▎ GLP-2 изилдөө
GLP-2нин изилдөө фону кандай?
Синтетикалык полипептиддик дары GLP-2дин өнүгүшү 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо GLP-1 рецепторлорунун агонисттеринин чектөөлөрүн таануудан келип чыккан. GLP-1 рецепторунун агонисттери кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жана арыктоодо өзгөчөлөнгөнүнө карабастан, илимпоздор GIP рецепторлорунун алсыз активдешүүсүн чектелген терапиялык эффектилерди табышкан. Ошентип, изилдөө топтору дагы комплекстүү гликемиялык контролдоо жана салмакты башкаруу үчүн GIPR жана GLP-1Rди активдештирүүгө жөндөмдүү жаңы дарыларды иштеп чыгууну максат кылышкан [1].
Иштеп чыгуу учурунда кеңири клиникага чейинки жана клиникалык сыноолор өткөрүлдү.
Клиникага чейинки жаныбарларды изилдөө фармакодинамикалык касиеттерин баалап, анын гликемиялык контролдоо жана салмак жоготуудагы потенциалын ырастады. I фазадагы клиникалык сыноолор биринчи кезекте коопсуздукту, сабырдуулукту жана фармакокинетиканы баалады жана жакшы коопсуздукту көрсөттү.
жана сабырдуулук. II фазадагы сыноолор 2-типтеги метаболизми бар пациенттерде ар кандай дозаларда эффективдүүлүктү жана коопсуздукту изилдеп, алдын ала эффективдүү доза диапазондорун аныктады. 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптардын чоң тобун камтыган SURPASS сериясы сыяктуу III фазадагы негизги сыноолор GLP-2 кандагы глюкозаны жана салмакты төмөндөтүүдө учурдагы GLP-1 рецепторунун агонисттеринен кыйла ашып түшкөнүн көрсөттү, бул маркетинг колдонмолору үчүн ишенимдүү далилдер менен камсыз кылууда [1].
Туруктуулугун жана эффективдүүлүгүн жогорулатуу үчүн структуралык модификациялары бар 39 аминокислотадан турган анын уникалдуу түзүмү GIP жана GLP-1 аракеттерин бир молекулага бириктирип, кош механизмдер аркылуу гликемияны көзөмөлдөөгө катышкан гормон рецепторлорун активдештирет.
Бир жагынан алганда, ал инсулин секрециясын көмөк уйку бези иш-аракет жана кандагы глюкозаны азайтуу үчүн глюкагон чыгарууну бөгөт коюу; экинчи жагынан, ал ашказандын бошушун кечеңдетүү үчүн борбордук толкунданып системасына таасир этет, токчулукту жогорулатуу жана салмакты башкаруу үчүн табитти жана тамак-ашты азайтат. Бул кош механизм GLP-2 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо уникалдуу артыкчылыктарды берип, бейтаптарга комплекстүү терапиялык варианттарды сунуштайт [1].
GLP-2 аракетинин механизми кандай?
GLP-2 бир нече механизмдер аркылуу кандагы глюкозаны төмөндөтөт:
GLP-1 рецепторлорун активдештирүү: уйку безинин β-клеткаларында GLP-1 рецепторлору менен байланышып, ал инсулин синтезин, секрецияны жана глюкозаны сезүү үчүн табигый GLP-1ди туурайт, ал эми токчулукту күчөтүү жана табитти басуу үчүн глюкагондун секрециясын азайтат. 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда GLP-1 рецепторлорун активдештирүү гликемиялык контролду жакшыртуу үчүн инсулин секрециясын жогорулатат, ал эми глюкагондун бөлүнүп чыгышын токтотуу кандагы глюкоза булактарын андан ары азайтып, гликемиялык жөнгө салууга жардам берет [2].
GIP рецепторлорун активдештирүү: GIP рецепторлоруна таасир этип, активдештирүү инсулин сезгичтигин жана секрециясын күчөтөт. GIP рецепторлору, негизинен, уйку безинин β-клеткалары сыяктуу кыртыштарда бар жана клетка ичиндеги сигнал берүү жолдору аркылуу активдештирүү инсулиндин секрециясын жогорулатат жана кандагы глюкозаны натыйжалуураак азайтуу үчүн инсулинге клетканын реакциясын жакшыртат [2] . Бул кош рецептордук агонизм GLP-2 бир GLP-1 рецепторунун агонисттерине караганда инсулин секрециясын илгерилетүүдө жана глюкагондун бөлүнүп чыгуусун токтотууда натыйжалуураак кылат [2] .
