▎ GLP-2 Recerca
Quins són els antecedents de recerca de GLP-2?
El desenvolupament de GLP-2, un fàrmac polipeptídic sintètic, es va originar a partir del reconeixement de les limitacions dels agonistes del receptor GLP-1 en el tractament del metabolisme i l'obesitat tipus 2. Tot i que els agonistes del receptor GLP-1 excel·lent en el control de la glucosa en sang i la pèrdua de pes, els científics van trobar que la seva feble activació dels receptors GIP limitava els efectes terapèutics. Així, els equips d'investigació van tenir com a objectiu desenvolupar nous fàrmacs capaços d'activar tant GIPR com GLP-1R per a un control glucèmic més complet i una gestió del pes [1].
Durant el desenvolupament es van realitzar amplis assaigs preclínics i clínics.
Els estudis preclínics en animals van avaluar les propietats farmacodinàmiques, confirmant el seu potencial en el control glucèmic i la pèrdua de pes. Els assaigs clínics de fase I van avaluar principalment la seguretat, la tolerabilitat i la farmacocinètica, mostrant una bona seguretat
i tolerabilitat. Els assaigs de fase II van explorar encara més l'eficàcia i la seguretat a diferents dosis en pacients amb metabolisme tipus 2, determinant de manera preliminar els intervals de dosis efectius. Els assaigs pivotals de fase III com la sèrie SURPASS, que van incloure grans cohorts de pacients amb metabolisme tipus 2, van demostrar que el GLP-2 va superar significativament els agonistes del receptor GLP-1 existents en la reducció de la glucosa i el pes en sang, proporcionant proves sòlides per a aplicacions de màrqueting [1].
Compost per 39 aminoàcids amb modificacions estructurals per millorar l'estabilitat i l'eficàcia, la seva estructura única integra les accions de GIP i GLP-1 en una sola molècula, activant els receptors hormonals implicats en el control glucèmic mitjançant mecanismes duals.
D'una banda, actua sobre el pàncrees per afavorir la secreció d'insulina i inhibir l'alliberament de glucagó per reduir la glucosa en sang; de l'altra, actua sobre el sistema nerviós central per retardar el buidatge gàstric, augmentar la sacietat i reduir la gana i la ingesta d'aliments per controlar el pes. Aquest mecanisme dual ofereix al GLP-2 avantatges únics en el tractament del metabolisme i l'obesitat tipus 2, oferint als pacients opcions terapèutiques més completes [1].
Quin és el mecanisme d'acció del GLP-2?
El GLP-2 redueix la glucosa en sang mitjançant múltiples mecanismes:
Activació dels receptors GLP-1: unint-se als receptors GLP-1 de les cèl·lules β pancreàtiques, imita el GLP-1 natural per promoure la síntesi d'insulina, la secreció i la detecció de glucosa alhora que redueix la secreció de glucagó per millorar la sacietat i suprimir la gana. En pacients amb metabolisme tipus 2, l'activació dels receptors GLP-1 augmenta la secreció d'insulina per millorar el control glucèmic, mentre que la inhibició de l'alliberament de glucagó redueix encara més les fonts de glucosa en sang, ajudant a la regulació glucèmica [2].
Activació dels receptors GIP: actuant sobre els receptors GIP, l'activació millora la sensibilitat i la secreció a la insulina. Els receptors GIP estan presents principalment en teixits com les cèl·lules β pancreàtiques, i l'activació mitjançant vies de senyalització intracel·lular augmenta la secreció d'insulina i millora la resposta cel·lular a la insulina per a una reducció més eficaç de la glucosa en sang [2] . Aquest agonisme de doble receptor fa que el GLP-2 sigui més eficaç a l'hora de promoure la secreció d'insulina i inhibir l'alliberament de glucagó que els agonistes únics del receptor GLP-1 [2] .
