|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Структура
Източник: PubChem |
Последователност: N/A Молекулна формула: C 21H 27N 7O 14P2 Молекулно тегло: 663,4 g/mol CAS номер: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Синоними: надид；коензим I；бета-NAD；Кодехидрогеназа I |
▎ NAD＋ Изследвания
Какво е NAD+?
NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид) е важен коензим, широко присъстващ в живите организми. Образува се чрез свързване на аденозин рибонуклеотид и никотинамид рибонуклеотид чрез фосфатна група. Като основен коензим в редокс реакциите, NAD+ играе важна роля в клетъчния метаболизъм. Той може да преобразува между окисленото състояние (NAD+) и редуцираното състояние (NADH), като участва в процеси на енергиен метаболизъм като гликолиза, цикъл на лимонената киселина и окислително фосфорилиране, като помага на клетките да преобразуват храната в енергия (ATP). В допълнение, NAD+ служи като необходим кофактор за различни ензими (като PARP и Sirtuins), участвайки в процеси, свързани с възстановяването на ДНК, клетъчното сигнализиране и против стареенето.
Какъв е изследователският фон на NAD+?
Основен кофактор в множество реакции:
NAD+ е основен кофактор в множество редокс реакции (Shats I, 2020). В клетките той участва в много клетъчни процеси като енергиен метаболизъм, геномна стабилност и имунен отговор. Например, в енергийния метаболизъм, NAD+ действа като носител на електрони в процеси като гликолиза и цикъл на трикарбоксилната киселина, участвайки в редокс реакции за преобразуване на химическата енергия в хранителни вещества като глюкоза в енергийна форма, която клетките могат да използват.
Взаимодействие с множество ензими:
NAD+ също взаимодейства с множество ензими, като ензима за възстановяване на ДНК поли-(аденозин дифосфат-рибоза) полимераза (PARP), протеиновата деацилаза SIRTUINS и цикличния ADP рибозен ензим CD38. Тези ензими регулират клетъчните процеси, като възстановяване на ДНК, генна експресия и регулиране на клетъчния цикъл, чрез консумация на NAD+.
Какъв е механизмът на действие на NAD+?
Като коензим в редокс реакции
Поддържане на клетъчна редокс хомеостаза:
'NAD' обикновено се отнася до химическата основа на никотинамид аденин динуклеотид, докато 'NAD+' и 'NADH' се отнасят съответно до неговите окислени и редуцирани форми. NAD+ играе ключова роля в контролирането на много биохимични процеси, а съотношението NAD+/NADH е от решаващо значение за поддържане на клетъчната редокс хомеостаза [1] . Вътреклетъчният редокс баланс е от съществено значение за нормалните клетъчни функции, включително енергиен метаболизъм, антиоксидантна защита и др. NAD+ действа като акцептор на електрони или донор в редокс реакции, участвайки в процеса на производство на вътреклетъчна енергия, като цикъла на трикарбоксилната киселина и окислителното фосфорилиране.
Регулиране на енергийния метаболизъм:
NAD+ участва в множество ключови процеси на енергийния метаболизъм. Например при гликолизата и цикъла на трикарбоксилната киселина NAD+ приема водородни атоми и се превръща в NADH. След това NADH прехвърля електрони към кислород през веригата за пренос на електрони на вътрешната митохондриална мембрана, за да произведе АТФ. Регулирането на този енергиен метаболизъм е от съществено значение за оцеляването и функционирането на клетките, особено в тъканите с високи енергийни нужди като сърцето и мозъка [1].
Участие в ензимни реакции
Ролята с поли(ADP-рибоза) полимераза 1 (PARP1):
NAD+ действа като сензорен или консумиращ ензим за PARP1 и участва в множество ключови процеси. PARP1 играе важна роля в възстановяването на увреждане на ДНК. Когато клетките претърпят увреждане на ДНК, PARP1 се активира и използва NAD+, за да синтезира поли ADP-рибозни (PAR) вериги, които след това се прикрепват към протеини, като по този начин насърчават процеса на възстановяване на ДНК. Въпреки това, прекомерното активиране на PARP1 ще изразходва голямо количество NAD+, което води до намаляване на вътреклетъчните нива на NAD+, което от своя страна засяга енергийния метаболизъм и жизнеспособността на клетките [1, 2].
Ролята на цикличните ADP-рибоза (cADPR) синтази:
Цикличните ADP-рибозни синтази като CD38 и CD157 също са ензими, консумиращи NAD+. Тези ензими използват NAD+, за да синтезират cADPR. cADPR действа като втори пратеник за участие в калциевото сигнализиране, регулирайки концентрацията на вътреклетъчните калциеви йони и по този начин засяга различни клетъчни функции, като мускулна контракция и освобождаване на невротрансмитери.
Ролята на сиртуиновите протеинови деацетилази:
Сиртуиновите протеинови деацетилази (SIRTs) също разчитат на NAD+, за да функционират. SIRTs регулират генната експресия, клетъчния метаболизъм и реакциите на стрес чрез катализиране на деацетилирането на протеини. При високи нива на NAD+, активността на SIRTs се засилва, насърчавайки здравето и оцеляването на клетките. Например, при условия като ограничаване на калориите, вътреклетъчното ниво на NAD+ се увеличава, активирайки SIRTs, като по този начин удължава продължителността на живота и подобрява метаболитното здраве [2].
