|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktur
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: N/A Molekulyar Formula: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulyar çəki: 663,4 q/mol CAS nömrəsi: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimlər: nadide；koenzim I；beta-NAD；kodehidrogenaz I |
▎ NAD＋ Araşdırma
NAD+ nədir?
NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotidi) canlı orqanizmlərdə geniş yayılmış mühüm koenzimdir. Bir fosfat qrupu vasitəsilə adenozin ribonukleotid və nikotinamid ribonukleotidin birləşməsindən əmələ gəlir. Redoks reaksiyalarında əsas koenzim kimi NAD+ hüceyrə metabolizmində mühüm rol oynayır. O, oksidləşmiş vəziyyətə (NAD+) və azaldılmış vəziyyətə (NADH) çevrilə bilər, glikoliz, limon turşusu dövrü və oksidləşdirici fosforlaşma kimi enerji mübadiləsi proseslərində iştirak edərək, hüceyrələrə qidanın enerjiyə (ATP) çevrilməsinə kömək edir. Bundan əlavə, NAD+ müxtəlif fermentlər (PARP və Sirtuins kimi) üçün zəruri kofaktor rolunu oynayır, DNT təmiri, hüceyrə siqnalı və yaşlanma əleyhinə proseslərdə iştirak edir.
NAD+ tədqiqat fonu nədir?
Çoxlu reaksiyalarda əsas kofaktor:
NAD + çoxsaylı redoks reaksiyalarında vacib bir kofaktordur (Shats I, 2020). Hüceyrələrdə enerji mübadiləsi, genomik sabitlik və immun reaksiya kimi bir çox hüceyrə proseslərində iştirak edir. Məsələn, enerji mübadiləsində NAD+ qlikoliz və trikarboksilik turşu dövrü kimi proseslərdə elektron daşıyıcısı kimi çıxış edir, qlükoza kimi qida maddələrindəki kimyəvi enerjini hüceyrələrin istifadə edə biləcəyi enerji formasına çevirmək üçün redoks reaksiyalarında iştirak edir.
Çoxlu fermentlərlə qarşılıqlı əlaqə:
NAD+ həmçinin DNT təmir fermenti poli-(adenozin difosfat-riboza) polimeraza (PARP), protein deasilaza SIRTUINS və siklik ADP riboza fermenti CD38 kimi bir çox fermentlərlə qarşılıqlı əlaqədə olur. Bu fermentlər NAD+ istehlak edərək DNT təmiri, gen ifadəsi və hüceyrə dövrünün tənzimlənməsi kimi hüceyrə proseslərini tənzimləyir.
NAD+-ın təsir mexanizmi nədir?
Redoks reaksiyalarında koenzim kimi
Hüceyrə Redoks Homeostazının saxlanması:
'NAD' adətən nikotinamid adenin dinukleotidinin kimyəvi onurğasına, 'NAD+' və 'NADH' isə müvafiq olaraq oksidləşmiş və reduksiya edilmiş formalarına aiddir. NAD+ bir çox biokimyəvi proseslərin idarə edilməsində əsas rol oynayır və NAD+/NADH nisbəti hüceyrə redoks homeostazını saxlamaq üçün çox vacibdir [1] . Hüceyrədaxili redoks balansı normal hüceyrə funksiyaları, o cümlədən enerji mübadiləsi, antioksidant müdafiə və s. üçün vacibdir. NAD+ redoks reaksiyalarında elektron qəbuledici və ya donor kimi çıxış edir, hüceyrədaxili enerji istehsalı prosesində, məsələn, trikarboksilik turşu dövrü və oksidləşdirici fosforlaşmada iştirak edir.
Enerji mübadiləsinin tənzimlənməsi:
NAD+ bir çox əsas enerji mübadiləsi proseslərində iştirak edir. Məsələn, qlikoliz və trikarboksilik turşu dövründə NAD+ hidrogen atomlarını qəbul edir və NADH-yə çevrilir. NADH daha sonra ATP istehsal etmək üçün daxili mitoxondrial membranda elektron daşıma zənciri vasitəsilə elektronları oksigenə köçürür. Bu enerji mübadiləsinin tənzimlənməsi hüceyrələrin, xüsusən də ürək və beyin kimi yüksək enerji tələbatı olan toxumaların yaşaması və fəaliyyəti üçün vacibdir [1]..