Ашказандын боштоосунун кечигиши жана токчулуктун жогорулашы: ашказандын бошушун кечеңдетет, ашказандагы тамак-аштын кармалышын узартат, аш болумдуу заттардын сиңүүсүн жайлатат жана тамактан кийин кандагы глюкозанын кескин көтөрүлүшүнө жол бербейт. Ошол эле учурда, тойгондукту жогорулатуу үчүн борбордук нерв системасына таасир этет, табитти жана тамак-ашты азайтат, айрыкча семирүү үчүн пайдалуу, көбүнчө 2-типтеги метаболизм менен байланышкан, инсулинге каршылыкты жана жалпы зат алмашуунун абалын жакшыртууга жардам берет [3].
Жакшыртылган инсулин сезгичтиги жана липид диабети: Адипонектиндин деңгээлин көтөрүү - инсулин сезгичтигине байланыштуу май клеткасынын фактору - инсулин сезгичтигин жакшыртууга жардам берип, клеткаларга глюкозаны кандагы глюкозаны азайтуу үчүн эффективдүү кабыл алууга жана колдонууга мүмкүндүк берет [2] (Анонимдүү, 2023). Ал ошондой эле липиддердин профилдерин жакшыртат, жүрөк-кан тамырлардын ден соолугуна потенциалдуу коргоочу таасири бар, кан басымын жакшыртат жана LDL холестеролду жана триглицериддерди азайтат [3].
Тиешелүү изилдөөлөр кандай?
GLP-2 семирүү жана 2 типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптар үчүн салмакты башкарууда олуттуу натыйжалуулугун көрсөтөт. SURMOUNT-2 изилдөөсүндө, жети өлкөдө жүргүзүлгөн 3-фаза, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо көзөмөлүндөгү сыноо, BMI ≥27 кг/м⊃2 менен ≥18 жаштагы чоңдор; жана HbA1c 7-10% 72 жума бою жума сайын тери астындагы GLP-2 (10 мг же 15 мг) же плацебо алуу үчүн рандомизацияланган. 72-жума боюнча, салмагын жоготуу пайызы GLP-2 10 мг жана 15 мг топторунда −12,8% жана −14,7%, плацебо тобунда −3,2% ды түзгөн, плацебо менен салыштырганда −9,6 жана −11,6 пайыздык пунктка бааланган дарылоо айырмалары (б <0,0001). Андан тышкары, GLP-2 менен дарыланган пациенттер ≥5% салмак жоготууга жетишти (79-83% vs. 32%) (Garvey WT, 2023). Базалык орточо салмагы 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; жана HbA1c 8,02% менен GLP-2 менен 72 жумалык дарылоо салмакты бир топ эле азайтпастан, гликемиялык көзөмөлдү да жакшыртат [4] .
Метаболизмге байланыштуу нейропатияны жакшыртууда, изилдөөлөр GLP1-RAs эс тутумун, үйрөнүүнү жана когнитивдик начарлоону жеңүү менен метаболизмдин 2-типтеги бейтаптарда деменция коркунучун азайтышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Кош GIP-RA/GLP-1RA катары, GLP-2 нейробластома клетка линияларында (SHSY5Y) нейрондун өсүшүнө (CREB жана BDNF), апоптозго (BAX/Bcl2 катышы), дифференциацияга (pAkt, MAP2, GAP43 жана AGBL4) жана инсулинге каршылыкка (SGBLUST1) жана SSBLUST1 каршылыкка таасири үчүн изилденген. маркерлер. Ал pAkt/CREB/BDNF жолун жана ылдый агымдагы сигнал каскаддарын активдештирүү, нейрондук деңгээлдеги гипергликемияга жана инсулинге каршылыкка байланыштуу таасирлерге каршы туруу аркылуу нейропротектордук эффекттерди көрсөтөөрү аныкталган. Ошентип, GLP-2 гипергликемиядан келип чыккан нейродегенерацияны жакшыртат жана нейрондук инсулинге каршылыкты жеңип, метаболизмге байланыштуу нейропатияны башкаруу үчүн жаңы түшүнүктөрдү сунуштайт [5].
2-типтеги метаболизмди дарылоодогу жетишкендиктерде, GLP-2, жаңы гипогликемиялык препарат, АКШда метаболизм үчүн биринчи бекитилген кош GIP/GLP-1R агонисти болуп калды. Көптөгөн чоң клиникалык сыноолор анын олуттуу гликемияны төмөндөтүүчү жана салмак жоготуу эффекттерин тастыктап, жүрөк-кан тамырларды коргоо үчүн потенциалдуу. Синтетикалык пептиддердин концепциясы GLP-2 үчүн көптөгөн изилденбеген мүмкүнчүлүктөрдү ачты. Учурдагы сыноолор жана далилдер бул боордун алкоголсуз май оорусуна (NAFLD), бөйрөктү коргоого жана нейропротекцияга каршы келечектүү дары экенин көрсөтүп турат [6].
