GLP-2 60 ሚ.ግ

▎ GLP-2 መዋቅር

▎ GLP-2 ምርምር

የ GLP-2 የምርምር ዳራ ምንድን ነው?  

የ GLP-2, ሰው ሰራሽ ፖሊፔፕታይድ መድሐኒት ልማት የ GLP-1 ተቀባይ ተቀባይ agonists ዓይነት 2 ተፈጭቶ እና ውፍረትን በማከም ረገድ ያለውን ውስንነት በመገንዘብ ነው. ምንም እንኳን GLP-1 ተቀባይ አግኖኖች በደም ውስጥ የግሉኮስ ቁጥጥር እና የክብደት መቀነስ የተሻሉ ቢሆኑም ሳይንቲስቶች የጂአይፒ ተቀባይዎችን ደካማ ማግበር ውሱን የሕክምና ውጤቶችን አግኝተዋል። ስለዚህ የምርምር ቡድኖች ሁለቱንም GIPR እና GLP-1R ለበለጠ አጠቃላይ ግሊዝሚክ ቁጥጥር እና ክብደት አስተዳደር ማግበር የሚችሉ አዳዲስ መድኃኒቶችን ለማዳበር ያለመ ነው ^።.

በእድገቱ ወቅት ሰፊ ቅድመ-ክሊኒካዊ እና ክሊኒካዊ ሙከራዎች ተካሂደዋል.

የቅድመ ክሊኒካዊ የእንስሳት ጥናቶች የፋርማሲዮዳይናሚክስ ባህሪያትን ይገመግማሉ, ግሊኬሚክ ቁጥጥር እና ክብደት መቀነስ ያለውን አቅም ያረጋግጣሉ. የአንደኛ ደረጃ ክሊኒካዊ ሙከራዎች በዋናነት ደህንነትን፣ መቻቻልን እና ፋርማሲኬቲክቲክስን ገምግመዋል፣ ይህም ጥሩ ደህንነትን ያሳያል።

 እና መቻቻል። የሁለተኛ ደረጃ ሙከራዎች በ 2 ኛ ዓይነት ሜታቦሊዝም በሽተኞች ውስጥ በተለያየ መጠን ውጤታማነትን እና ደህንነትን ገምግመዋል። እንደ SURPASS ተከታታይ ያሉ የወሳኝ ደረጃ ሶስት ሙከራዎች፣ አይነት 2 ሜታቦሊዝም ታማሚዎችን የሚያካትቱ፣ GLP-2 የደም ግሉኮስን እና ክብደትን በመቀነስ ለገበያ አፕሊኬሽኖች ጠንካራ ማስረጃዎችን በማቅረብ ጂኤልፒ-2 ነባር የ GLP-1 ተቀባይ ተቀባይ ተዋናዮችን በእጅጉ በልጦ አሳይቷል ^።.

39 አሚኖ አሲዶችን በመዋቅር ማሻሻያ በማድረግ መረጋጋትን እና ቅልጥፍናን ለመጨመር ልዩ መዋቅሩ የጂአይፒ እና ጂኤልፒ-1 ተግባራትን ወደ አንድ ሞለኪውል በማዋሃድ በግሉሚክ ቁጥጥር ውስጥ የተሳተፉ ሆርሞን ተቀባይዎችን በሁለት ስልቶች በማንቀሳቀስ።

በአንድ በኩል, ይህ ኢንሱሊን secretion ለማስተዋወቅ እና የደም ግሉኮስ ቅነሳ ለ ግሉካጎን ልቀት ለመከልከል ቆሽት ላይ እርምጃ; በሌላ በኩል ደግሞ በማዕከላዊው የነርቭ ሥርዓት ላይ የሆድ ድርቀትን ለማዘግየት, እርካታን ለመጨመር እና ክብደትን ለመቆጣጠር የምግብ ፍላጎትን እና የምግብ ቅበላን ይቀንሳል. ይህ ጥምር ዘዴ GLP-2 ዓይነት 2 ተፈጭቶ እና ውፍረትን ለማከም ልዩ ጥቅሞችን ይሰጣል ፣ ይህም ለታካሚዎች የበለጠ አጠቃላይ የሕክምና አማራጮችን ይሰጣል ^።.  

የ GLP-2 የድርጊት ዘዴ ምንድነው?  

