida läbimurdepunkti ja Viloni uurimustöö saigi teoks.
2. Bioaktiivsete peptiidide uuringute jõuline areng
Peptiidained eksisteerivad laialdaselt elusorganismides ja osalevad paljudes peamistes füsioloogilistes protsessides, nagu rakkude signaalimine, immuunregulatsioon ja metaboolne regulatsioon. Viimastel aastatel on selliste tehnoloogiate nagu molekulaarbioloogia ja biokeemia kiire arenguga tehtud olulisi edusamme bioaktiivsete peptiidide uurimisel.
Teadlased saavad täpsemalt sünteesida, isoleerida ja tuvastada erinevaid peptiide ning uurida nende toimemehhanisme. Suur hulk uuringuid on näidanud, et erineva struktuuriga peptiididel on mitmekesine bioloogiline aktiivsus, mis annab uut lootust tervise- ja haigusprobleemide lahendamiseks. Selle protsessi käigus on teadlased uurinud suurt hulka peptiide selliste meetodite abil nagu suure läbilaskevõimega sõelumine ja funktsionaalne kontrollimine. Vilon kui unikaalse struktuuri ja potentsiaalsete funktsioonidega dipeptiid on tasapisi inimeste vaatevälja jõudnud.
3. Kudede parandamise ja regenereerimise mehhanismide põhjalik uurimine
Kudede parandamine ja regenereerimine on olulised protsessid organismide normaalsete füsioloogiliste funktsioonide säilitamiseks ja vigastustele reageerimiseks. Siiski on selle protsessi praeguses arusaamises veel palju lünki ning uuringute keskmesse on tõusnud see, kuidas edendada tõhusamat kudede parandamist ja regenereerimist. Tüvirakud mängivad kudede parandamisel ja regenereerimisel põhirolli ning nende aktiveerimise, proliferatsiooni ja diferentseerumismehhanismide uurimisele on pööratud palju tähelepanu.
Lisaks mõjutavad kudede paranemist olulisel määral ka sellised tegurid nagu ekstratsellulaarse maatriksi süntees ja lagunemine ning rakkudevaheline signaalimine. Kudede parandamise ja regenereerimise mehhanismide uurimise käigus on teadlased leidnud, et mõned peptiidid võivad neid võtmeprotsesse reguleerida. Sellest lähtuvalt on pidevalt süvenenud uurimused peptiidide kohta, millel on potentsiaal reguleerida kudede paranemist ja taastumist. Vilonist on saanud selle valdkonna põhiline uurimisobjekt tänu oma võimalikele mõjudele tüvirakkude aktivatsiooni ja proliferatsiooni toetamisel ning fibroblastide aktiivsuse reguleerimisel.
Mis on Viloni toimemehhanism?
1. Mõju kromosoomidele ja geeniekspressioonile
Heterokromatiini lahtikerimise soodustamine: Uuringud on näidanud, et Vilon võib indutseerida vanurite kultiveeritud lümfotsüütides kogu heterokromatiini lahtikerimist (deheterokromatiseerumist) [1] . See tähendab, et see võib aktiveerida nukleoolide organiseerimispiirkonna deheterokromatiseerumisest põhjustatud ribosomaalsete geenide sünteesiprotsessi ja vabastada geene, mis on inhibeeritud eukromatiini piirkonna kondenseerumise tõttu, moodustades fakultatiivse heterokromatiini. Samal ajal ei põhjusta Vilon tsentromeeri ümber oleva konstitutiivse heterokromatiini lahtikerimist. Tulemused näitavad, et Vilon aktiveerib vanusega järk-järgult fakultatiivse heterokromatiini (deheterokromatiseerumise) [1].
2. Rollid haiguste ravis
Vähihaigete terviklik ravi: Eakate vähihaigete ravis on Vilon raviplaanis immunomodulaatorina. Esialgsed uuringutulemused näitavad, et Viloni kasutamine võib parandada patsientide 2-aastast elulemust, ennetada operatsioonijärgseid tüsistusi, kaugtüsistusi, kordumist ja kasvaja levikut ning parandada elukvaliteeti pärast aktiivravi [2].
