▎ GLP-2 Lêkolîna
Paşxaneya lêkolînê ya GLP-2 çi ye?
Pêşkeftina GLP-2, dermanek polîpeptîdê sentetîk, ji naskirina tixûbên agonîstên receptorên GLP-1 di dermankirina metabolîzma celeb 2 û qelewbûnê de derket. Her çend agonîstên receptorên GLP-1 di kontrolkirina glukoza xwînê û kêmkirina giraniyê de jêhatî ne, zanyaran çalakkirina wan a qels a receptorên GIP-ê bandorên dermankirinê tixûbdar dîtin. Bi vî rengî, tîmên lêkolînê armanc kirin ku dermanên nû pêşve bibin ku dikarin hem GIPR û hem jî GLP-1R çalak bikin ji bo kontrolkirina glycemîkî ya berfireh û rêveberiya giraniyê [1].
Di dema pêşkeftinê de ceribandinên pêş-klînîkî û klînîkî yên berfireh hatin kirin.
Lêkolînên heywanan ên pêş-klînîkî taybetmendiyên pharmacodînamîk nirxand, potansiyela wê di kontrolkirina glycemîk û windakirina giran de piştrast kir. Ceribandinên klînîkî yên Qonaxa I di serî de ewlehî, tolerans, û pharmacokinetics nirxand, ewlehiya baş nîşan dide.
û tolerans. Ceribandinên Qonaxa II bêtir bandor û ewlehiya di dozên cûda de di nexweşên metabolîzma celeb 2 de lêkolîn kirin, û pêşî rêzikên dozên bi bandor destnîşan kirin. Ceribandinên Qonaxa III-ya bingehîn ên mîna rêza SURPASS, ku komên mezin ên nexweşên metabolîzma celeb 2 tê de hene, destnîşan kir ku GLP-2 di kêmkirina glukoz û giraniya xwînê de bi girîngî ji agonîstên receptorên GLP-1 ên heyî bi pêş ve çû, ji bo sepanên kirrûbirrê delîlên zexm peyda dike [1].
Ji 39 asîdên amînî bi guheztinên avahîsaziyê pêk tê da ku aramî û bandorkeriyê zêde bike, avahiya wê ya bêhempa çalakiyên GIP û GLP-1 di molekulek yek de yek dike, receptorên hormonê yên ku di kontrola glycemîk de bi mekanîzmayên dualî ve girêdayî ne çalak dike.
Ji aliyekî ve, ew li ser pankreasê tevdigere da ku hilberîna însulînê pêşve bibe û serbestberdana glukagonê ji bo kêmkirina glukoza xwînê asteng bike; ji hêla din ve, ew li ser pergala demarî ya navendî tevdigere da ku valabûna mîdeyê dereng bixe, têrbûnê zêde bike, û ji bo birêvebirina giraniya mêş û xwarinê kêm bike. Ev mekanîzmaya dualî di dermankirina metabolîzma celeb 2 û qelewbûnê de feydeyên bêhempa dide GLP-2, vebijarkên dermankirinê yên berfirehtir pêşkêşî nexweşan dike [1].
Mekanîzmaya çalakiya GLP-2 çi ye?
GLP-2 bi gelek mekanîzmayên glukozê xwînê kêm dike:
Çalakkirina Receptorên GLP-1: Bi receptorên GLP-1-ê yên li ser hucreyên β pankreasê ve girêdide, ew GLP-1-a xwezayî teqlîd dike da ku hevsengiya însulînê, veşartinê, û hestiyariya glukozê pêşve bibe û di heman demê de sekreteriya glukagonê kêm bike da ku têrbûnê zêde bike û tîrêjê bitepisîne. Di nexweşên metabolîzma celeb 2 de, aktîvkirina receptorên GLP-1 ji bo baştirkirina kontrolkirina glycemîk sekreterê însulînê zêde dike, dema ku serbestberdana glukagonê asteng dike çavkaniyên glukoza xwînê bêtir kêm dike, û arîkariya rêziknameya glycemîk dike [2].
Çalakkirina Receptorên GIP: Li ser receptorên GIP-ê tevdigere, aktîvkirin hestiyar û derziya însulînê zêde dike. Receptorên GIP bi giranî di tevnên mîna hucreyên β yên pankreasê de hene, û aktîvkirina bi rêyên îşaretkirina hundurîn hucreyî hilberîna însulînê zêde dike û berteka hucreyî ya ji însulînê re çêtir dike ji bo kêmkirina glukoza xwînê ya bi bandortir [2] . Ev agonîzma receptorê ya dualî GLP-2 ji agonîstên yekane receptorên GLP-1 di pêşvebirina derdana însulînê û astengkirina berdana glukagonê de bi bandortir dike [2] .
