▎ GLP-2 Истражување
Која е истражувачката позадина на GLP-2?
Развојот на GLP-2, синтетички полипептиден лек, потекнува од препознавањето на ограничувањата на агонистите на рецепторот GLP-1 во лекувањето на метаболизмот од тип 2 и дебелината. Иако агонистите на рецепторот GLP-1 се одлични во контролата на гликозата во крвта и губењето на тежината, научниците открија дека нивното слабо активирање на рецепторите на GIP ги ограничува терапевтските ефекти. Така, истражувачките тимови имаа за цел да развијат нови лекови способни да ги активираат и GIPR и GLP-1R за посеопфатна контрола на гликемијата и управување со тежината [1].
Во текот на развојот беа спроведени обемни претклинички и клинички испитувања.
Предклиничките студии на животни ги проценуваа фармакодинамските својства, потврдувајќи го неговиот потенцијал во контролата на гликемијата и губењето на тежината. Клиничките испитувања во фаза I првенствено ја проценуваа безбедноста, подносливоста и фармакокинетиката, покажувајќи добра безбедност
и подносливост. Испитувањата во фаза II дополнително ја истражуваа ефикасноста и безбедноста на различни дози кај пациенти со метаболизам од тип 2, прелиминарно одредувајќи ги опсезите на ефективни дози. Главните испитувања од фаза III, како серијата SURPASS, кои вклучуваат големи групи на пациенти со метаболизам од тип 2, покажаа дека GLP-2 значително ги надминува постоечките агонисти на рецепторот GLP-1 во намалувањето на гликозата и тежината во крвта, обезбедувајќи цврсти докази за маркетинг апликации [1].
Составена од 39 амино киселини со структурни модификации за подобрување на стабилноста и ефикасноста, неговата единствена структура ги интегрира дејствата на GIP и GLP-1 во една молекула, активирајќи ги хормонските рецептори вклучени во контролата на гликемијата преку двојни механизми.
Од една страна, делува на панкреасот за да го промовира лачењето на инсулин и да го инхибира ослободувањето на глукагон за намалување на гликозата во крвта; од друга, делува на централниот нервен систем за да го одложи празнењето на желудникот, да ја зголеми ситоста и да го намали апетитот и внесот на храна за управување со тежината. Овој двоен механизам дава уникатни предности на GLP-2 во лекувањето на метаболизмот и дебелината тип 2, нудејќи им на пациентите посеопфатни терапевтски опции [1].
Кој е механизмот на дејство на GLP-2?
GLP-2 ја намалува гликозата во крвта преку повеќе механизми:
Активирање на рецепторите на GLP-1: Се врзува за GLP-1 рецепторите на β-клетките на панкреасот, го имитира природниот GLP-1 за да промовира синтеза на инсулин, секреција и чувство на гликоза додека го намалува лачењето на глукагон за да го подобри ситоста и да го потисне апетитот. Кај пациенти со метаболизам тип 2, активирањето на рецепторите на GLP-1 ја зголемува секрецијата на инсулин за подобрена гликемиска контрола, додека инхибирајќи го ослободувањето на глукагон дополнително ги намалува изворите на гликоза во крвта, помагајќи ја регулацијата на гликемијата [2].
Активирање на GIP рецепторите: Дејствувајќи на GIP рецепторите, активирањето ја подобрува чувствителноста и секрецијата на инсулин. ГИП рецепторите се главно присутни во ткивата како β-клетките на панкреасот, а активирањето преку интрацелуларните сигнални патишта ја зголемува секрецијата на инсулин и ја подобрува клеточната реакција на инсулинот за поефикасно намалување на гликозата во крвта [2] . Овој двоен рецепторски агонизам го прави GLP-2 поефикасен во промовирањето на секрецијата на инсулин и инхибицијата на ослободувањето на глукагон од единечните агонисти на рецепторот GLP-1 [2] .