Ролята в аксоналната дегенерация
Взаимодействието между NMNAT2 и SARM1:
По време на процеса на аксонална дегенерация, NAD+ синтазата NMNAT2 и про-дегенерационният фактор SARM1 играят решаваща роля. NMNAT2 е фактор за оцеляване на аксона, докато SARM1 има NADase и свързани дейности и е про-дегенерационен фактор. Взаимодействието между двете е от съществено значение за поддържане на целостта на аксона. В много случаи аксоналната дегенерация се причинява от централен сигнален път, който се регулира основно от тези два ключови протеина с противоположни ефекти. Например, при невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, аксоните се дегенерират преди смъртта на телата на невронните клетки и тази аксонална дегенерация също е често срещана при аксонални лезии като наследствена спастична параплегия. При тези заболявания активирането на този сигнален път може да доведе до аксонални патологични промени [3, 4].
NAD+-медиираният механизъм за самоинхибиране на SARM1:
Проучванията са открили, че NAD+ е неочакван лиганд за домена на броненосец/мотиви с повторение на топлината (ARM) на SARM1. Свързването на NAD+ към ARM домейна инхибира активността на NADase на Toll/интерлевкин-1 рецепторния (TIR) домейн на SARM1 през интерфейса на домейна. Прекъсването на мястото на свързване на NAD+ или взаимодействието ARM-TIR ще доведе до конститутивно активиране на SARM1, което води до дегенерация на аксона. Това показва, че NAD+ медиира самоинхибирането на този про-невродегенеративен протеин [5].
Ролята при сърдечно-съдови заболявания
Защита на сърдечно-съдовото здраве:
NAD+ има протективен ефект при сърдечно-съдови заболявания. Например, NAD+ може да защити сърцето от заболявания като метаболитен синдром, сърдечна недостатъчност, исхемично-реперфузионно увреждане, аритмия и хипертония. Неговият защитен механизъм може да включва множество аспекти като регулиране на енергийния метаболизъм, поддържане на редокс баланса и инхибиране на възпалителния отговор. С напредването на възрастта или при стрес вътреклетъчното ниво на NAD+ намалява, което води до промени в метаболитното състояние и повишава податливостта към заболявания. Следователно поддържането на нивото на NAD+ в сърцето или намаляването на загубата му е от решаващо значение за здравето на сърдечно-съдовата система [1].
Ролята при туберкулозата
Въздействието върху Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
В Mycobacterium tuberculosis (Mtb), патогенът на туберкулозата, крайният ензим на синтеза на NAD, NAD синтетаза (NadE) и крайният ензим на биосинтезата на NADP, NAD киназа (PpnK), имат различни метаболитни и микробиологични ефекти. Инактивирането на NadE води до паралелно намаляване на NAD и NADP пуловете и спад в жизнеспособността на Mtb, докато инактивирането на PpnK селективно изчерпва NADP пуловете, но само спира растежа. Инактивирането на всеки ензим е придружено от метаболитни промени, специфични за засегнатия ензим и свързания с него микробиологичен фенотип. Бактериостатичните нива на изчерпване на NAD могат да причинят компенсаторно ремоделиране на зависими от NAD метаболитни пътища, без да засягат съотношението NADH/NAD, докато бактерицидните нива на изчерпване на NAD могат да нарушат съотношението NADH/NAD и да инхибират дишането на кислород. Тези констатации разкриват неразпознати преди това физиологични специфики, свързани с необходимостта от два еволюционно повсеместни кофактора, което предполага, че инхибиторите на биосинтезата на NAD трябва да бъдат приоритет при разработването на противотуберкулозни лекарства [6].
Ролята в стареенето и болестите
Намаляване на клетъчните нива на NAD, свързани със стареенето:
С напредването на възрастта вътреклетъчното ниво на NAD+ постепенно намалява. Това намаляване на нивото на NAD+ е свързано с промяната в метаболитното състояние на стареещите клетки и може да повиши податливостта към заболявания. Много патологични състояния, включително сърдечно-съдови заболявания, затлъстяване, невродегенеративни заболявания, рак и стареене, са свързани с прякото или непряко увреждане на вътреклетъчните нива на NAD+ [2, 7].
Връзката между биосинтезата на NAD+ и консумацията на ензими и болестите:
Биосинтезата на NAD+ и консумиращите ензими участват в няколко ключови биологични пътя, засягащи генната транскрипция, клетъчното сигнализиране и регулирането на клетъчния цикъл. Следователно, много заболявания са свързани с анормалните функции на тези ензими. Например, при невродегенеративните заболявания, NAD+-зависимите механизми включват протеини като WLDs, NMNAT2 и SARM1, което показва, че невродегенеративните заболявания са присъщо свързани с NAD+ и енергийния метаболизъм [4]
Източник: PubMed [7]
Какви са областите на приложение на NAD+?