GLP-2 በበርካታ ዘዴዎች የደም ውስጥ የግሉኮስ መጠን ይቀንሳል.  

የጂኤልፒ-1 ተቀባይዎችን ማግበር፡- ከጂኤልፒ-1 ተቀባይ የጣፊያ ህዋሶች ጋር በማያያዝ የኢንሱሊን ውህደትን፣ ሚስጥራዊነትን እና የግሉኮስ ዳሰሳን ለማበረታታት ተፈጥሯዊ ጂኤልፒ-1ን በመምሰል እርካታን ለመጨመር እና የምግብ ፍላጎትን ለማፈን የግሉካጎን ፈሳሽን ይቀንሳል። ዓይነት 2 ተፈጭቶ በሽተኞች ውስጥ GLP-1 ተቀባይዎችን ማግበር ለተሻሻለ ግሊኬሚክ ቁጥጥር የኢንሱሊን መጠን ይጨምራል ፣ ግሉካጎን መለቀቅን መከልከል የደም ውስጥ የግሉኮስ ምንጮችን የበለጠ ይቀንሳል ፣ ግሊኬሚክ ቁጥጥርን ይረዳል ^[2].

የጂአይፒ ተቀባይዎችን ማግበር፡- በጂአይፒ ተቀባይዎች ላይ መስራት፣ ማግበር የኢንሱሊን ስሜትን እና ምስጢራዊነትን ይጨምራል። የጂአይፒ ተቀባይዎች በዋናነት እንደ የጣፊያ β ሕዋሳት ባሉ ቲሹዎች ውስጥ ይገኛሉ፣ እና በሴሉላር ውስጥ ምልክት በሚደረግባቸው መንገዶች ማግበር የኢንሱሊን ፈሳሽ እንዲጨምር እና ለበለጠ ውጤታማ የደም ግሉኮስ ቅነሳ ሴሉላር የኢንሱሊን ምላሽን ^። ያሻሽላል ይህ ባለሁለት ተቀባይ አጎኒዝም ጂኤልፒ-2ን ከአንድ የጂኤልፒ-1 ተቀባይ አግኖኒስቶች የበለጠ የኢንሱሊን ፍሰትን በማስተዋወቅ እና የግሉካጎን ልቀትን በመከልከል የበለጠ ውጤታማ ያደርገዋል ^። .  

ዘግይቶ የሆድ ዕቃን ባዶ ማድረግ እና እርካታ መጨመር፡- የሆድ ዕቃን ባዶ ማድረግን ያዘገያል፣በሆድ ውስጥ የምግብ መቆየትን በማራዘም የተመጣጠነ ምግብን የመምጠጥ ሂደትን ለማዘግየት እና ከድህረ-ምግብ በኋላ የሚከሰት የደም ውስጥ የግሉኮስ መጠን መጨመርን ያስወግዳል። ይህ በእንዲህ እንዳለ ፣ እርካታን ለመጨመር በማዕከላዊው የነርቭ ስርዓት ላይ እርምጃ መውሰድ የምግብ ፍላጎትን እና የምግብ አወሳሰድን ይቀንሳል ፣ በተለይም ብዙውን ጊዜ ከአይነት 2 ሜታቦሊዝም ጋር ለሚዛመዱ ከመጠን ያለፈ ውፍረት ጠቃሚ ፣ የኢንሱሊን መቋቋምን እና አጠቃላይ የሜታብሊክ ሁኔታን ለማሻሻል ይረዳል ^[3].  

የተሻሻለ የኢንሱሊን ስሜታዊነት እና የሊፒድ የስኳር በሽታ፡- የአድፖንክትን መጠን ከፍ ማድረግ—ከኢንሱሊን ስሜታዊነት ጋር የተያያዘ የስብ ሴል ምክንያት—የኢንሱሊን ስሜትን ለማሻሻል ይረዳል፣ በብቃት እንዲወስዱ እና ግሉኮስን ለደም ግሉኮስ ቅነሳ እንዲጠቀሙ ያስችላል ^። ሴሎችን በተጨማሪም የደም ግፊትን እንደሚያሻሽል እና LDL ኮሌስትሮልን እና ትራይግሊሰሪየስን በመቀነስ የልብና የደም ቧንቧ ጤና ላይ ከሚያስከትሉት የመከላከያ ውጤቶች ጋር የሊፕድ ፕሮፋይሎችን ያሻሽላል ^።.  