Kasvajavastane toime: In vitro katsetes on Vilonil annusest sõltuv inhibeeriv toime kolme tüüpi kasvajarakkude, nimelt inimese kolorektaalse vähi LOVO, inimese maovähi MKN45 ja inimese maksavähi QGY7703 kasvule, kuid sellel puudub ilmselge pärssiv toime inimese normaalsetele valgeverelibledele [3] . In vivo kasvaja inhibeerimise katsed näitavad, et Vilonil on pärssiv toime hiire maksavähi H22 kasvule ja efektiivne annus on 15 mg・Kg-1. Kui kasutatakse suurt annust 30 mg・Kg-1, ulatub siirdatud kasvaja maksavähi H22 kasvaja inhibeerimise määr hiirtel üle 60% [3].
Mõju diabeetikutele: eakatel I tüüpi diabeediga patsientidel võib Vilon kompleksravi osana optimeerida koagulatsiooni ja hemostaasi funktsiooni, mis väljendub looduslike antikoagulantide (antitrombiin III ja proteiin C) sisalduse suurenemises ja fibrinolüüsi stimuleerimises [4] . Samas võib Vilon enamikul juhtudel vähendada ka süsivesikute ainevahetuse stabiliseerimiseks vajalikku insuliini annust. Lisaks võib see vähendada ka T-abistajarakkude, T-sõltuvate ja mittesõltuvate NK-rakkude sisaldust, normaliseerida aktiivsete T-lümfotsüütide, B-lümfotsüütide ja IgA taset ning omab stabiliseerivat toimet immuunsüsteemile ja hemostaasi funktsioonile [4].
3. Mõju rakkude ja elundite funktsioonidele
Hepatotsüütide regeneratsiooni stimuleerimine: Süsiniktetrakloriidi mürgistusest põhjustatud maksatsirroosi rotimudelis on Vilonil teatav mõju maksatsirroosiga rottide hepatotsüütide funktsionaalse aktiivsuse taastumisele ja maksa regenereerimisele. Kaks nädalat pärast ravimi manustamist väheneb maksatsirroosiga rottide maksas glükoos-6-fosfataasi (G6P) aktiivsus ja Vilon võib seda suurendada. Ravimata rottidel on glükogeeni ja selle komponentide sisaldus ning G6P aktiivsus endiselt tsirroosieelsel tasemel. Kogu katse vältel ei erinenud glükogeeni fosforülaasi (GP) ja glükogeeni süntaasi (GS) aktiivsus maksatsirroosiga rottide maksas mõlemas rühmas kontrollväärtustest. Vilonil on maksatsirroosiga rottide maksa regeneratsiooni nõrgalt stimuleeriv toime, mis väljendub selles, et teise rühma rottide hepatotsüütide üldvalgusisaldus ja ploidsuse tase on vastavalt 4,7% ja 11,5% kõrgem kui esimese rühma omadel [5].
Mõju kiirgustundlikele organitele: Vilon stimuleerib tümotsüütide proliferatiivset aktiivsust ja suurendab soolestiku tüvirakkude proliferatiivset potentsiaali, stimuleerides seeläbi võtmeorganite kiiritusjärgset taastumist. Näiteks intaktsete rottide ja ühe kogu keha gammakiirguse (6Gy) saanud rottide uuringud on leidnud, et Vilon mõjutab harknääre, põrna ja kaksteistsõrmiksoole funktsionaalset morfoloogiat [6].
4. Rollid molekulaarsel tasandil
Membraaniga seondumise võimalik mehhanism: Molekulaardünaamika trajektoori uuringud on näidanud, et nii Vilon (lüsüülglutamiinhappe dipeptiid) kui ka tümopoetiin (Glu-Trp) sisaldavad oma struktuurides molekulisiseseid soolasildu, mis vähendab nende konformatsioonilist paindlikkust. Lysi alifaatse külgahela tõttu on Vilon suhteliselt paindlikum. On pakutud välja võimalik mehhanism dipeptiidi ligand-retseptori sidumiseks ergastava membraaniga, st seondumine lämmastiku- ja hapnikuaatomite kaudu, mis moodustavad soolasilla [7].