Одложено празнење на желудникот и зголемено ситост: го одложува празнењето на желудникот, го продолжува задржувањето на храната во желудникот за да ја забави апсорпцијата на хранливи материи и да избегне скокови на гликоза во крвта после јадење. Во меѓувреме, делувањето на централниот нервен систем за да се зголеми ситоста го намалува апетитот и внесот на храна, особено корисно за дебелината често поврзана со метаболизмот од тип 2, помагајќи во подобрување на отпорноста на инсулин и целокупниот метаболички статус [3].
Подобрена чувствителност на инсулин и липиден дијабетес: Зголемувањето на нивоата на адипонектин - фактор на масни клетки поврзан со чувствителноста на инсулин - помага да се подобри чувствителноста на инсулин, овозможувајќи им на клетките поефикасно да ја преземат и искористат гликозата за намалување на гликозата во крвта [2] (Аноним, 2023). Исто така, ги подобрува липидните профили, со потенцијални заштитни ефекти врз кардиоваскуларното здравје, бидејќи се покажа дека го подобрува крвниот притисок и го намалува ЛДЛ холестеролот и триглицеридите [3].
Кои се релевантните студии?
GLP-2 покажува значајна ефикасност во управувањето со тежината за дебели и пациенти со метаболизам тип 2. Во студијата SURMOUNT-2, Фаза 3, двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана студија спроведена во седум земји, возрасни на возраст од ≥18 години со БМИ ≥27 kg/m² и HbA1c 7-10% беа рандомизирани да примаат неделен субкутан GLP-2 (10 mg или 15 mg) или плацебо во текот на 72 недели. До 72-та недела, процентот на губење на тежината беше -12,8% и -14,7% во групите GLP-2 од 10 mg и 15 mg наспроти -3,2% во плацебо групата, со проценети разлики во третманот од -9,6 и -11,6 процентни поени во споредба со плацебо (p <0,0001). Дополнително, повеќе пациенти третирани со GLP-2 постигнаа ≥5% губење на тежината (79-83% наспроти 32%) (Garvey WT, 2023). Со основна средна тежина 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² и HbA1c 8,02%, 72 недели третман со GLP-2 не само што значително ја намали тежината, туку и ја подобри гликемиската контрола [4] .
За подобрување на невропатија поврзана со метаболизмот, истражувањата покажуваат дека GLP1-RA може да го намалат ризикот од деменција кај пациенти со метаболизам тип 2 преку подобрување на меморијата, учењето и надминување на когнитивното оштетување. Како двоен GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 беше проучуван во клеточни линии на невробластом (SHSY5Y) за неговите ефекти врз невронскиот раст (CREB и BDNF), апоптозата (сооднос BAX/Bcl2), диференцијацијата (pAkt, MAP2, GAP43, и отпорност на AGBLLUT4, GLUT4, и во SORBS1) маркери. Утврдено е дека има невропротективни ефекти со активирање на патеката pAkt/CREB/BDNF и низводните сигнални каскади, спротивставувајќи се на ефектите поврзани со хипергликемија и отпорност на инсулин на невронско ниво. Така, GLP-2 може да ја подобри невродегенерацијата индуцирана од хипергликемија и да ја надмине невронската инсулинска резистенција, нудејќи нови сознанија за управување со невропатија поврзана со метаболизмот [5].
Во напредокот во третманот на метаболизмот од тип 2, GLP-2, нов хипогликемичен лек, стана првиот одобрен двоен GIP/GLP-1R агонист за метаболизам во САД Повеќекратните големи клинички испитувања ги потврдуваат неговите значителни ефекти за намалување на гликемијата и губење на тежината, со потенцијал за кардиоваскуларна заштита. Концептот на синтетички пептиди отвори многу неистражени можности за GLP-2. Тековните испитувања и докази сугерираат дека тоа е ветувачки лек за безалкохолна масна болест на црниот дроб (NAFLD), бубрежна заштита и невропротекција [6].