Enzimatik reaksiyalarda iştirak
Poli(ADP-riboza) Polimeraz 1 (PARP1) ilə rolu:
NAD+ PARP1 üçün həssas və ya istehlakçı ferment kimi çıxış edir və bir çox əsas proseslərdə iştirak edir. PARP1 DNT zədəsinin təmirində mühüm rol oynayır. Hüceyrələr DNT zədələndikdə, PARP1 aktivləşir və poli ADP-riboza (PAR) zəncirlərini sintez etmək üçün NAD+ istifadə edir, sonra zülallara bağlanır və beləliklə, DNT təmir prosesini təşviq edir. Bununla belə, PARP1-in həddindən artıq aktivləşməsi çox miqdarda NAD+ istehlak edəcək, bu da hüceyrədaxili NAD+ səviyyələrinin azalmasına gətirib çıxaracaq ki, bu da öz növbəsində enerji mübadiləsinə və hüceyrələrin canlılığına təsir göstərir [1, 2]..
Siklik ADP-riboza (cADPR) Sintazaları ilə Rol:
CD38 və CD157 kimi siklik ADP-riboza sintazaları da NAD+ istehlak edən fermentlərdir. Bu fermentlər cADPR sintez etmək üçün NAD+ istifadə edir. cADPR kalsium siqnalında iştirak etmək, hüceyrədaxili kalsium ionunun konsentrasiyasını tənzimləmək və beləliklə, əzələ daralması və neyrotransmitterlərin sərbəst buraxılması kimi müxtəlif hüceyrə funksiyalarına təsir etmək üçün ikinci bir xəbərçi kimi çıxış edir.
Sirtuin Protein Deasetilazları ilə Rol:
Sirtuin protein deasetilazları (SIRTs) də fəaliyyət göstərmək üçün NAD+-a güvənir. SIRT-lər zülalların deasetilasiyasını kataliz edərək gen ifadəsini, hüceyrə metabolizmini və stress reaksiyalarını tənzimləyir. Yüksək NAD+ səviyyələrində SIRT-lərin fəaliyyəti gücləndirilir, hüceyrələrin sağlamlığını və sağ qalmasını təşviq edir. Məsələn, kalorilərin məhdudlaşdırılması kimi şərtlərdə hüceyrədaxili NAD+ səviyyəsi yüksəlir, SIRT-ləri aktivləşdirir və bununla da ömrü uzadır və metabolik sağlamlığı yaxşılaşdırır [2].
Aksonal degenerasiyada rolu
NMNAT2 və SARM1 arasındakı qarşılıqlı əlaqə:
Aksonal degenerasiya prosesində NAD+ sintaza NMNAT2 və pro-degenerasiya faktoru SARM1 mühüm rol oynayır. NMNAT2 aksonal sağ qalma faktorudur, SARM1 isə NADaz və əlaqəli fəaliyyətlərə malikdir və degenerasiyaya meylli amildir. İkisi arasındakı qarşılıqlı əlaqə aksonal bütövlüyün qorunması üçün vacibdir. Əksər hallarda, aksonal degenerasiya, əsasən əks təsirləri olan bu iki əsas zülal tərəfindən tənzimlənən mərkəzi siqnal yolu ilə baş verir. Məsələn, Alzheimer xəstəliyi və Parkinson xəstəliyi kimi neyrodegenerativ xəstəliklərdə aksonlar neyron hüceyrə cisimlərinin ölümündən əvvəl degenerasiyaya uğrayır və bu aksonal degenerasiya irsi spastik paraplegiya kimi aksonal lezyonlarda da yaygındır. Bu xəstəliklərdə bu siqnal yolunun aktivləşməsi aksonal patoloji dəyişikliklərə səbəb ola bilər [3, 4].
SARM1-in NAD+ - Vasitəçi Özünü Engelleme Mexanizmi:
Tədqiqatlar göstərdi ki, NAD+ SARM1-in armadillo/istilik təkrar motivləri (ARM) sahəsi üçün gözlənilməz liqanddır. NAD+-nın ARM domeninə bağlanması domen interfeysi vasitəsilə SARM1-in Toll/interleukin-1 reseptor (TIR) domeninin NADase fəaliyyətini maneə törədir. NAD+ bağlama yerini və ya ARM-TIR qarşılıqlı əlaqəsini pozmaq SARM1-in konstitutiv aktivləşməsinə gətirib çıxaracaq, nəticədə aksonal degenerasiya baş verəcək. Bu, NAD+-nın bu pro-neyrodegenerativ zülalın özünü inhibə etməsinə vasitəçilik etdiyini göstərir [5].