Mõju valkude ekspressioonile nukleolaarses organiseerimispiirkonnas: Vilon stimuleerib ja inhibeerib AIDS-i valkude ekspressiooni seerumi koe ja epiteelirakkude tuumade nukleolaarsetes organiseerimispiirkondades, moodustades või vähendades vastavalt ribosoomide moodustumist, kokkupanekut ja transporti tsütoplasmasse, määrates seega nendes rakkudes valkude sünteesi intensiivsuse. Lisaks soodustab see peptiid tümotsüütide transformatsiooni prolifereeruvateks blastrakkudeks [8].
Millised on Viloni rakendused?
1. Vananemisvastane
Vilonit peetakse potentsiaalseks vananemisvastaseks peptiidiks, mis võib rakkude vananemist edasi lükata, parandades seedetrakti funktsiooni, suurendades ensüümide aktiivsust ja soodustades toitainete imendumist. Lisaks on leitud, et Vilon suudab parandada naha kollageeni ekspressiooni ja vähendada naha vananemise märke. Uuringud on leidnud, et peptiid KE (Lys-Glu, Vilon) võib suurendada kollageeni 1 ekspressiooniala vananevate nahafibroblastide kultuuris 83% võrra; see suurendab ka sirtuiin 6 ekspressiooniala noorte ja vanade nahafibroblastide kultuuris vastavalt 1,6 ja 2,6 korda [11].
2. Kudede parandamine ja regenereerimine
Vilonil on märkimisväärne potentsiaal kudede parandamisel ja regenereerimisel. See võib toetada tüvirakkude aktiveerimist ja vohamist, kiirendada haavade paranemist ja kudede paranemist. Uuringud on samuti leidnud, et Vilon võib soodustada naha, soolte ja muude kudede paranemist, reguleerides fibroblastide aktiivsust. Uuringud on näidanud, et sünteetilist dipeptiid Vilon lisati erinevas vanuses rottide eksplantaadi söötmele. Tulemused näitasid, et Vilon võib indutseerida koe morfoloogilist stabiilsust, aktiveerida rakkude regeneratsiooni ja funktsionaalset aktiivsust ning avaldada tugevamat mõju eakate rottide eksplantaatidele, mis viitab sellele, et Vilonil on potentsiaali kudede parandamisel [9].
3. Südame-veresoonkonna ja neerude kaitse
Vilonil on positiivne mõju ka südame-veresoonkonna ja neerude tervisele. See võib parandada südame-veresoonkonna funktsiooni, muutes geeniekspressiooni mustrit ja suurendada mikrovaskulaarset läbilaskvust neeruhaiguste korral, soodustades vere hüübimise optimeerimist.
4. Rakendused vähiravis
Eakate vähihaigete terviklik ravi: Eakate vähihaigete ravis on Vilon kaasatud raviplaani immunomodulaatorina. Näiteks eakate pärasoolevähi ja käärsoolevähi patsientide kompleksravis näitavad esialgsed uuringutulemused, et Viloni kasutamine võib parandada patsientide 2-aastast elulemust, ennetada operatsioonijärgseid tüsistusi, kaugtüsistusi, retsidiivide teket ja kasvaja levikut [2].
Patsiendi stratifitseerimine mitme vähi korral: Viloni poolt kasutusele võetud teabega ühendatud võrgukihtide algoritm (ViLoN) on uus võrgupõhine meetod, mida saab kasutada mitme molekulaarkaardi integreerimiseks. Patsientide kihistumise osas on seda meetodit kontrollitud erinevate andmetüüpide kombinatsioonidega (geeniekspressioon, metüülimine, koopiate arv) ja sellel on oluline paranemismõju patsientide kihistumisele ning sellel on kõigil juhtudel järjepidev konkurentsivõime. Väiksemate kohortide puhul (rektaalne adenokartsinoom: 90 juhtu, söögitoruvähk: 180 juhtu) on eelnevate funktsionaalsete teadmiste (KEGG, GO) kaasamine heade tulemuste saavutamiseks ülioluline [10].