Жүрөк-кан тамыр ден соолугуна узак мөөнөттүү таасири жөнүндө, GLP-2 салмак жоготууга көмөктөшүү менен жүрөк-кан тамыр оорулары (CVD) рискин азайтышы мүмкүн. АКШдагы чоңдордо GLP-2нин семирүү жана CVD окуяларына тийгизген таасирин изилдеген изилдөө GLP-2 менен дарылоого жарамдуу адамдардын арасында 15 мг терапиясы чоңдордун 70,6% жана 56,7% ≥15% жана ≥20% салмак жоготууга жетишээрин аныктады. Жүрөк-кан тамыр оорулары менен оорубаган адамдарда болжолдуу 10 жылдык ЖКК коркунучу 10,1% 'дарыланга чейин' 7,7% 'дарылоодон кийинки' чейин азайган, бул тобокелдиктин абсолюттук 2,4%га кыскарышын жана салыштырмалуу тобокелдиктин 23,6%га кыскарышын билдирет, бул 2 миллион CVD окуясынын алдын алат [7].
Корутунду
Жыйынтыктап айтканда, GLP-2 GIP жана GLP-1 рецепторлорунун жаңы кош агонисти болуп саналат, 2-типтеги метаболизмди жана семирүүнү дарылоодо олуттуу мааниге ээ. Ал инсулин секрециясын эффективдүүрөөк өбөлгө түзөт, глюкагондун бөлүнүп чыгышына тоскоол болот жана кандагы глюкозаны так жөнгө салат, уйку безинин β-клеткасынын иштешин жакшыртат жана метаболизмдин жүрүшүн кечеңдетет, ошондой эле кардиопротектордук таасири менен татаалдашуу коркунучун азайтат. Семирүүнү дарылоодо ал тамак-ашты натыйжалуу азайтат, табитти басат, токчулукту жогорулатат, арыктоого жардам берет жана инсулинге каршылыкты жана липиддердин метаболизмин жакшыртат. Мындан тышкары, алкоголсуз стеатогепатит, уйку апноэ синдрому жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу метаболикалык ооруларды дарылоодо потенциалды көрсөтөт, бир нече метаболизмдик параметрлерди жакшыртуу аркылуу комплекстүү дарылоону сунуштайт. Анын жумасына бир жолу инъекциянын графиги ыңгайлуулукту жана пациенттин ылайыктуулугун жогорулатат. Кандагы глюкозаны жана салмакты эффективдүү көзөмөлдөө, татаалдашуу коркунучун азайтуу жана физикалык абалды, күнүмдүк активдүүлүктү жана жашоонун сапатын олуттуу жакшыртуу менен GLP-2 ооруну башкарууга болгон бейтаптардын ишенимин жогорулатат, психологиялык жүктөрдү жеңилдетет жана социалдык адаптацияны жогорулатат.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Доктор Уильям Т.Гарви – Бирмингемдеги Алабама университети, Астон университети жана Бирмингемдеги ардагерлердин иштери боюнча медициналык борбор сыяктуу бир нече престиждүү институттар менен байланышы бар көрүнүктүү окумуштуу жана изилдөөчү. Анын академиялык билими жана кесиптик тажрыйбасы медициналык жана илимий тармактардагы дисциплиналардын кеңири спектрин камтыйт. Доктор Гарвей эндокринология жана метаболизм, тамактануу жана диетология, биохимия жана молекулярдык биология, ошондой эле жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиологияга өзгөчө көңүл буруп, жалпы жана ички медицина тармактарына олуттуу салым кошкон. Анын иши кеңири таанылган жана сыйланган, айрыкча 2023 жана 2024-жылдары Кросс-Талаа категориясында Жогорку Цитаталуу Изилдөөчү деп аталган, бул анын изилдөөлөрүнүн кеңири илимий коомчулукка тийгизген таасирин жана таасирин чагылдырат.
Доктор Гарвинин изилдөө кызыкчылыктары жана тажрыйбасы метаболизм ооруларын жана аларды башкаруунун ар кандай аспектилерин камтыйт. Ал жаңы терапиялык стратегияларды ачууга жана пациенттин натыйжаларын жакшыртууга багытталган метаболизмди, семирүүнү жана алар менен байланышкан кыйынчылыктарды изилдөөгө жигердүү катышкан. Анын иши фундаменталдык илимий изилдөөлөрдү, клиникалык сыноолорду жана котормо изилдөөлөрүн камтыйт, бул лабораториялык табылгалар менен реалдуу дүйнөдөгү медициналык колдонмолордун ортосундагы ажырымды жоюу. Өзүнүн кеңири изилдөөлөрү аркылуу доктор Гарви зат алмашуунун бузулушунун негизги механизмдерин тереңирээк түшүнүүгө салым кошкон жана эндокринология жана метаболизм жаатындагы клиникалык көрсөтмөлөрдү жана дарылоо протоколдорун түзүүгө жардам берген. Доктор Уильям Т. Гарви цитата шилтемесинде келтирилген [4].
