▎ מחקר וילון
מהו הרקע המחקרי של וילון?
1. הצורך הדחוף במחקר על הזדקנות ומחלות
עם האצת תהליך הזדקנות האוכלוסייה העולמית, שורה של סוגיות הקשורות להזדקנות, כגון הזדקנות תאית, ירידה בתפקוד הרקמות ושכיחות גבוהה של מחלות גריאטריות, הפכו לבעיות רפואיות דחופות לפתרון. ההזדקנות הסלולרית מלווה באובדן הדרגתי של היכולת לשמור על הומאוסטזיס ולתקן רקמות פגועות, מה שהופך את זה חיוני במיוחד למצוא חומרים שיכולים לעכב את תהליך ההזדקנות התאית ולשפר את תפקוד תיקון הרקמות.
במקביל, מחלות עיקריות כמו סרטן, סוכרת, מחלות לב וכלי דם ומחלות כבד מאיימות קשות על בריאות האדם. לשיטות הטיפול המסורתיות יש מגבלות מסוימות בהתמודדות עם מחלות אלו, וקיים צורך דחוף בפיתוח שיטות טיפול ותרופות חדשות. לדוגמה, לחולי סרטן קשישים יש סבילות ירודה לקרינה ולכימותרפיה, והשפעת הטיפול אינה משביעת רצון. דחוף למצוא שיטות טיפול אדג'ובנטיות בטוחות ויעילות. במצב כה קשה, מדענים הפנו את תשומת לבם לפפטידים ביו-אקטיביים, בתקווה למצוא נקודת פריצת דרך, והמחקר על וילון נוצר.
2. פיתוח נמרץ של מחקר על פפטידים ביו-אקטיביים
חומרים פפטידים קיימים באופן נרחב באורגניזמים חיים ומשתתפים בתהליכים פיזיולוגיים מרכזיים רבים, כגון איתות תאים, ויסות חיסוני וויסות מטבולי. בשנים האחרונות, עם ההתפתחות המהירה של טכנולוגיות כמו ביולוגיה מולקולרית וביוכימיה, חלה התקדמות משמעותית במחקר על פפטידים ביו-אקטיביים.
מדענים יכולים לסנתז, לבודד ולזהות פפטידים שונים בצורה מדויקת יותר, ולחקור לעומק את מנגנוני הפעולה שלהם. מספר רב של מחקרים הראו כי לפפטידים בעלי מבנים שונים יש פעילויות ביולוגיות מגוונות, המביאות תקווה חדשה לפתרון בעיות בריאות ומחלות. בתהליך זה, חוקרים חקרו מספר רב של פפטידים באמצעות שיטות כגון סקר בתפוקה גבוהה ואימות תפקודי. Vilon, כדיפפטיד בעל מבנה ייחודי ותפקודים פוטנציאליים, נכנס בהדרגה לתפיסת האנשים.
3. חקירה מעמיקה של מנגנוני תיקון והתחדשות הרקמות
תיקון והתחדשות רקמות הם תהליכים חשובים לשמירה על תפקודים פיזיולוגיים תקינים של אורגניזמים ולתגובה לפציעות. עם זאת, ישנם עדיין פערים רבים בהבנה הנוכחית של תהליך זה, וכיצד לקדם תיקון והתחדשות רקמות יעילים יותר הפך למוקד המחקר. תאי גזע ממלאים תפקיד מרכזי בשיקום והתחדשות רקמות, והמחקר על מנגנוני ההפעלה, ההתרבות וההתמיינות שלהם זכה לתשומת לב רבה.
בנוסף, לגורמים כמו סינתזה ופירוק של המטריצה החוץ-תאית ואותות בין-תאי יש גם השפעה חשובה על תיקון הרקמה. בתהליך חקירת המנגנונים של תיקון והתחדשות רקמות, חוקרים מצאו שכמה פפטידים יכולים לווסת תהליכי מפתח אלו. בהתבסס על כך, המחקר על פפטידים בעלי פוטנציאל לווסת תיקון והתחדשות רקמות העמיק ללא הרף. Vilon הפכה לאובייקט מחקר מרכזי בתחום זה בשל השפעותיו הפוטנציאליות בתמיכה בהפעלה ובשגשוג של תאי גזע ובוויסות פעילות הפיברובלסטים.
מהו מנגנון הפעולה של וילון?