5. Rakendused maksahaiguste ravis
Mõju maksatsirroosiga rottide maksale: Uuriti dipeptiidpreparaadi 'Vilon' mõju maksatsirroosiga rottide hepatotsüütide funktsionaalse aktiivsuse taastumisele ja maksa regeneratsioonile. Süsiniktetrakloriidi mürgitusest põhjustatud maksatsirroosiga rottidele manustati 4 kuud Viloni (1,7 mikrogrammi/kg) ja süstiti iga päev 5 päeva jooksul. Tulemused näitasid, et kaks nädalat pärast ravimi manustamist suurenes Viloni toimel glükoos-6-fosfataasi (G6P) aktiivsus, mis maksatsirroosi korral vähenes 1,2 korda. Vilonil on maksatsirroosiga rottide maksa regeneratsiooni nõrgalt stimuleeriv toime, mis väljendub selles, et teise rühma rottide hepatotsüütide üldvalgusisaldus ja ploidsuse tase on vastavalt 4,7% ja 11,5% kõrgem kui esimese rühma omadel [5].
6. Rakendused ainevahetuse ravis
Mõju eakatele diabeedihaigetele: Viloni kui tüümuse mimeetikumi kasutatakse adjuvantravimina eakate I tüüpi diabeediga patsientide kompleksravis. Tulemused näitavad, et Viloni kasutamine optimeerib hüübimis- ja hemostaasi funktsiooni, mis väljendub looduslike antikoagulantide (antitrombiin III ja proteiin C) sisalduse suurenemises ja fibrinolüüsi stimuleerimises. Enamikul juhtudel vähendab Vilon süsivesikute metabolismi stabiliseerimiseks vajalikku insuliini annust. Samal ajal vähendab Vilon ka T-abistajarakkude, T-sõltuvate ja T-st mittesõltuvate NK-rakkude sisaldust ning normaliseerib aktiivsete T-lümfotsüütide, B-lümfotsüütide ja IgA taset, mis näitab, et Vilonil on immuunsüsteemi ja hemostaasi funktsiooni stabiliseeriv toime [4].
7. Rakendused kiirguskahjustuste ravis
Mõju kiirgustundlikele organitele: uuriti viloni ja epitaloni mõju tüümuse, põrna ja kaksteistsõrmiksoole funktsionaalsele morfoloogiale intaktsetel rottidel ja rottidel, kes said üheainsa kogu keha γ-kiirguse 6Gy-ga. Tulemused näitavad, et vilon stimuleerib tümotsüütide proliferatiivset aktiivsust ja suurendab soolestiku tüvirakkude proliferatiivset potentsiaali, stimuleerides seeläbi võtmeorganite kiiritusjärgset taastumist [6].
Kokkuvõtteks võib öelda, et spetsiaalse dipeptiidina võib Vilon parandada seedetrakti funktsiooni, aeglustada vananemist, aidata kaasa kudede paranemisele ja regenereerimisele ning säilitada südame-veresoonkonna ja neerude tervist. Samuti on sellel positiivne mõju vähi, maksahaiguste, ainevahetuse ja kiiritusvigastuste ravis.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor Kańduła MM on teadlane, kes on seotud mitme maineka institutsiooniga, sealhulgas Janssen Pharmaceuticals, BOKU ülikool, BOKU Viin, Bostoni ülikool ja Linzi Johannes Kepleri ülikool. Tema uurimistöö hõlmab paljusid valdkondi, peegeldades tema interdistsiplinaarseid teadmisi. Biokeemias ja molekulaarbioloogias on ta kaasa aidanud rakuprotsesside ja molekulaarsete vastastikmõjude mõistmise edendamisele.
Tema töö rakubioloogias hõlmab rakkude struktuuri ja funktsiooni uurimist, mis on uute ravistrateegiate väljatöötamiseks ülioluline. Biotehnoloogia ja rakendusmikrobioloogia alal on Kańduła MM uurinud uuenduslikke meetodeid mikroobisüsteemide rakendamiseks praktiliste probleemide lahendamiseks. Tema teadusuuringud bioteaduste ja biomeditsiin – muud teemad näitavad tema seotust tipptasemel metoodikate ja tehnoloogiatega, mis ületavad traditsioonilisi teaduslikke piire. Lisaks näitab tema töö inseneritöös tema võimet rakendada teaduslikke põhimõtteid praktilistes rakendustes. Oma mitmekülgse uurimistööga on Kańduła MM andnud märkimisväärse panuse teadusringkondadesse, mõjutades nii teoreetilisi edusamme kui ka praktilisi rakendusi meditsiinis ja bioloogias. Kańduła MM on loetletud tsitaadi viites [10].