Ürək-damar xəstəliklərində rolu
Ürək-damar sağlamlığının qorunması:
NAD+ ürək-damar xəstəliklərində qoruyucu təsir göstərir. Məsələn, NAD+ ürəyi metabolik sindrom, ürək çatışmazlığı, işemiya-reperfuziya zədəsi, aritmiya və hipertoniya kimi xəstəliklərdən qoruya bilər. Onun qoruyucu mexanizmi enerji mübadiləsini tənzimləmək, redoks balansını saxlamaq və iltihab reaksiyasını maneə törətmək kimi bir çox aspektləri əhatə edə bilər. Yaşlanma və ya stres altında hüceyrədaxili NAD+ səviyyəsi azalır, bu da metabolik vəziyyətin dəyişməsinə və xəstəliklərə qarşı həssaslığın artmasına səbəb olur. Buna görə də, ürəkdə NAD+ səviyyəsini saxlamaq və ya onun itkisini azaltmaq ürək-damar sağlamlığı üçün çox vacibdir [1].
Vərəmdə rolu
Mycobacterium tuberculosis-ə təsir (Mtb):
Mycobacterium tuberculosis-də (Mtb) vərəmin patogeni, NAD sintezinin terminal fermenti, NAD sintetaza (NadE) və NADP biosintezinin terminal fermenti NAD kinaz (PpnK) müxtəlif metabolik və mikrobioloji təsirlərə malikdir. NadE-nin inaktivasiyası NAD və NADP hovuzlarının paralel azalmasına və Mtb-nin canlılığının azalmasına gətirib çıxarır, PpnK-nın inaktivasiyası isə NADP hovuzunu seçici şəkildə tükəndirir, ancaq böyüməni dayandırır. Hər bir fermentin inaktivasiyası təsirə məruz qalan fermentə və əlaqədar mikrobioloji fenotipə xas olan metabolik dəyişikliklərlə müşayiət olunur. NAD tükənməsinin bakteriostatik səviyyələri NADH/NAD nisbətinə təsir etmədən NAD-dan asılı metabolik yolların kompensasiya edici yenidən qurulmasına səbəb ola bilər, NAD tükənməsinin bakterisid səviyyələri isə NADH/NAD nisbətini poza və oksigen tənəffüsünü maneə törədə bilər. Bu tapıntılar iki təkamül yolu ilə hər yerdə mövcud olan kofaktorun zəruriliyi ilə bağlı əvvəllər tanınmamış fizioloji xüsusiyyətləri ortaya qoyur və bu, NAD biosintez inhibitorlarının vərəm əleyhinə dərmanların hazırlanmasında prioritetləşdirilməsini təklif edir [6].
Yaşlanma və Xəstəliklərdə Rolu
Yaşlanma ilə əlaqədar Hüceyrə NAD səviyyələrində azalma:
Yaşlanma ilə hüceyrədaxili NAD+ səviyyəsi tədricən azalır. NAD+ səviyyəsindəki bu azalma qocalmış hüceyrələrin metabolik vəziyyətinin dəyişməsi ilə əlaqədardır və xəstəliklərə qarşı həssaslığı artıra bilər. Ürək-damar xəstəlikləri, piylənmə, neyrodegenerativ xəstəliklər, xərçəng və qocalma da daxil olmaqla bir çox patoloji vəziyyət hüceyrədaxili NAD+ səviyyələrinin birbaşa və ya dolayı yolla pozulması ilə əlaqədardır [2, 7]..
NAD+ biosintezi ilə istehlakçı fermentlər və xəstəliklər arasında əlaqə:
NAD+ biosintezi və istehlakçı fermentlər gen transkripsiyasına, hüceyrə siqnalına və hüceyrə dövrünün tənzimlənməsinə təsir edən bir neçə əsas bioloji yolda iştirak edir. Buna görə də bir çox xəstəlik bu fermentlərin anormal funksiyaları ilə əlaqədardır. Məsələn, neyrodegenerativ xəstəliklərdə NAD+-dan asılı mexanizmlər WLDs, NMNAT2 və SARM1 kimi zülalları əhatə edir ki, bu da neyrodegenerativ xəstəliklərin təbii olaraq NAD+ və enerji mübadiləsi ilə əlaqəli olduğunu göstərir [4]
Mənbə:PubMed [7]
NAD+ tətbiq sahələri hansılardır?