1. השפעות על כרומוזומים וביטוי גנים
קידום השחרור של הטרוכרומטין: מחקרים הראו שווילון יכול לגרום לשחרור (דהטרוכרומטיזציה) של ההטרוכרומטין הכולל בלימפוציטים מתורבתים של קשישים [1] . המשמעות היא שהוא יכול להפעיל את תהליך הסינתזה של גנים ריבוזומליים הנגרמים על ידי דה-הטרוכרומטיזציה של האזור המארגן הגרעיני ולשחרר את הגנים המעוכבים עקב התעבות אזור האאוכרומטין ליצירת הטרוכרומטין פקולטטיבי. יחד עם זאת, Vilon אינו גורם להתנתקות של ההטרוכרומטין המכונן סביב הצנטרומר. התוצאות מראות שווילון יפעיל בהדרגה הטרוכרומטין פקולטטיבי (דהטרוכרומטיזציה) עם הגיל [1].
2. תפקידים בטיפול במחלות
טיפול מקיף בחולי סרטן: בטיפול בחולי סרטן קשישים, וילון נכלל בתכנית הטיפול כחומר אימונומודולטור. תוצאות מחקר ראשוניות מראות כי יישום Vilon יכול לשפר את שיעור ההישרדות לשנתיים של חולים, למנוע סיבוכים לאחר ניתוח, סיבוכים מרוחקים, הישנות והתפשטות הגידול, ולשפר את איכות החיים לאחר טיפול פעיל [2].
אפקט אנטי-גידול: לניסויים במבחנה, ל-Vilon יש השפעה מעכבת תלוית מינון על צמיחתם של שלושה סוגים של תאי גידול, כלומר סרטן המעי הגס באדם LOVO, סרטן הקיבה האנושי MKN45 וסרטן הכבד האנושי QGY7703, אך אין לו השפעה מעכבת ברורה על תאי דם לבנים נורמליים בבני אדם [3] . ניסויים של עיכוב גידולים in vivo מראים של-Vilon יש השפעה מעכבת על הצמיחה של סרטן כבד עכברים H22, והמינון היעיל הוא 15mg・Kg-1. כאשר משתמשים במינון הגבוה של 30mg・Kg-1, שיעור עיכוב הגידול של סרטן הכבד H22 הגידול המושתל בעכברים מגיע ליותר מ-60% [3].
השפעות על חולי סוכרת: בחולי סוכרת מבוגרים מסוג I, Vilon, כחלק מהטיפול המקיף, יכולה לייעל את תפקוד הקרישה וההמוסטזיס, המתבטאת בעלייה בתכולת נוגדי הקרישה הטבעיים (אנטיתרומבין III וחלבון C) ובגירוי פיברינוליזה [4] . יחד עם זאת, ברוב המקרים, Vilon יכולה גם להפחית את מינון האינסולין הנדרש לייצוב חילוף החומרים של הפחמימות. בנוסף, הוא יכול גם להפחית את התוכן של תאי עוזר T, תאי NK תלויי T ולא תלויי T, לנרמל את רמות לימפוציטים T פעילים, לימפוציטים B ו-IgA, ויש לו השפעה מייצבת על מערכת החיסון ותפקוד הדימום [4].
3. השפעות על תפקודי התא והאיברים
גירוי התחדשות הפטוציטים: במודל חולדות של שחמת כבד המושרה על ידי הרעלת פחמן טטרכלוריד, לווילון יש השפעה מסוימת על התאוששות הפעילות התפקודית של הפטוציטים והתחדשות הכבד בחולדות עם שחמת כבד. שבועיים לאחר נטילת התרופה, הפעילות של גלוקוז-6-פוספטאז (G6P) בכבד של חולדות עם שחמת כבד פוחתת, וילון יכול להגביר אותה. בחולדות הבלתי מטופלות, תכולת הגליקוגן הכוללת ומרכיביו ופעילות ה-G6P עדיין ברמת טרום שחמת. לאורך הניסוי, לפעילויות של גליקוגן פוספורילאז (GP) וגליקוגן סינתאז (GS) בכבד של חולדות עם שחמת כבד בשתי הקבוצות אין הבדל מערכי הביקורת. לווילון השפעה מגרה חלשה על התחדשות הכבד בחולדות עם שחמת כבד, המתבטאת בכך שתכולת החלבון הכוללת ורמת הפלואידה בהפטוציטים של קבוצת החולדות השנייה גבוהה ב-4.7% ו-11.5% מאלו של הקבוצה הראשונה בהתאמה [5].
השפעות על איברים רגישים לרדיו: Vilon ממריץ את פעילות השגשוג של תימוציטים ומשפר את פוטנציאל ההתרבות של תאי גזע מעיים, ובכך ממריץ את ההתאוששות לאחר קרינה של איברי מפתח. לדוגמה, מחקרים על חולדות שלמות וחולדות שקיבלו קרינת גמא יחידה בכל הגוף (6Gy) מצאו כי לווילון יש השפעה על המורפולוגיה התפקודית של התימוס, הטחול והתריסריון [6].