Buidat gàstric retardat i augment de la sacietat: retarda el buidatge gàstric, allargant la retenció d'aliments a l'estómac per retardar l'absorció de nutrients i evitar pics de glucosa en sang postprandials. Mentrestant, actuar sobre el sistema nerviós central per augmentar la sacietat redueix la gana i la ingesta d'aliments, especialment beneficiós per a l'obesitat sovint associada amb el metabolisme tipus 2, ajudant a millorar la resistència a la insulina i l'estat metabòlic general [3].
Sensibilitat millorada a la insulina i diabetis lipídica: elevar els nivells d'adiponectina, un factor de cèl·lules grasses relacionat amb la sensibilitat a la insulina, ajuda a millorar la sensibilitat a la insulina, permetent que les cèl·lules absorbeixin i utilitzin la glucosa de manera més eficient per reduir la glucosa en sang [2] (Anonymous, 2023). També millora els perfils lipídics, amb efectes protectors potencials sobre la salut cardiovascular, ja que s'ha demostrat que millora la pressió arterial i redueix el colesterol LDL i els triglicèrids [3].
Quins són els estudis rellevants?
GLP-2 demostra una eficàcia significativa en la gestió del pes per als pacients obesos i amb metabolisme tipus 2. A l'estudi SURMOUNT-2, un assaig de fase 3, doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo realitzat a set països, adults de ≥18 anys amb IMC ≥27 kg/m² i HbA1c 7-10% van ser aleatoritzats per rebre GLP-2 subcutani setmanal (10 mg o 15 mg) o placebo durant 72 setmanes. A la setmana 72, els percentatges de pèrdua de pes eren del -12,8% i del -14,7% en els grups GLP-2 de 10 mg i 15 mg enfront del -3,2% en el grup placebo, amb diferències de tractament estimades de -9,6 i -11,6 punts percentuals en comparació amb el placebo (p <0,0001). A més, més pacients tractats amb GLP-2 van aconseguir una pèrdua de pes ≥5% (79-83% vs. 32%) (Garvey WT, 2023). Amb un pes mitjà inicial de 100,7 kg, un IMC de 36,1 kg/m² i un HbA1c del 8,02%, 72 setmanes de tractament amb GLP-2 no només van reduir significativament el pes sinó que també van millorar el control glucèmic [4] .
En la millora de la neuropatia relacionada amb el metabolisme, la investigació indica que els GLP1-RA poden reduir el risc de demència en pacients amb metabolisme tipus 2 millorant la memòria, l'aprenentatge i superant el deteriorament cognitiu. Com a GIP-RA/GLP-1RA dual, el GLP-2 es va estudiar en línies cel·lulars de neuroblastoma (SHSY5Y) pels seus efectes sobre el creixement neuronal (CREB i BDNF), l'apoptosi (ració BAX/Bcl2), la diferenciació (pAkt, MAP2, GAP43 i AGBL4) i la resistència a la insulina (GLUT, 4, 1, GLUT, GLUT, 1, 1, 1, 1). Es va trobar que exercia efectes neuroprotectors activant la via pAkt/CREB/BDNF i les cascades de senyalització aigües avall, contrarestar els efectes relacionats amb la hiperglucèmia i la resistència a la insulina a nivell neuronal. Així, el GLP-2 pot millorar la neurodegeneració induïda per la hiperglucèmia i superar la resistència neuronal a la insulina, oferint noves idees per gestionar la neuropatia relacionada amb el metabolisme [5].
En els avenços del tractament del metabolisme tipus 2, el GLP-2, un nou fàrmac hipoglucèmic, es va convertir en el primer agonista GIP/GLP-1R dual aprovat per al metabolisme als EUA. Múltiples grans assaigs clínics confirmen els seus efectes significatius de reducció de la glucèmia i pèrdua de pes, amb potencial per a la protecció cardiovascular. El concepte de pèptids sintètics ha obert moltes possibilitats inexplorades per al GLP-2. Els assajos i evidències en curs suggereixen que és un fàrmac prometedor per a la malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD), la protecció renal i la neuroprotecció [6].