ተዛማጅ ጥናቶች ምንድን ናቸው?  

GLP-2 ከመጠን በላይ ውፍረት ላለው እና ለ 2 ዓይነት ሜታቦሊዝም በሽተኞች በክብደት አያያዝ ውስጥ ጉልህ የሆነ ውጤታማነት ያሳያል። በ SURMOUNT-2 ጥናት፣ ደረጃ 3፣ ድርብ-ዓይነ ስውር፣ በዘፈቀደ፣ በፕላሴቦ ቁጥጥር የሚደረግ ሙከራ በሰባት አገሮች የተካሄደ፣ ዕድሜያቸው ≥18 ዓመት የሆኑ አዋቂዎች BMI ≥27 ኪ.ግ./m² እና HbA1c 7-10% በየሳምንቱ GLP-2 (10 mg ወይም 15 mg) ወይም placebo ለ 72 ሳምንታት ለመቀበል በዘፈቀደ ተደርገዋል። በ 72 ኛው ሳምንት የክብደት መቀነሻ መቶኛ -12.8% እና -14.7% በ GLP-2 10 mg እና 15 mg ቡድኖች ውስጥ -3.2% በ placebo ቡድን ውስጥ, በግምት የሕክምና ልዩነቶች -9.6 እና -11.6 ከ placebo (p <0.0001) ጋር ሲነጻጸር -11.6 በመቶኛ. በተጨማሪም፣ ተጨማሪ የጂኤልፒ-2-የታከሙ ታካሚዎች ≥5% ክብደት መቀነስ (79-83% ከ 32%) (ጋርቬይ WT፣ 2023) አግኝተዋል። በመነሻ አማካይ ክብደት 100.7 ኪ.ግ ፣ BMI 36.1 ኪ.ግ / m⊃2 ፣ እና HbA1c 8.02% ፣ 72 ሳምንታት በ GLP-2 የሚደረግ ሕክምና ክብደትን በእጅጉ መቀነስ ብቻ ሳይሆን የተሻሻለ ግሊሲሚክ ቁጥጥርንም ^[4] .  

ከሜታቦሊዝም ጋር የተዛመደ ኒውሮፓቲ በማሻሻል ላይ፣ GLP1-RAs የማስታወስ ችሎታን በማሻሻል፣ በመማር እና የማስተዋል እክልን በማሸነፍ በዓይነት 2 ሜታቦሊዝም በሽተኞች ላይ የመርሳት አደጋን ሊቀንስ እንደሚችል ጥናቶች ያመለክታሉ። እንደ ባለሁለት GIP-RA/GLP-1RA፣ GLP-2 በኒውሮብላስቶማ ሴል መስመሮች (SHSY5Y) በነርቭ ነርቭ እድገት (CREB እና BDNF)፣ አፖፕቶሲስ (BAX/Bcl2 ሬሾ)፣ ልዩነት (pAkt, MAP2, GAP43, እና AGBL4) እና የኢንሱሊን መቋቋም (GLUT1, 4ORLU.GLUT1) የ pAkt/CREB/BDNF መንገዱን እና የታችኛው ተፋሰስ ምልክት ማድረጊያ ካስኬድስን በማንቃት፣ ሃይፐርግላይሴሚያ እና የኢንሱሊን መቋቋም-ነክ ተፅእኖዎችን በነርቭ ነርቭ ደረጃ ላይ በመቋቋም የነርቭ መከላከያ ተፅእኖዎችን ሲያደርግ ተገኝቷል። ስለዚህ GLP-2 በሃይፐርግሊሴሚያ የሚነሳውን ኒውሮዲጄኔሽን ሊያሻሽል እና የነርቭ ኢንሱሊን መቋቋምን ሊያሸንፍ ይችላል, ይህም ከሜታቦሊዝም ጋር የተያያዘ የነርቭ በሽታን ለመቆጣጠር አዳዲስ ግንዛቤዎችን ይሰጣል ^..  