4. תפקידים ברמה המולקולרית
מנגנון אפשרי של קישור לממברנה: מחקרי מסלול דינמיקה מולקולרית הראו שגם Vilon (דיפפטיד של חומצה ליסילגלוטמית) וגם thymopoietin (Glu-Trp) מכילים גשרי מלח תוך מולקולריים במבנים שלהם, מה שמפחית את הגמישות הקונפורמטיבית שלהם. בשל השרשרת הצדדית האליפטית של ליס, Vilon יחסית גמישה יותר. הוצע מנגנון אפשרי לקשירת הליגנד-קולטן של הדיפפטיד לממברנה הנרגשת, כלומר, קישור דרך אטומי החנקן והחמצן היוצרים את גשר המלחים [7].
השפעות על ביטוי חלבון באזור המארגן הגרעיני: Vilon מגרה ומעכבת את הביטוי של חלבוני איידס באזורים המאורגנים הגרעיניים של רקמת הסרום וגרעיני תאי האפיתל, בהתאמה, יוצרים או מפחיתים את היווצרות, הרכבה והובלה של ריבוזומים לציטופלזמה, ובכך קובעת את עוצמת החלבונים הללו. בנוסף, פפטיד זה גם מקדם את הטרנספורמציה של תימוציטים לתאי בלסט מתרבים [8].
מהן היישומים של Vilon?
1. אנטי אייג'ינג
Vilon נחשב לפפטיד אנטי אייג'ינג פוטנציאלי שיכול לעכב את ההזדקנות הסלולרית על ידי שיפור תפקוד מערכת העיכול, שיפור פעילות האנזים וקידום ספיגת חומרים מזינים. בנוסף, נמצא כי Vilon גם מסוגל לשפר את ביטוי הקולגן של העור ולהפחית את סימני הזדקנות העור. מחקרים מצאו שהפפטיד KE (Lys-Glu, Vilon) יכול להגדיל את אזור הביטוי של קולגן 1 בתרבית של פיברובלסטים בעור מזדקן ב-83%; זה גם מגדיל את אזור הביטוי של sirtuin 6 בתרבות של פיברובלסטים עוריים צעירים ומבוגרים פי 1.6 ו-2.6 בהתאמה [11].
2. תיקון ורקמות חידוש
Vilon מראה פוטנציאל משמעותי בתיקון ורקמות התחדשות. זה יכול לתמוך בהפעלה ובשגשוג של תאי גזע, להאיץ ריפוי פצעים ותיקון רקמות. מחקרים מצאו גם כי Vilon עשוי לקדם את תיקון העור, המעיים ורקמות אחרות על ידי ויסות פעילות הפיברובלסט. מחקרים הראו שהדיפפטיד הסינטטי Vilon הוסף למדיום התרבית המושתל מחולדות בגילאים שונים. התוצאות הראו ש-Vilon יכול לגרום ליציבות מורפולוגית של רקמות, להפעיל את ההתחדשות והפעילות התפקודית של תאים, והייתה לה השפעה חזקה יותר על explants של חולדות קשישות, מה שמצביע על כך של-Vilon יש פוטנציאל בתיקון רקמות [9].
3. הגנה קרדיווסקולרית וכלייתית
לווילון יש גם השפעה חיובית על בריאות הלב וכלי הדם. זה יכול לשפר את תפקוד הלב וכלי הדם על ידי שינוי דפוס ביטוי הגנים ולשפר חדירות מיקרו-וסקולרית במחלות כליה, לקדם את האופטימיזציה של קרישת הדם.
4. יישומים בטיפול בסרטן
טיפול מקיף בחולי סרטן קשישים: בטיפול בחולי סרטן קשישים, וילון נכלל בתכנית הטיפול כחומר אימונומודולטור. לדוגמה, בטיפול המקיף בחולים קשישים עם סרטן פי הטבעת וסרטן המעי הגס, תוצאות מחקר ראשוניות מראות שיישום Vilon יכול לשפר את שיעור ההישרדות לשנתיים של חולים, למנוע סיבוכים לאחר ניתוח, סיבוכים מרוחקים, הישנות והתפשטות הגידול [2].
ריבוד חולים לסרטן מרובים: השונות של אלגוריתם שכבות של רשתות מאוחדות מידע (ViLoN) שאומץ על ידי Vilon היא שיטה חדשה מבוססת רשת שניתן להשתמש בה כדי לשלב מפות מולקולריות מרובות. מבחינת ריבוד חולים, שיטה זו אומתה על שילובים שונים של סוגי נתונים (ביטוי גנים, מתילציה, מספר העתקה), ויש לה אפקט שיפור משמעותי על ריבוד חולים, ובעלת תחרותיות עקבית בכל המקרים. בקבוצות קטנות יותר (אדנוקרצינומה רקטלית: 90 מקרים, סרטן הוושט: 180 מקרים), שילוב ידע תפקודי קודם (KEGG, GO) הוא חיוני להשגת תוצאות טובות [10].