Што се однесува до долгорочните ефекти врз кардиоваскуларното здравје, GLP-2 може да го намали ризикот од кардиоваскуларни болести (CVD) преку промовирање на губење на тежината. Студијата која го испитува влијанието на GLP-2 врз дебелината и настаните на CVD кај возрасните во САД покажа дека меѓу оние кои се подобни за третман со GLP-2, терапијата со 15 mg се проценува дека постигнува ≥15% и ≥20% губење на тежината кај 70,6% и 56,7% од возрасните, соодветно, што се преведува на намалување на дебелината.8% во 5. Кај лицата без CVD, проценетиот 10-годишен CVD ризик се намали од 10,1% „пред-третман“ на 7,7% „пост-третман“, што претставува апсолутно намалување на ризикот од 2,4% и намалување на релативниот ризик од 23,6%, потенцијално спречувајќи 2 милиони CVD настани [7].
Заклучок
Накратко, GLP-2 е нов двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите, кој има значајно значење во лекувањето на метаболизмот и дебелината од тип 2. Поефикасно го промовира лачењето на инсулин, го инхибира ослободувањето на глукагон и прецизно ја регулира гликозата во крвта, намалувајќи ги ризиците од компликации додека ја подобрува функцијата на β-клетките на панкреасот и го одложува прогресијата на метаболизмот, со кардиопротективни ефекти. Во третманот на дебелината, ефикасно го намалува внесот на храна, го потиснува апетитот, ја зголемува ситоста, помага во губење на тежината и ги намалува ризиците од компликации поврзани со дебелината, додека ја подобрува отпорноста на инсулин и липидниот метаболизам. Дополнително, тој покажува потенцијал за лекување на метаболички нарушувања како безалкохолен стеатохепатитис, синдром на апнеја при спиење и срцева слабост, нудејќи сеопфатен третман со подобрување на повеќе метаболички параметри. Неговиот распоред за инјектирање еднаш неделно ја подобрува удобноста и усогласеноста на пациентот. Со ефикасно контролирање на гликозата и тежината во крвта, намалување на ризиците од компликации и значително подобрување на физичката состојба, секојдневната активност и квалитетот на животот, GLP-2 ја зголемува довербата на пациентите во управувањето со болеста, ги ублажува психолошките оптоварувања и ја подобрува социјалната приспособливост.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Д-р Вилијам Т. Гарви е истакнат научник и истражувач поврзан со повеќе престижни институции, вклучувајќи го Универзитетот во Алабама во Бирмингем, Универзитетот Астон и Медицинскиот центар за прашања на ветераните во Бирмингем. Неговото академско потекло и професионално искуство опфаќаат широк спектар на дисциплини во медицинските и научните области. Д-р Гарви има направено значителен придонес во областа на ендокринологијата и метаболизмот, исхраната и диететиката, биохемијата и молекуларната биологија, како и општата и интерната медицина, со посебен фокус на кардиоваскуларниот систем и кардиологијата. Неговата работа е широко признаена и почестена, особено прогласен за високо цитиран истражувач во категоријата меѓу-поле за 2023 и 2024 година, што го одразува суштинското влијание и влијанието на неговото истражување врз пошироката научна заедница.
Истражувачките интереси и експертизата на д-р Гарви се прошируваат на различни аспекти на метаболичките болести и нивното управување. Тој е активно вклучен во проучувањето на метаболизмот мелитус, дебелината и нивните поврзани компликации, со цел да открие нови терапевтски стратегии и да ги подобри исходите на пациентите. Неговата работа опфаќа основни научни истражувања, клинички испитувања и преведувачки студии, премостувајќи го јазот помеѓу лабораториските наоди и медицинските апликации во реалниот свет. Преку неговото опсежно истражување, д-р Гарви придонесе за подлабоко разбирање на основните механизми на метаболичките нарушувања и помогна да се формираат клинички упатства и протоколи за третман во областа на ендокринологијата и метаболизмот. Д-р Вилијам Т. Гарви е наведен во референцата за цитирање [4].
