▎ GLP-2 Research
GLP-2 зерттеуінің негізі қандай?
Синтетикалық полипептидті препарат GLP-2-нің дамуы 2 типті метаболизмді және семіздікті емдеуде GLP-1 рецепторларының агонистерінің шектеулерін танудан туындады. GLP-1 рецепторларының агонистері қандағы глюкозаны бақылауда және салмақ жоғалтуда жоғары болса да, ғалымдар GIP рецепторларының әлсіз активтенуінің емдік әсерлерін шектеулі деп тапты. Осылайша, зерттеу топтары гликемиялық бақылау мен салмақты басқару үшін GIPR және GLP-1R екеуін де белсендіруге қабілетті жаңа препараттарды әзірлеуді мақсат етті [1].
Әзірлеу барысында кең клиникаға дейінгі және клиникалық сынақтар жүргізілді.
Жануарларға жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулер оның гликемиялық бақылаудағы және салмақ жоғалтудағы әлеуетін растайтын фармакодинамикалық қасиеттерді бағалады. I кезеңдегі клиникалық сынақтар ең алдымен қауіпсіздікті, төзімділікті және фармакокинетиканы бағалап, жақсы қауіпсіздікті көрсетті.
және төзімділік. II фазадағы сынақтар 2 типті метаболизмі бар емделушілерде әртүрлі дозалардағы тиімділік пен қауіпсіздікті әрі қарай зерттеп, тиімді доза диапазонын алдын ала анықтады. 2 типті метаболизммен ауыратын науқастардың үлкен когорталарын қамтитын SURPASS сериясы сияқты III фазаның негізгі сынақтары GLP-2 қандағы глюкоза мен салмақты төмендетуде бар GLP-1 рецепторларының агонистерінен айтарлықтай асып түсетінін көрсетті, бұл маркетингтік қолданбаларға сенімді дәлелдер береді [1].
Тұрақтылық пен тиімділікті арттыру үшін құрылымдық модификациялары бар 39 аминқышқылдарынан тұратын оның бірегей құрылымы қос механизмдер арқылы гликемиялық бақылауға қатысатын гормондық рецепторларды белсендіретін GIP және GLP-1 әрекеттерін бір молекулаға біріктіреді.
Бір жағынан, ол инсулин секрециясын ынталандыру және қандағы глюкозаны төмендету үшін глюкагонның бөлінуін тежеу үшін ұйқы безіне әсер етеді; екінші жағынан, ол орталық жүйке жүйесіне әсер етеді, асқазанның босатылуын кешіктіреді, қанықтылықты арттырады және салмақты басқару үшін аппетит пен тағамды тұтынуды азайтады. Бұл қосарлы механизм GLP-2 2 типті метаболизм мен семіздікті емдеуде бірегей артықшылықтар береді, бұл пациенттерге кешенді терапиялық нұсқаларды ұсынады [1].
GLP-2 әсер ету механизмі қандай?
GLP-2 қандағы глюкозаны бірнеше механизмдер арқылы төмендетеді:
GLP-1 рецепторларының белсендірілуі: ұйқы безінің β-жасушаларында GLP-1 рецепторларымен байланысады, ол қанықтылықты арттыру және тәбетті басу үшін глюкагон секрециясын азайта отырып, инсулин синтезін, секрециясын және глюкозаны сезінуді ынталандыру үшін табиғи GLP-1-ге ұқсайды. 2 типті метаболизммен ауыратын науқастарда GLP-1 рецепторларын белсендіру гликемиялық бақылауды жақсарту үшін инсулин секрециясын арттырады, ал глюкагонның бөлінуін тежеу қандағы глюкоза көздерін одан әрі азайтып, гликемиялық реттеуге көмектеседі [2].
GIP рецепторларын белсендіру: GIP рецепторларына әсер ете отырып, белсендіру инсулинге сезімталдық пен секрецияны күшейтеді. GIP рецепторлары негізінен ұйқы безінің β-жасушалары сияқты тіндерде болады және жасушаішілік сигналдық жолдар арқылы белсендіру инсулин секрециясын арттырады және қандағы глюкозаны тиімдірек төмендету үшін инсулинге жасушалық жауапты жақсартады [2] . Бұл қос рецепторлардың агонизмі GLP-2-ні инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагонның бөлінуін тежеуде бір GLP-1 рецепторларының агонистеріне қарағанда тиімдірек етеді [2] .
