▎ GLP-2 Дослідження
Яка основа дослідження GLP-2?
Розробка GLP-2, синтетичного поліпептидного препарату, почалася з визнання обмежень агоністів рецепторів GLP-1 у лікуванні метаболізму 2 типу та ожиріння. Хоча агоністи рецепторів GLP-1 чудово контролюють рівень глюкози в крові та знижують вагу, вчені виявили, що їх слабка активація рецепторів GIP обмежує терапевтичний ефект. Таким чином, дослідницькі групи мали на меті розробити нові препарати, здатні активувати як GIPR, так і GLP-1R для більш комплексного контролю глікемії та контролю ваги [1].
Під час розробки були проведені широкі доклінічні та клінічні випробування.
Доклінічні дослідження на тваринах оцінювали фармакодинамічні властивості, підтверджуючи його потенціал у контролі глікемії та зниженні ваги. Клінічні випробування фази I передусім оцінювали безпеку, переносимість і фармакокінетику, показуючи добру безпеку
і переносимість. Випробування II фази додатково досліджували ефективність і безпеку різних доз у пацієнтів з метаболізмом 2 типу, попередньо визначаючи ефективні діапазони доз. Ключові випробування III фази, такі як серія SURPASS, в яких брали участь великі когорти пацієнтів з метаболізмом 2 типу, показали, що GLP-2 значно перевершує існуючі агоністи рецепторів GLP-1 у зниженні рівня глюкози в крові та ваги, надаючи надійні докази для маркетингових застосувань [1].
Складається з 39 амінокислот зі структурними модифікаціями для підвищення стабільності та ефективності, його унікальна структура об’єднує дії GIP і GLP-1 в одній молекулі, активуючи гормональні рецептори, залучені в контроль глікемії за допомогою подвійних механізмів.
З одного боку, він діє на підшлункову залозу, сприяючи секреції інсуліну та пригнічуючи вивільнення глюкагону для зниження рівня глюкози в крові; з іншого, він діє на центральну нервову систему, затримуючи спорожнення шлунка, посилюючи насичення та зменшуючи апетит і споживання їжі для контролю ваги. Цей подвійний механізм надає GLP-2 унікальні переваги в лікуванні метаболізму 2 типу та ожиріння, пропонуючи пацієнтам більш комплексні терапевтичні можливості [1].
Який механізм дії GLP-2?
GLP-2 знижує рівень глюкози в крові за допомогою кількох механізмів:
Активація рецепторів GLP-1: зв’язуючись з рецепторами GLP-1 на β-клітинах підшлункової залози, він імітує природний GLP-1, сприяючи синтезу інсуліну, секреції та сприйняттю глюкози, одночасно зменшуючи секрецію глюкагону для посилення відчуття ситості та придушення апетиту. У пацієнтів з метаболізмом 2 типу активація рецепторів GLP-1 збільшує секрецію інсуліну для покращення глікемічного контролю, тоді як інгібування вивільнення глюкагону додатково зменшує джерела глюкози в крові, сприяючи регулюванню глікемії [2].
Активація рецепторів GIP: діючи на рецептори GIP, активація підвищує чутливість до інсуліну та секрецію. Рецептори GIP в основному присутні в таких тканинах, як β-клітини підшлункової залози, і активація через внутрішньоклітинні сигнальні шляхи збільшує секрецію інсуліну та покращує реакцію клітин на інсулін для більш ефективного зниження рівня глюкози в крові [2] . Цей подвійний рецепторний агонізм робить GLP-2 більш ефективним у стимулюванні секреції інсуліну та інгібуванні вивільнення глюкагону, ніж окремі агоністи рецептора GLP-1 [2] .
Уповільнене спорожнення шлунка та підвищення насичення: затримує спорожнення шлунка, подовжуючи затримку їжі в шлунку, щоб сповільнити всмоктування поживних речовин і уникнути стрибків рівня глюкози в крові після прийому їжі. У той же час вплив на центральну нервову систему для збільшення відчуття насичення знижує апетит і споживання їжі, що особливо корисно при ожирінні, яке часто пов’язане з метаболізмом 2 типу, сприяючи покращенню резистентності до інсуліну та загальному метаболічному статусу [3].
Покращена чутливість до інсуліну та ліпідний діабет: підвищення рівня адипонектину — фактора жирових клітин, пов’язаного з чутливістю до інсуліну — допомагає покращити чутливість до інсуліну, дозволяючи клітинам ефективніше поглинати та використовувати глюкозу для зниження рівня глюкози в крові [2] (Анонім, 2023). Він також покращує ліпідний профіль із потенційним захисним впливом на здоров’я серцево-судинної системи, як було показано, покращує артеріальний тиск і знижує рівень холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів [3].
Які відповідні дослідження?
GLP-2 демонструє значну ефективність у регулюванні ваги пацієнтів із ожирінням та метаболізмом 2 типу. У дослідженні SURMOUNT-2, фазі 3, подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в семи країнах, дорослі віком ≥18 років з ІМТ ≥27 кг/м⊃2; і HbA1c 7–10% були рандомізовані для щотижневого підшкірного введення GLP-2 (10 мг або 15 мг) або плацебо протягом 72 тижнів. До 72-го тижня відсоток втрати ваги становив -12,8% і -14,7% у групах GLP-2 10 мг і 15 мг порівняно з -3,2% у групі плацебо, з розрахованою різницею лікування в -9,6 і -11,6 процентних пунктів порівняно з плацебо (p < 0,0001). Крім того, більше пацієнтів, які отримували GLP-2, досягли втрати ваги на ≥5% (79–83% проти 32%) (Garvey WT, 2023). При початковій середній вазі 100,7 кг, ІМТ 36,1 кг/м⊃2 і HbA1c 8,02%, 72 тижні лікування GLP-2 не тільки значно знизили вагу, але й покращили глікемічний контроль [4] .