5. יישומים בטיפול במחלות כבד
השפעות על כבד של חולדות עם שחמת כבד: נחקרו ההשפעות של תכשיר הדיפפטיד 'וילון' על התאוששות הפעילות התפקודית של הפטוציטים והתחדשות הכבד בחולדות עם שחמת כבד. חולדות עם שחמת כבד הנגרמת על ידי הרעלת פחמן טטרכלוריד במשך 4 חודשים קיבלו Vilon (1.7 מיקרוגרם/ק'ג) והוזרקו מדי יום למשך 5 ימים. התוצאות הראו כי שבועיים לאחר מריחת התרופה, פעילותו של גלוקוז-6-פוספטאז (G6P), שהופחתה פי 1.2 בשחמת הכבד, עלתה בפעולת Vilon. לווילון השפעה מגרה חלשה על התחדשות הכבד בחולדות עם שחמת כבד, המתבטאת בכך שתכולת החלבון הכוללת ורמת הפלואידה בהפטוציטים של קבוצת החולדות השנייה גבוהה ב-4.7% ו-11.5% מאלו של הקבוצה הראשונה בהתאמה [5].
6. יישומים בטיפול בסוכרת
השפעות על חולי סוכרת קשישים: Vilon, כמחקה תימית, משמשת כתרופה משלימה בטיפול מקיף בחולי סוכרת קשישים מסוג I. התוצאות מראות כי היישום של Vilon מייעל את תפקוד הקרישה וההמוסטזיס, המתבטא בעלייה בתכולת נוגדי הקרישה הטבעיים (אנטיתרומבין III וחלבון C) ובגירוי הפיברינוליזה. ברוב המקרים, Vilon מפחיתה את מינון האינסולין הנדרש לייצוב חילוף החומרים של הפחמימות. במקביל, Vilon גם מפחיתה את התוכן של תאי עוזר T, תאי NK תלויי T ולא תלויי T, ומנרמלת את רמות לימפוציטים T פעילים, לימפוציטים B ו-IgA, מה שמעיד על כך שלווילון יש השפעה מייצבת על מערכת החיסון ותפקוד הדימום [4].
7. יישומים בטיפול בפגיעות קרינה
השפעות על איברים רגישים לרדיו: נחקרו ההשפעות של וילון ואפיתלון על המורפולוגיה התפקודית של התימוס, הטחול והתריסריון של חולדות שלמות וחולדות שקיבלו קרינת γ יחידה של 6Gy בכל הגוף. התוצאות מראות כי וילון ממריץ את פעילות השגשוג של תימוציטים ומשפר את פוטנציאל השגשוג של תאי גזע מעיים, ובכך ממריץ את ההתאוששות לאחר קרינה של איברי מפתח [6].
לסיכום, כדיפפטיד מיוחד, Vilon יכול לשפר את תפקוד מערכת העיכול, לעכב את ההזדקנות, לסייע בשיקום והתחדשות רקמות ולשמור על בריאות הלב וכליות. יש לו גם השפעה חיובית בטיפול בסרטן, מחלות כבד, סוכרת ופציעות קרינה.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב העת המדעי Kańduła MM הוא חוקרת עם שיוך למספר מוסדות יוקרתיים, כולל Janssen Pharmaceuticals, אוניברסיטת BOKU, BOKU וינה, אוניברסיטת בוסטון ואוניברסיטת יוהנס קפלר לינץ. מחקריו משתרעים על קשת רחבה של תחומים, המשקפים את מומחיותו הבינתחומית. בביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, הוא תרם לקידום ההבנה של תהליכים תאיים ואינטראקציות מולקולריות.
עבודתו בביולוגיה של התא כרוכה בחקר המבנה והתפקוד של תאים, שהוא חיוני לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות. בביוטכנולוגיה ומיקרוביולוגיה יישומית, Kańduła MM חקרה שיטות חדשניות ליישום מערכות מיקרוביאליות לפתרון בעיות מעשיות. מחקריו במדעי החיים וביורפואה - נושאים אחרים מצביעים על עיסוקו במתודולוגיות ובטכנולוגיות חדשניות החורגות מגבולות מדעיים מסורתיים. יתר על כן, עבודתו בהנדסה מציגה את יכולתו ליישם עקרונות מדעיים ליישומים מעשיים. באמצעות המחקר הרב-גוני שלו, Kańduła MM תרם תרומה משמעותית לקהילה המדעית, והשפיע הן על ההתקדמות התיאורטית והן על יישומים מעשיים ברפואה ובביולוגיה. Kańduła MM רשום בהפניה לציטוט [10].