Dereng valabûna mîdeyê û têrbûna zêde: Ew valabûna mîdeyê dereng dixe, mayîna xwarinê di mîdeyê de dirêj dike da ku hêdî hêdî hilkişîna xurekê bigire û ji bilindbûna glukoza xwînê ya piştî xwarinê dûr bixe. Di vê navberê de, li ser pergala nerva navendî tevdigere da ku têrbûnê zêde bike, xwarin û vexwarina xwarinê kêm dike, bi taybetî ji bo qelewbûnê bi gelemperî bi metabolîzma celeb 2 re têkildar e, dibe alîkar ku berxwedana însulînê û rewşa giştî ya metabolê [3].
Hesasiya însulînê û şekira lîpîdê ya çêtir: Bilindkirina asta adiponectin - faktorek hucreya rûnê ya ku bi hestiyariya însulînê ve girêdayî ye - dibe alîkar ku hestiyariya însulînê baştir bike, ku hucreyan ji bo kêmkirina glukoza xwînê bi rengek bikêrtir bikar bînin û glukozê bikar bînin [2] (Anonymous, 2023). Di heman demê de ew profîlên lîpîdê jî baştir dike, bi bandorên parastinê yên potansiyel ên li ser tenduristiya dil-vaskuler, ku hate destnîşan kirin ku tansiyona xwînê baştir dike û kolesterolê LDL û trîglîserîd kêm dike [3].
Lêkolînên têkildar çi ne?
GLP-2 ji bo nexweşên metabolîzma qelew û celeb 2 di rêveberiya giraniyê de bandorek girîng nîşan dide. Di lêkolîna SURMOUNT-2 de, Qonaxa 3, ceribandinek du-kor, rasthatî, bi cîhê-kontrolkirî ku li heft welatan hate kirin, mezinên ≥18 salî bi BMI ≥27 kg/m² û HbA1c 7-10% ji bo 72 hefteyan ji bo wergirtina GLP-2 (10 mg an 15 mg) hefteyî ya binê çermê an jî cîhêbo-yê bi randomî ve hate dabeş kirin. Hefteya 72-an, rêjeya windakirina kîloyan di komên GLP-2 10 mg û 15 mg de -12.8% û -14.7% bû, li hember -3.2% di koma placebo de, digel cûdahiyên dermankirinê yên texmînkirî -9.6 û -11.6 xalên ji sedî li gorî placebo (p <0.0001). Wekî din, bêtir nexweşên dermankirî yên GLP-2 gihîştine ≥5% kêmbûna giraniyê (79-83% beramberî 32%) (Garvey WT, 2023). Bi giraniya navînî ya bingehîn 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m², û HbA1c 8,02%, 72 hefte dermankirina bi GLP-2 ne tenê giraniya girîng kêm kir, lê di heman demê de kontrola glycemîk jî çêtir kir [4] .
Di baştirkirina neuropatiya bi metabolîzmê de, lêkolîn destnîşan dike ku GLP1-RA dibe ku xetera dementiyê di nexweşên metabolîzma celeb 2 de bi baştirkirina bîranîn, fêrbûn, û têkbirina kêmasiya cognitive kêm bike. Wekî GIP-RA/GLP-1RA ya dualî, GLP-2 di xetên hucreyên neuroblastoma (SHSY5Y) de ji bo bandorên wê yên li ser mezinbûna neuronal (CREB û BDNF), apoptosis (rêjeya BAX / Bcl2), cûdabûn (pAkt, MAP2, GAP43, û berxwedana AGBLLUT, û AGBLLUT (G3LUT, û berxwedana G3LUT, û GLUT4, û di nav GLP-2) de hate lêkolîn kirin. SORBS1) nîşanker. Hat dîtin ku bi çalakkirina rêça pAkt/CREB/BDNF û kaskadên nîşana jêrîn, bandorên neuroprotektîf dike, di asta neuronal de bandorên girêdayî hîperglycemiyê û berxwedana însulînê li ber xwe dide. Ji ber vê yekê, GLP-2 dibe ku neurodejenerasyona ji hêla hîperglycemiyê ve hatî çêkirin baştir bike û berxwedana însulînê ya neuronal têk bibe, ji bo birêvebirina neuropatiya bi metabolîzmê ve têgihîştinên nû pêşkêşî dike [5].
Di pêşkeftinên dermankirina metabolîzma celeb 2 de, GLP-2, dermanek hîpoglycemîk a nû, bû yekem agonîstê dualî GIP / GLP-1R pejirandî ji bo metabolîzmê li Dewletên Yekbûyî Gelek ceribandinên klînîkî yên mezin bandorên wê yên girîng ên kêmkirina glycemîk û windakirina giran piştrast dikin, bi potansiyela parastina dil û damar. Têgeha peptîdên sentetîk ji GLP-2 re gelek îmkanên nenas vekiriye. Ceribandin û delîlên domdar destnîşan dikin ku ew dermanek sozdar e ji bo nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk (NAFLD), parastina renal, û parastina neuron [6].