በአይነት 2 ተፈጭቶ ሕክምና እድገቶች፣ GLP-2፣ ልብ ወለድ ሃይፖግሊኬሚክ መድኃኒት፣ በአሜሪካ ውስጥ ለመጀመሪያ ጊዜ የተፈቀደ ባለሁለት GIP/GLP-1R agonist ለሜታቦሊዝም ሆነ። የሰው ሰራሽ peptides ጽንሰ-ሀሳብ ለ GLP-2 ብዙ ያልተመረመሩ እድሎችን ከፍቷል። በመካሄድ ላይ ያሉ ሙከራዎች እና መረጃዎች እንደሚያመለክቱት ለአልኮል ያልሆነ ቅባት የጉበት በሽታ (NAFLD)፣ የኩላሊት መከላከያ እና የነርቭ መከላከያ ተስፋ ሰጪ መድሃኒት ነው ^[6].  

የካርዲዮቫስኩላር ጤና ላይ የረዥም ጊዜ ተጽእኖን በተመለከተ GLP-2 የክብደት መቀነስን በማሳደግ የልብና የደም ሥር (CVD) ስጋትን ሊቀንስ ይችላል። GLP-2 በዩኤስ ጎልማሶች ውፍረት እና ሲቪዲ ክስተቶች ላይ የሚያሳድረውን ተጽእኖ የሚመረምር ጥናት እንዳመለከተው ለጂኤልፒ-2 ህክምና ብቁ ከሆኑት መካከል 15 mg ቴራፒ ≥15% እና ≥20% ክብደት መቀነስ በ70.6% እና በአዋቂዎች 56.7%፣ በቅደም ተከተል ወደ 58.8% ውፍረት መቀነስ ይገመታል። CVD በሌለባቸው ግለሰቦች የ10-አመት የሲቪዲ ስጋት ከ10.1% 'ቅድመ-ህክምና' ወደ 7.7% 'ድህረ-ህክምና' ቀንሷል፣ ይህም ፍፁም የአደጋ ተጋላጭነት 2.4% እና 23.6% ቅናሽ ያሳያል፣ ይህም 2 ሚሊዮን የሲቪዲ ክስተቶችን ሊከላከል ይችላል ^[7].

ማጠቃለያ  

በማጠቃለያው ጂኤልፒ-2 የጂአይፒ እና የጂኤልፒ-1 ተቀባዮች ልብ ወለድ ባለሁለት አግኖኖስ ነው፣ ይህም ዓይነት 2 ሜታቦሊዝምን እና ውፍረትን ለማከም ትልቅ ጠቀሜታ አለው። የኢንሱሊን ፍሰትን በብቃት ያበረታታል ፣ ግሉካጎን መለቀቅን ይከላከላል እና የደም ግሉኮስን በትክክል ይቆጣጠራል ፣ የተወሳሰቡ ጉዳቶችን ይቀንሳል ፣ የጣፊያ β-ሴል ተግባርን ያሻሽላል እና የሜታቦሊዝም እድገትን በማዘግየት ፣ የካርዲዮፕሮቴክቲቭ ውጤቶች። ከመጠን ያለፈ ውፍረት ሕክምና ውስጥ የምግብ አወሳሰድን ውጤታማ በሆነ መንገድ ይቀንሳል፣ የምግብ ፍላጎትን ያስወግዳል፣ ጥጋብን ይጨምራል፣ ክብደትን ለመቀነስ ይረዳል፣ እና ከውፍረት ጋር የተያያዘ ውስብስብ ስጋቶችን ይቀንሳል የኢንሱሊን የመቋቋም እና የሊፕድ ሜታቦሊዝምን ያሻሽላል። በተጨማሪም ፣ እንደ አልኮሆል ያልሆነ ስቴቶሄፓታይተስ ፣ እንቅልፍ አፕኒያ ሲንድሮም እና የልብ ድካም ያሉ የሜታቦሊክ መዛባቶችን ለማከም እምቅ አቅም ያሳያል ፣ ይህም ብዙ የሜታቦሊክ መለኪያዎችን በማሻሻል አጠቃላይ ህክምና ይሰጣል ። በሳምንት አንድ ጊዜ የሚሰጠው የክትባት መርሃ ግብር ምቾቶችን እና የታካሚዎችን ታዛዥነት ይጨምራል። በደም ውስጥ ያለውን የግሉኮስ እና ክብደትን ውጤታማ በሆነ መንገድ በመቆጣጠር፣ የተወሳሰቡ ስጋቶችን በመቀነስ እና የአካል ሁኔታን፣ የእለት ተእለት እንቅስቃሴን እና የህይወት ጥራትን በእጅጉ በማሻሻል ጂኤልፒ-2 የታካሚዎችን በበሽታ አያያዝ ላይ ያላቸውን እምነት ያሳድጋል፣ ስነልቦናዊ ጫናዎችን ያቃልላል እና ማህበራዊ መላመድን ይጨምራል።