Ürək-damar xəstəliklərində tətbiqlər
Qoruyucu təsir:
NAD+ ürək-damar xəstəliklərində mühüm rol oynayır və ürəyi müxtəlif xəstəliklərdən qoruya bilir. Məsələn, NAD+ ürəyi metabolik sindrom, ürək çatışmazlığı, işemiya-reperfuziya zədəsi, aritmiya və hipertoniya kimi xəstəliklərdən qoruya bilər [1] . Bunun səbəbi, NAD+-nın poli(ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1), siklik ADP-riboza (cADPR) sintazaları (CD38 və CD157) və sirtuin protein deasetilazları (Sirtuins, SIRTs) kimi fermentlər üçün həssas və ya istehlakçı ferment rolunu oynamasıdır və bir sıra əsas xəstəliklərdə iştirak edir.
Redoks balansının qorunması:
NAD+/NADH nisbəti hüceyrələrin redoks homeostazını saxlamaq və enerji mübadiləsini tənzimləmək üçün çox vacibdir [1] . Buna görə də, ürəkdə NAD+ səviyyəsini saxlamaq və ya onun itkisini azaltmaq ürək-damar sağlamlığı üçün çox vacibdir.
Yaşlanma əleyhinə tətbiqlər
Ömrünün uzadılması:
Molekulyar qocalmanın səbəbləri və uzunömürlülük müdaxilələri son on ildə bir artımın şahidi oldu. Nikotinamid adenin dinukleotidi (NAD) və onun nikotinamid ribozid, nikotinamid mononükleotid, nikotinamid və nikotinik turşu kimi prekursorları potensial geroprotektorlar və/yaxud farmakogenlər kimi kiçik molekulların tətbiqində potensial maraqlı molekullar kimi maraq göstərmişdir. Bu birləşmələr göstərmişdir ki, onlar əlavələrdən sonra qocalma ilə bağlı şərtləri yaxşılaşdıra bilər və model orqanizmlərin ölümünün qarşısını ala bilər [8].
Ömrünün Tənzimlənməsinə Təsir:
Maya kimi model orqanizmlərdə tədqiqatlar göstərmişdir ki, NAD prekursorları qocalma və uzunömürlülükdə mühüm rol oynayır. Mayanın xronoloji ömrünü (CLS) və replikativ ömrünü (RLS) öyrənməklə biz NAD metabolizmasının mexanizmini və onun yaşlanma və uzunömürlülükdə tənzimləyici rolunu daha yaxşı başa düşə bilərik [8].
Vərəmin Müalicəsində Potensial Tətbiqlər
Dərman Hədəfi:
Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-da NAD sintezinin terminal fermenti NAD sintetazasının (NadE) inaktivasiyası NAD və NADP hovuzlarının paralel azalmasına və Mtb-nin canlılığının azalmasına, NADP biosintezinin terminal fermentinin (NADP selektiv depoziti, NADP- deaktivasiyası) isə inaktivasiyasına səbəb olur. ancaq böyüməyi dayandırır (Sharma R, 2023). Bu onu göstərir ki, NAD sintezi inhibitorları vərəm əleyhinə dərmanların hazırlanmasında prioritetdir, çünki NAD çatışmazlığı bakterisid, NADP çatışmazlığı isə bakteriostatikdir.
Metabolik Dəyişikliklər və Mikrob Fenotipləri:
Hər bir fermentin inaktivasiyası təsirə məruz qalan fermentə və əlaqədar mikrob fenotipinə xas olan metabolik dəyişikliklərlə müşayiət olunur. NAD tükənməsinin bakteriostatik səviyyələri NADH/NAD nisbətinə təsir etmədən NAD-dan asılı metabolik yolların kompensasiyalı yenidən qurulmasına səbəb olur, NAD tükənməsinin bakterisid səviyyələri isə NADH/NAD nisbətinin pozulmasına və oksigen tənəffüsünün maneə törədilməsinə səbəb olur [6].