Di derbarê bandorên demdirêj ên li ser tenduristiya dil-vaskuler de, GLP-2 dibe ku xetera nexweşiya dil (CVD) kêm bike bi pêşveçûna windakirina giraniyê. Lêkolînek ku bandora GLP-2 li ser qelewbûn û bûyerên CVD di mezinên Dewletên Yekbûyî de lêkolîn kir, diyar kir ku di nav wan kesên ku ji bo dermankirina GLP-2 guncan in, tedawiya 15 mg tê texmîn kirin ku bi rêzê ve ≥15% û ≥20% kêmbûna giraniyê di 70.6% û 56.7% ji mezinan de bi dest dixe, kêmkirina berdestiyê 888% di 5 de. Di kesên bê CVD de, xetera CVD ya 10-salî ya texmînkirî ji %10,1 'pêş-dermankirinê' daket 7,7% 'piştî-dermankirinê', ku kêmkirina xetera mutleq ji% 2,4 û kêmkirina xetera têkildar 23,6%, bi potansiyel pêşîgirtina 2 mîlyon bûyerên CVD dike [7].
Xelasî
Bi kurtahî, GLP-2 agonîstek dualî ya nûjen a receptorên GIP û GLP-1 e, ku di dermankirina metabolîzma celeb 2 û qelewbûnê de girîngiyek girîng digire. Ew bi bandortir hilberîna însulînê pêşve dike, serbestberdana glukagonê asteng dike, û tam glukoza xwînê bi rêkûpêk dike, xetereyên tevliheviyê kêm dike û di heman demê de fonksiyona hucreya β ya pankreasê baştir dike û pêşveçûna metabolîzmê dereng dike, bi bandorên kardioprotektîv. Di tedawiya qelewbûnê de, ew bi bandor xwarina xwarinê kêm dike, îştê ditepisîne, têrbûnê zêde dike, alîkariya kêmkirina giraniyê dike, û xetereyên tevliheviyên qelewiyê kêm dike û di heman demê de berxwedana însulînê û metabolîzma lîpîdê baştir dike. Wekî din, ew di dermankirina nexweşiyên metabolîk ên mîna steatohepatitisê ne-alkolîk, sendroma apnea xewê, û têkçûna dil de potansiyel nîşan dide, bi baştirkirina gelek parametreyên metabolîk ve dermankirina berfireh pêşkêşî dike. Bernameya derzîlêdana wê ya heftane carekê rehetî û lihevhatina nexweşan zêde dike. Bi kontrolkirina bi bandor a glukozê û giraniya xwînê, kêmkirina xetereyên tevliheviyê, û bi girîngî baştirkirina rewşa laşî, çalakiya rojane, û kalîteya jiyanê, GLP-2 baweriya nexweşan di rêveberiya nexweşiyê de zêde dike, barê psîkolojîk kêm dike, û adaptasyona civakî zêde dike.
Derbarê Nivîskar
Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.
Nivîskarê Kovara Zanistî
Dr. William T. Garvey zanyar û lêkolînerê navdar e ku bi gelek saziyên bi prestîj ve girêdayî ye, di nav de Zanîngeha Alabama li Birmingham, Zanîngeha Aston, û Navenda Bijîjkî ya Karûbarên Veteransên Birmingham. Piştgiriya wî ya akademîk û ezmûna pîşeyî di nav deverên bijîjkî û zanistî de cûrbecûr dîsîplîn vedihewîne. Dr. Garvey di warên endokrinolojî û metabolîzma, xwarin û parêz, biyokîmya û biyolojiya molekular de, û hem jî dermanê giştî û hundurîn, bi taybetî li ser pergala dil û damaran û kardiyolojiyê de tevkariyên girîng kiriye. Xebata wî bi berfirehî hate nas kirin û rûmet kirin, nemaze ku hem ji bo 2023 û hem jî 2024 di kategoriya Xaçerê de wekî Lêkolînerek Pir Navdar hate binav kirin, ku bandor û bandora lêkolîna wî ya li ser civata zanistî ya berfireh nîşan dide.
Berjewendî û pisporiya lêkolînê ya Dr. Ew bi aktîvî beşdarî lêkolîna metabolîzma mellitus, qelewbûn, û tevliheviyên wan ên têkildar bûye, ku armanc dike ku stratejiyên nûjen ên dermankirinê derxe û encamên nexweşan baştir bike. Xebata wî lêkolîna zanistî ya bingehîn, ceribandinên klînîkî, û lêkolînên werger digire nav xwe, valahiya di navbera vedîtinên laboratîf û serîlêdanên bijîjkî yên cîhana rastîn de digire. Bi lêkolîna xwe ya berfereh, Dr. Garvey beşdarî têgihiştinek kûr a mekanîzmayên bingehîn ên nexweşiyên metabolîk kir û di warê endokrinolojî û metabolîzmê de rêwerzên klînîkî û protokolên dermankirinê pêk anî. Dr. William T. Garvey di referansê de [4] de tête navnîş kirin.