ስለ ደራሲው

ከላይ የተጠቀሱት ማቴሪያሎች ሁሉም በኮሰር ፔፕቲድስ የተመረመሩ፣ የተስተካከሉ እና የተጠናቀሩ ናቸው።

ሳይንሳዊ ጆርናል ደራሲ

ዶ/ር ዊሊያም ቲ ጋርቬይ በበርሚንግሃም የሚገኘው የአላባማ ዩኒቨርሲቲ፣ የአስተን ዩኒቨርሲቲ እና የበርሚንግሃም የቀድሞ ወታደሮች ጉዳይ የህክምና ማእከልን ጨምሮ ከበርካታ ታዋቂ ተቋማት ጋር የተቆራኘ ታዋቂ ምሁር እና ተመራማሪ ነው። የአካዳሚክ ዳራ እና ሙያዊ ልምዱ በሕክምና እና በሳይንሳዊ መስኮች ውስጥ ሰፊ የትምህርት ዓይነቶችን ያጠቃልላል። ዶ/ር ጋርቬይ በተለይ የልብና የደም ሥር (cardiovascular system) እና የልብ ህክምና (cardiology) ላይ በማተኮር በኢንዶክሪኖሎጂ እና በሜታቦሊዝም ፣ በአመጋገብ እና በአመጋገብ ፣ በባዮኬሚስትሪ እና በሞለኪውላር ባዮሎጂ እንዲሁም በአጠቃላይ እና በውስጣዊ ህክምና ዘርፎች ከፍተኛ አስተዋፅኦ አበርክተዋል። ለ2023 እና 2024 በመስቀል-መስክ ምድብ ውስጥ ከፍተኛ የተጠቀሰ ተመራማሪ ተብሎ የተሰየመው ስራው በሰፊው እውቅና እና ክብር ተሰጥቶታል፣ ይህም የምርምር ስራው በሰፊው ሳይንሳዊ ማህበረሰብ ላይ ያለውን ከፍተኛ ተፅእኖ እና ተፅእኖ ያሳያል።

የዶ/ር ጋርቬይ የምርምር ፍላጎቶች እና እውቀቶች ወደ ተለያዩ የሜታቦሊክ በሽታዎች እና አመራራቸው ይዘልቃሉ። አዳዲስ የሕክምና ስልቶችን ለመግለጥ እና የታካሚ ውጤቶችን ለማሻሻል በማቀድ ሜታቦሊዝም, ውፍረት እና ተያያዥ ውስብስቦቻቸውን በማጥናት በንቃት ተሳትፏል. የእሱ ስራ መሰረታዊ ሳይንሳዊ ምርምርን, ክሊኒካዊ ሙከራዎችን እና የትርጉም ጥናቶችን ያጠቃልላል, ይህም በቤተ ሙከራ ግኝቶች እና በእውነተኛው ዓለም የሕክምና መተግበሪያዎች መካከል ያለውን ልዩነት በማጣመር ነው. ዶ/ር ጋርቬይ ባደረጉት ሰፊ ምርምር የሜታቦሊክ መዛባቶችን መሰረታዊ ዘዴዎች ጠለቅ ያለ ግንዛቤ እንዲያገኝ አስተዋፅዖ አበርክቷል እና በኤንዶክሪኖሎጂ እና በሜታቦሊዝም መስክ ክሊኒካዊ መመሪያዎችን እና የህክምና ፕሮቶኮሎችን ለመቅረጽ ረድቷል። ዶ/ር ዊሊያም ቲ ጋርቬይ በማጣቀሻው ውስጥ ተዘርዝረዋል [4]።

▎ ተዛማጅ ጥቅሶች

[1] Nowak M, Nowak W, Grzeszczak W. GLP-2 - ባለሁለት ጂአይፒ/ጂኤልፒ-1 ተቀባይ agonist - አዲስ ፀረ-ዲያቢቲክ መድኃኒት በዓይነት 2 ተፈጭቶ [J] ሕክምና ውስጥ እምቅ ሜታቦሊዝም እንቅስቃሴ አለው። Endokrynologia Polska, 2022,73 (4): 745-755.DOI: 10.5603 / EP.a2022.0029.