Hüceyrə mübadiləsində rolu
Çox vacib funksiyalar:
NAD(H) və NADP(H) ənənəvi olaraq saysız-hesabsız redoks reaksiyalarında, o cümlədən mitoxondriyada elektron transferində iştirak edən kofaktorlar kimi qəbul edilir. Bununla belə, NAD yolunun metabolitləri siqnal yollarında, translasiyadan sonrakı modifikasiyalarda, epigenetik dəyişikliklərdə və RNT-nin NAD örtüyü vasitəsilə RNT sabitliyini və funksiyasını tənzimləyən rollar da daxil olmaqla bir çox digər mühüm funksiyalara malikdir [9].
Dinamik Metabolik Proses:
Qeyri-oksidləşdirici reaksiyalar son nəticədə bu nukleotidlərin xalis katabolizminə gətirib çıxarır ki, bu da NAD metabolizminin son dərəcə dinamik bir proses olduğunu göstərir. Əslində, son tədqiqatlar aydın şəkildə göstərir ki, bəzi toxumalarda NAD-ın yarı ömrü bir neçə dəqiqədir [9].
Hüceyrə biologiyasında rolu
Hüceyrədənkənar NAD metabolizmi:
Hüceyrədənkənar NAD müxtəlif fizioloji və patoloji şəraitdə əsas siqnal molekuludur. O, bilavasitə spesifik punerjik reseptorları aktivləşdirməklə və ya dolayı yolla ekzonükleazlar üçün substrat kimi fəaliyyət göstərir (məsələn, CD73, nukleotid pirofosfataz/fosfodiesteraza 1, CD38 və onun paraloqu CD157 və ekto-ADP-ribosiltransferazalar). Bu fermentlər NAD-ı hidroliz etməklə hüceyrədənkənar NAD-ın mövcudluğunu müəyyən edir və beləliklə onun birbaşa siqnal təsirini tənzimləyir (Gasparrini M, 2021). Bundan əlavə, onlar immunomodulyator adenozin kimi NAD-dan daha kiçik siqnal molekulları yarada və ya immun nəzarətə, iltihab reaksiyasına, şişlərin əmələ gəlməsinə və digər xəstəliklərə əhəmiyyətli təsir göstərən müxtəlif hüceyrədənkənar zülalları və membran reseptorlarını ADP-ribosilləşdirmək üçün NAD-dan istifadə edə bilərlər. Hüceyrədənkənar mühit həmçinin hüceyrədaxili NAD xilasetmə yolunda əsas reaksiyaları kataliz edən nikotinamid fosforiboziltransferaza və nikotinik turşu fosforiboziltransferazadan ibarətdir. Bu fermentlərin hüceyrədənkənar formaları iltihab əleyhinə funksiyaları olan sitokinlər kimi fəaliyyət göstərir [10].
Nəticə olaraq, NAD+ enerji mübadiləsini tənzimləmək, qocalmanı gecikdirmək, toxunulmazlığı tənzimləmək və bir çox sistemləri qorumaqla sağlamlıq və xəstəliyi birləşdirən əsas molekula çevrilib. Onun prekursorlarını əlavə etmək mitoxondrial funksiyanı yaxşılaşdıra və metabolik və neyrodegenerativ xəstəliklərin gedişatını ləngidə bilər. O, yaşlanma ilə əlaqəli xəstəliklər üçün innovativ terapevtik hədəflər təmin edərək, ürək-damar sisteminin qorunması, infeksiyaya qarşı və yaşlanma əleyhinə sahələrində potensial göstərir.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Jiang YF, Pekin Universiteti, Lanzhou Jiaotong Universiteti, Texnologiya və Tətbiqlər üzrə Milli və Yerli Birgə Mühəndislik Araşdırma Mərkəzi, Qida Əlavələri üzrə Pekin Mühəndislik və Texnologiya Araşdırma Mərkəzi, Çin Elmlər Akademiyası, Elm və Texnologiya Universiteti (CAS), Pekin Tibb Texnologiyaları və Biznes Universiteti, Pekin Tibb Texnologiyaları və Biznes Universiteti də daxil olmaqla bir sıra nüfuzlu qurumlarla əlaqəli tədqiqatçıdır. Onun tədqiqatları kimya, patologiya, mühəndislik, onkologiya və akustika da daxil olmaqla geniş spektri əhatə edir. Onun işi bu sahələr üzrə elmi və texnoloji nailiyyətləri birləşdirən multidissiplinar yanaşmanı əks etdirir. Jiang YF sitat istinadında verilmişdir [5].