Асқазанның босатылуын кешіктіреді және қанықтыруды жоғарылатады: асқазанның босатылуын кешіктіреді, қоректік заттардың сіңуін баяулату және тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның жоғарылауын болдырмау үшін асқазанда тағамның сақталуын ұзартады. Сонымен қатар, қанықтыруды арттыру үшін орталық жүйке жүйесіне әсер ету тәбет пен тағамды тұтынуды азайтады, әсіресе 2 типті метаболизммен байланысты семіздікке пайдалы, инсулинге төзімділікті және жалпы метаболикалық күйді жақсартуға көмектеседі [3].
Жақсартылған инсулин сезімталдығы және липидті қант диабеті: адипонектин деңгейін жоғарылату - инсулинге сезімталдыққа байланысты май жасушаларының факторы - инсулинге сезімталдықты жақсартуға көмектеседі, жасушалардың қандағы глюкозаны төмендету үшін глюкозаны тиімдірек қабылдауға және пайдалануға мүмкіндік береді [2] (Анонимді, 2023). Ол сондай-ақ жүрек-қан тамырлары денсаулығына әлеуетті қорғаныс әсерлері бар липидті профильдерді жақсартады, қан қысымын жақсартады және LDL холестерині мен триглицеридтерін азайтады [3].
Сәйкес зерттеулер қандай?
GLP-2 семіздік пен 2 типті метаболизммен ауыратын науқастар үшін салмақты басқаруда айтарлықтай тиімділікті көрсетеді. SURMOUNT-2 зерттеуінде жеті елде жүргізілген 3-фаза, қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынақ, BMI ≥27 кг/м⊃2 бар ≥18 жастағы ересектер; және HbA1c 7–10% 72 апта бойы апта сайынғы тері астына GLP-2 (10 мг немесе 15 мг) немесе плацебо алу үшін рандомизацияланған. 72-аптаға қарай салмақ жоғалту пайызы GLP-2 10 мг және 15 мг топтарында −3,2%-ға қарсы −12,8% және −14,7% болды, плацебомен салыстырғанда емдеудегі болжамды айырмашылықтар −9,6 және −11,6 пайыздық тармақты құрады (p <0,0001). Сонымен қатар, GLP-2-мен емделген пациенттердің көбі ≥5% салмақ жоғалтуға қол жеткізді (79-83% қарсы 32%) (Garvey WT, 2023). Базалық орташа салмағы 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; және HbA1c 8,02% болғанда GLP-2-мен 72 апта емдеу салмақты айтарлықтай төмендетіп қана қоймай, гликемиялық бақылауды да жақсартты [4] .
Метаболизммен байланысты нейропатияны жақсартуда зерттеулер GLP1-RAs есте сақтауды, оқуды жақсарту және когнитивті бұзылыстарды жеңу арқылы 2 типті метаболизммен ауыратын науқастарда деменция қаупін азайтуы мүмкін екенін көрсетеді. Қосарланған GIP-RA/GLP-1RA ретінде GLP-2 нейробластома жасушаларының линияларында (SHSY5Y) нейрондық өсуге (CREB және BDNF), апоптозға (BAX/Bcl2 қатынасы), дифференциацияға (pAkt, MAP2, GAP43 және AGBL4) және инсулинге төзімділікке (SGBLUST1) әсері үшін зерттелді. маркерлер. Оның pAkt/CREB/BDNF жолын және төменгі ағындық сигналдық каскадтарды белсендіру, нейрондық деңгейде гипергликемияға және инсулинге төзімділікке байланысты әсерлерге қарсы тұру арқылы нейропротекторлық әсер ететіні анықталды. Осылайша, GLP-2 метаболизммен байланысты нейропатияны басқару үшін жаңа түсініктер ұсына отырып, гипергликемиядан туындаған нейродегенерацияны жақсарта алады және нейрондық инсулинге төзімділікті жеңе алады [5].
2 типті метаболизмді емдеудегі жетістіктерде GLP-2, жаңа гипогликемиялық препарат АҚШ-та метаболизмге арналған бірінші мақұлданған қос GIP/GLP-1R агонисті болды Көптеген үлкен клиникалық зерттеулер оның маңызды гликемиялық төмендететін және салмақ жоғалту әсерін растайды, жүрек-қан тамырларын қорғау мүмкіндігі бар. Синтетикалық пептидтер тұжырымдамасы GLP-2 үшін көптеген зерттелмеген мүмкіндіктерді ашты. Ағымдағы сынақтар мен дәлелдер бұл бауырдың алкогольсіз майлы ауруларына (NAFLD), бүйректі қорғауға және нейропротекторға арналған перспективалы препарат екенін көрсетеді [6].