[2] ስም የለሽ። GLP-2፡ ባለሁለት ግሉኮስ-ጥገኛ ኢንሱሊኖትሮፒክ ፖሊፔፕታይድ እና ግሉካጎን-እንደ ፔፕቲድ-1 አጎኒስት ለሁለተኛ ዓይነት የስኳር በሽታ አያያዝ፡ Erratum.[J]. የአሜሪካ ጆርናል ኦቭ ቴራፒዩቲክስ, 2023,30 (3): e311.DOI: 10.1097 / MJT.000000000001634.

[3] Forzano I, Varzideh F, Avvisato R, et al. GLP-2፡ ስልታዊ ዝማኔ[J]። የሞለኪውላር ሳይንሶች ዓለም አቀፍ ጆርናል, 2022,23 (23) .DOI: 10.3390 / ijms232314631.

[4] ጋርቬይ WT፣ Frias JP፣ Jastreboff AM፣ እና ሌሎች። GLP-2 በየሳምንቱ አንድ ጊዜ ውፍረትን ለማከም ዓይነት 2 ተፈጭቶ (SURMOUNT-2) ባለባቸው ሰዎች፡ ባለ ሁለት ዕውር፣ በዘፈቀደ፣ ባለ ብዙ ማእከል፣ በፕላሴቦ ቁጥጥር የሚደረግለት፣ ደረጃ 3 ሙከራ[J]። ላንሴት, 2023,402 (10402): 613-626.DOI: 10.1016 / S0140-6736 (23) 01200-X.

[5] Fontanella RA, Ghosh P, Pesapane A, et al. GLP-2 በበርካታ ሞለኪውላዊ መንገዶች [J] አማካኝነት የነርቭ መበላሸትን ይከላከላል. የትርጉም ሕክምና ጆርናል, 2024,22 (1).DOI:10.1186/s12967-024-04927-z.

[6] Ma Z፣ Jin K፣ Yue M፣ እና ሌሎችም። በጂአይፒ/ጂኤልፒ-1 ተቀባይ ኮጎንጎን GLP-2 ላይ የምርምር ግስጋሴ፣ በዓይነት 2 የስኳር በሽታ[J] ላይ ያለ ኮከብ። የስኳር በሽታ ጥናት ጆርናል, 2023,2023.DOI:10.1155/2023/5891532.

[7] Wong ND፣ Karthikeyan H፣ Fan W. US Population ብቁነት እና የ GLP-2 ሕክምና ከመጠን ያለፈ ውፍረት እና የልብና የደም ሥር (cardiovascular) በሽታዎች ክስተቶች ላይ ያለው ግምት[J]። የካርዲዮቫስኩላር መድሃኒቶች እና ቴራፒ, 2024.DOI:10.1007/s10557-024-07583-z.

በዚህ ድረ-ገጽ ላይ የቀረቡት ሁሉም ጽሑፎች እና የምርት መረጃዎች ለመረጃ ስርጭት እና ለትምህርታዊ ዓላማዎች ብቻ ናቸው።  

በዚህ ድህረ ገጽ ላይ የሚቀርቡት ምርቶች በብልቃጥ ምርምር ብቻ የታሰቡ ናቸው። በብልቃጥ ውስጥ ምርምር (ላቲን: * በመስታወት * ፣ በመስታወት ዕቃዎች ውስጥ ማለት ነው) የሚከናወነው ከሰው አካል ውጭ ነው። እነዚህ ምርቶች ፋርማሲዩቲካል አይደሉም፣ በዩኤስ የምግብ እና የመድኃኒት አስተዳደር (ኤፍዲኤ) ያልተፈቀዱ፣ እና ማንኛውንም የጤና ሁኔታ፣ በሽታ ወይም ሕመም ለመከላከል፣ ለማከም ወይም ለማከም ጥቅም ላይ መዋል የለባቸውም። እነዚህን ምርቶች በማንኛውም መልኩ ወደ ሰው ወይም የእንስሳት አካል ማስተዋወቅ በህግ በጥብቅ የተከለከለ ነው.