Pel que fa als efectes a llarg termini sobre la salut cardiovascular, el GLP-2 pot reduir el risc de malalties cardiovasculars (ECV) afavorint la pèrdua de pes. Un estudi que va examinar l'impacte del GLP-2 en l'obesitat i els esdeveniments cardiovasculars en adults nord-americans va trobar que, entre els elegibles per al tractament amb GLP-2, es va estimar que la teràpia de 15 mg aconseguia una pèrdua de pes ≥15% i ≥20% en el 70,6% i el 56,7% dels adults, respectivament, la qual cosa es tradueix en una reducció de l'obesitat del 58,8%. En individus sense ECV, el risc estimat de ECV a 10 anys va disminuir del 10,1% 'pretractament' al 7,7% 'posttractament', el que representa una reducció del risc absolut del 2,4% i una reducció del risc relatiu del 23,6%, la qual cosa podria prevenir 2 milions d'esdeveniments cardiovasculars [7].
Conclusió
En resum, GLP-2 és un nou agonista dual dels receptors GIP i GLP-1, que té una importància significativa en el tractament del metabolisme i l'obesitat tipus 2. Afavoreix de manera més eficaç la secreció d'insulina, inhibeix l'alliberament de glucagó i regula amb precisió la glucosa en sang, reduint els riscos de complicacions alhora que millora la funció de les cèl·lules β pancreàtiques i retarda la progressió del metabolisme, amb efectes cardioprotectors. En el tractament de l'obesitat, redueix eficaçment la ingesta d'aliments, suprimeix la gana, augmenta la sacietat, ajuda a la pèrdua de pes i redueix els riscos de complicacions relacionades amb l'obesitat alhora que millora la resistència a la insulina i el metabolisme dels lípids. A més, mostra potencial en el tractament de trastorns metabòlics com l'esteatohepatitis no alcohòlica, la síndrome d'apnea del son i la insuficiència cardíaca, oferint un tractament integral mitjançant la millora de múltiples paràmetres metabòlics. El seu programa d'injecció setmanal millora la comoditat i el compliment del pacient. En controlar eficaçment la glucosa en sang i el pes, reduir els riscos de complicacions i millorar significativament la condició física, l'activitat diària i la qualitat de vida, el GLP-2 augmenta la confiança dels pacients en la gestió de la malaltia, alleuja les càrregues psicològiques i millora l'adaptabilitat social.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
El Dr. William T. Garvey és un distingit acadèmic i investigador afiliat a múltiples institucions prestigioses, com ara la Universitat d'Alabama a Birmingham, la Universitat d'Aston i el Centre Mèdic d'Afers de Veterans de Birmingham. La seva formació acadèmica i experiència professional abasten una àmplia gamma de disciplines dins dels camps mèdic i científic. El Dr. Garvey ha fet contribucions significatives als camps de l'endocrinologia i el metabolisme, la nutrició i la dietètica, la bioquímica i la biologia molecular, així com la medicina general i interna, amb especial atenció al sistema cardiovascular i la cardiologia. El seu treball ha estat àmpliament reconegut i homenatjat, sobretot en ser nomenat investigador altament citat a la categoria Cross-Field tant per al 2023 com el 2024, cosa que reflecteix l'impacte i la influència substancials de la seva investigació en la comunitat científica més àmplia.
Els interessos de recerca i l'experiència del Dr. Garvey s'estenen a diversos aspectes de les malalties metabòliques i la seva gestió. Ha participat activament en l'estudi del metabolisme mellitus, l'obesitat i les seves complicacions associades, amb l'objectiu de descobrir noves estratègies terapèutiques i millorar els resultats dels pacients. El seu treball abasta investigació científica bàsica, assaigs clínics i estudis translacionals, superant la bretxa entre les troballes de laboratori i les aplicacions mèdiques del món real. A través de la seva extensa investigació, el Dr. Garvey ha contribuït a una comprensió més profunda dels mecanismes subjacents dels trastorns metabòlics i ha ajudat a donar forma a les directrius clíniques i als protocols de tractament en el camp de l'endocrinologia i el metabolisme. El Dr. William T. Garvey figura a la referència de la citació [4].