Жүрек-қантамырлар денсаулығына ұзақ мерзімді әсерге келетін болсақ, GLP-2 салмақ жоғалтуды ынталандыру арқылы жүрек-қан тамырлары ауруларының (КВД) қаупін азайтуы мүмкін. АҚШ-тағы ересектердегі GLP-2-нің семіздікке және жүрек-қан тамырлары ауруларына әсерін зерттейтін зерттеу GLP-2 емдеуге жарамды адамдар арасында 15 мг терапия ересектердің 70,6% және 56,7% сәйкесінше ≥15% және ≥20% салмақ жоғалтуға қол жеткізетінін анықтады, бұл 58% предуктивтіліктің төмендеуіне аударылады. ЖҚА-сы жоқ адамдарда 10 жылдық болжамды ЖҚА қаупі 10,1%-дан 'емдеуден кейінгі' 7,7%-ға 'емдеуден кейінгі' дейін төмендеді, бұл тәуекелдің абсолютті төмендеуін 2,4%-ға және салыстырмалы тәуекелдің 23,6%-ға төмендеуін білдіреді, бұл 2 миллион CVD оқиғасының ықтимал алдын алады [7].
Қорытынды
Қорытындылай келе, GLP-2 - GIP және GLP-1 рецепторларының жаңа қос агонисті, 2 типті метаболизмді және семіздікті емдеуде маңызды рөл атқарады. Ол инсулин секрециясын тиімдірек ынталандырады, глюкагонның бөлінуін тежейді және қандағы глюкозаны дәл реттейді, асқыну қаупін азайтады, ұйқы безінің β-жасушаларының жұмысын жақсартады және кардиопротекторлық әсерлері бар метаболизмнің дамуын баяулатады. Семіздікті емдеуде ол тамақ қабылдауды тиімді түрде азайтады, тәбетті басады, қанықтыруды арттырады, салмақ жоғалтуға көмектеседі және инсулинге төзімділік пен липидтер алмасуын жақсарта отырып, семіздікке байланысты асқыну қаупін азайтады. Сонымен қатар, ол алкогольсіз стеатогепатит, ұйқы апноэ синдромы және жүрек жеткіліксіздігі сияқты метаболикалық бұзылуларды емдеуде әлеуетті көрсетеді, көптеген метаболикалық параметрлерді жақсарту арқылы кешенді емдеуді ұсынады. Оның аптасына бір рет инъекция кестесі ыңғайлылық пен емделушінің сәйкестігін арттырады. Қандағы глюкоза мен салмақты тиімді бақылау, асқыну қаупін азайту және физикалық жағдайды, күнделікті белсенділікті және өмір сүру сапасын айтарлықтай жақсарту арқылы GLP-2 пациенттердің ауруды басқаруға деген сенімін арттырады, психологиялық ауыртпалықтарды жеңілдетеді және әлеуметтік бейімделуді арттырады.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Доктор Уильям Т.Гарви – бірнеше беделді институттармен, соның ішінде Бирмингемдегі Алабама университетімен, Астон университетімен және Бирмингемдегі ардагерлер ісі жөніндегі медициналық орталықпен байланысқан көрнекті ғалым және зерттеуші. Оның академиялық білімі мен кәсіби тәжірибесі медициналық және ғылыми салалардағы көптеген пәндерді қамтиды. Доктор Гарвей эндокринология және метаболизм, тамақтану және диетология, биохимия және молекулалық биология, сондай-ақ жалпы және ішкі аурулар салаларына елеулі үлес қосты, жүрек-қантамыр жүйесі мен кардиологияға ерекше назар аударды. Оның жұмысы кеңінен танылды және құрметтелді, атап айтқанда, 2023 және 2024 жылдарға арналған «Кросс-филд» санатындағы Жоғары сілтеме жасалған зерттеуші атанды, бұл оның зерттеулерінің кеңірек ғылыми қоғамдастыққа айтарлықтай әсері мен әсерін көрсетеді.
Доктор Гарвидің ғылыми қызығушылықтары мен тәжірибесі метаболикалық аурулардың әртүрлі аспектілеріне және оларды басқаруға қатысты. Ол жаңа терапиялық стратегияларды ашуға және пациенттердің нәтижелерін жақсартуға бағытталған метаболизм, семіздік және олармен байланысты асқынуларды зерттеуге белсенді қатысты. Оның жұмысы іргелі ғылыми зерттеулерді, клиникалық сынақтарды және аудармалық зерттеулерді қамтиды, бұл зертханалық нәтижелер мен нақты әлемдегі медициналық қолданбалар арасындағы алшақтықты жояды. Доктор Гарви өзінің ауқымды зерттеулері арқылы метаболикалық бұзылулардың негізгі механизмдерін тереңірек түсінуге үлес қосты және эндокринология және метаболизм саласындағы клиникалық нұсқаулар мен емдеу хаттамаларын қалыптастыруға көмектесті. Доктор Уильям Т.Гарви дәйексөз [4] сілтемесінде келтірілген.