У покращенні пов’язаної з метаболізмом нейропатії, дослідження показують, що GLP1-RAs можуть зменшити ризик деменції у пацієнтів з метаболізмом 2 типу шляхом покращення пам’яті, навчання та подолання когнітивних порушень. Як подвійний GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 вивчали на клітинних лініях нейробластоми (SHSY5Y) щодо його впливу на ріст нейронів (CREB і BDNF), апоптоз (співвідношення BAX/Bcl2), диференціацію (pAkt, MAP2, GAP43 і AGBL4) і маркери інсулінорезистентності (GLUT1, GLUT4, GLUT3 і SORBS1). Було виявлено, що він надає нейропротекторну дію шляхом активації шляху pAkt/CREB/BDNF і низхідних сигнальних каскадів, протидіючи ефектам, пов’язаним з гіперглікемією та резистентністю до інсуліну, на рівні нейронів. Таким чином, GLP-2 може покращити нейродегенерацію, спричинену гіперглікемією, і подолати інсулінорезистентність нейронів, пропонуючи нові ідеї для лікування невропатії, пов’язаної з метаболізмом [5].
У прогресі в лікуванні метаболізму 2 типу GLP-2, новий гіпоглікемічний препарат, став першим схваленим подвійним агоністом GIP/GLP-1R для метаболізму в США. Кілька великих клінічних випробувань підтверджують його значні ефекти зниження глікемії та втрати ваги з потенціалом захисту серцево-судинної системи. Концепція синтетичних пептидів відкрила багато невивчених можливостей для GLP-2. Триваючі випробування та докази свідчать про те, що це перспективний препарат для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), захисту нирок і нейропротекції [6].
Що стосується довгострокового впливу на здоров'я серцево-судинної системи, GLP-2 може знизити ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ), сприяючи втраті ваги. Дослідження, яке вивчало вплив GLP-2 на ожиріння та серцево-судинні захворювання у дорослих у США, показало, що серед тих, хто підпав на лікування GLP-2, терапія 15 мг досягла втрати ваги на ≥15% і ≥20% у 70,6% і 56,7% дорослих відповідно, що означає зниження поширеності ожиріння на 58,8%. В осіб без серцево-судинних захворювань розрахунковий 10-річний ризик серцево-судинних захворювань знизився з 10,1% «до лікування» до 7,7% «після лікування», що представляє абсолютне зниження ризику на 2,4% і зниження відносного ризику на 23,6%, потенційно запобігаючи 2 мільйонам випадків серцево-судинних захворювань [7].
Висновок
Таким чином, GLP-2 є новим подвійним агоністом рецепторів GIP і GLP-1, який має важливе значення в лікуванні метаболізму 2 типу та ожиріння. Він більш ефективно сприяє секреції інсуліну, пригнічує вивільнення глюкагону та точно регулює рівень глюкози в крові, знижуючи ризики ускладнень, одночасно покращуючи функцію β-клітин підшлункової залози та сповільнюючи прогресування метаболізму, з кардіопротекторною дією. При лікуванні ожиріння він ефективно зменшує споживання їжі, пригнічує апетит, підвищує ситість, сприяє втраті ваги та знижує ризик ускладнень, пов’язаних із ожирінням, одночасно покращуючи резистентність до інсуліну та ліпідний обмін. Крім того, він демонструє потенціал у лікуванні метаболічних розладів, таких як неалкогольний стеатогепатит, синдром апное уві сні та серцева недостатність, пропонуючи комплексне лікування шляхом покращення багатьох метаболічних параметрів. Графік ін’єкцій один раз на тиждень підвищує зручність і дотримання режиму пацієнта. Ефективно контролюючи рівень глюкози в крові та вагу, знижуючи ризики ускладнень і значно покращуючи фізичний стан, повсякденну активність і якість життя, GLP-2 підвищує впевненість пацієнтів у лікуванні хвороби, полегшує психологічний тягар і покращує соціальну адаптацію.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Доктор Вільям Т. Гарві є видатним ученим і дослідником, який працює в багатьох престижних установах, включаючи Університет Алабами в Бірмінгемі, Університет Астона та Медичний центр у справах ветеранів Бірмінгема. Його освіта та професійний досвід охоплюють широкий спектр дисциплін у медичній та науковій сферах. Доктор Гарві зробив значний внесок у галузі ендокринології та обміну речовин, харчування та дієтології, біохімії та молекулярної біології, а також загальної та внутрішньої медицини, з особливим акцентом на серцево-судинну систему та кардіологію. Його робота отримала широке визнання та пошану, зокрема, він був названий високоцитованим дослідником у категорії «Міжгалузеві» як у 2023, так і в 2024 роках, що відображає значний вплив і вплив його досліджень на ширшу наукову спільноту.
Дослідницькі інтереси та досвід доктора Гарві поширюються на різні аспекти метаболічних захворювань та їх лікування. Він брав активну участь у вивченні метаболізму, ожиріння та пов’язаних з ними ускладнень, прагнучи розкрити нові терапевтичні стратегії та покращити результати лікування пацієнтів. Його робота охоплює фундаментальні наукові дослідження, клінічні випробування та трансляційні дослідження, подолаючи розрив між лабораторними результатами та реальними медичними застосуваннями. Завдяки своїм обширним дослідженням доктор Гарві зробив внесок у глибше розуміння основних механізмів метаболічних розладів і допоміг сформувати клінічні рекомендації та протоколи лікування в галузі ендокринології та метаболізму. Доктор Вільям Т. Гарві вказано в посиланні для цитування [4].