Приложения при сърдечно-съдови заболявания
Защитен ефект:
NAD+ играе важна роля при сърдечно-съдови заболявания и може да защити сърцето от различни заболявания. Например, NAD+ може да защити сърцето от заболявания като метаболитен синдром, сърдечна недостатъчност, исхемично-реперфузионно увреждане, аритмия и хипертония [1] . Това е така, защото NAD+ действа като чувствителен или консумиращ ензим за ензими като поли(ADP-рибоза) полимераза 1 (PARP1), циклични ADP-рибоза (cADPR) синтази (CD38 и CD157) и сиртуинови протеинови деацетилази (Sirtuins, SIRTs) и участва в няколко ключови процеса при сърдечно-съдови заболявания.
Поддържане на редокс баланс:
Съотношението NAD+/NADH е от решаващо значение за поддържане на редокс хомеостазата на клетките и регулиране на енергийния метаболизъм [1] . Следователно поддържането на нивото на NAD+ в сърцето или намаляването на загубата му е от решаващо значение за здравето на сърдечно-съдовата система.
Приложения в борбата със стареенето
Удължаване на продължителността на живота:
Причините за молекулярното стареене и интервенциите за дълголетие станаха свидетели на скок през последното десетилетие. Никотинамид аденин динуклеотид (NAD) и неговите прекурсори, като никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид, никотинамид и никотинова киселина, привлякоха интерес като потенциално интересни молекули при прилагането на малки молекули като потенциални геропротектори и/или фармакогеномика. Тези съединения са показали, че могат да подобрят свързаните със стареенето състояния след добавки и могат да предотвратят смъртта на моделни организми [8].
Влияние върху регулирането на продължителността на живота:
В моделни организми като дрожди, проучванията показват, че прекурсорите на NAD играят важна роля в стареенето и дълголетието. Чрез изследването на хронологичната продължителност на живота (CLS) и репликативната продължителност на живота (RLS) на дрождите можем да разберем по-добре механизма на метаболизма на NAD и неговата регулаторна роля при стареенето и дълголетието [8].
Потенциални приложения при лечението на туберкулоза
Цел на лекарството:
Инактивирането на крайния ензим на синтеза на NAD, NAD синтетаза (NadE), в Mycobacterium tuberculosis (Mtb) води до паралелно намаляване на NAD и NADP пуловете и намаляване на жизнеспособността на Mtb, докато инактивирането на крайния ензим на биосинтезата на NADP, NAD киназа (PpnK), селективно изчерпва NADP басейн, но само спира растежа (Sharma R, 2023). Това показва, че инхибиторите на синтеза на NAD имат приоритет при разработването на противотуберкулозни лекарства, тъй като дефицитът на NAD е бактерициден, докато дефицитът на NADP е бактериостатичен.
Метаболитни промени и микробни фенотипове:
Инактивирането на всеки ензим е придружено от метаболитни промени, специфични за засегнатия ензим и свързания микробен фенотип. Бактериостатичните нива на изчерпване на NAD причиняват компенсаторно ремоделиране на зависими от NAD метаболитни пътища, без да засягат съотношението NADH/NAD, докато бактерицидните нива на изчерпване на NAD водят до нарушаване на съотношението NADH/NAD и инхибиране на дишането на кислород [6].
Ролята в клетъчния метаболизъм
Множество важни функции:
NAD(H) и NADP(H) традиционно се разглеждат като кофактори, участващи в безброй редокс реакции, включително трансфер на електрон в митохондриите. Въпреки това, метаболитите на пътя на NAD имат много други важни функции, включително роли в сигналните пътища, пост-транслационни модификации, епигенетични промени и регулиране на стабилността и функцията на РНК чрез NAD затваряне на РНК [9].
Динамичен метаболитен процес:
Неокислителните реакции в крайна сметка водят до нетния катаболизъм на тези нуклеотиди, което показва, че метаболизмът на NAD е изключително динамичен процес. Всъщност, последните проучвания ясно показват, че в някои тъкани полуживотът на NAD е около няколко минути [9].
Ролята в клетъчната биология
Екстрацелуларен метаболизъм на NAD:
Екстрацелуларният NAD е ключова сигнална молекула при различни физиологични и патологични състояния. Той действа директно чрез активиране на специфични пуринергични рецептори или индиректно като субстрат за екзонуклеази (като CD73, нуклеотидна пирофосфатаза/фосфодиестераза 1, CD38 и неговия паралог CD157 и екто-ADP-рибозилтрансферази). Тези ензими определят наличието на извънклетъчен NAD чрез хидролизиране на NAD, като по този начин регулират неговия директен сигнален ефект (Gasparrini M, 2021). В допълнение, те могат да генерират по-малки сигнални молекули от NAD, като имуномодулатора аденозин, или да използват NAD за ADP-рибозилат на различни извънклетъчни протеини и мембранни рецептори, оказвайки значително влияние върху имунния контрол, възпалителния отговор, туморогенезата и други заболявания. Извънклетъчната среда съдържа също никотинамид фосфорибозилтрансфераза и фосфорибозилтрансфераза на никотиновата киселина, които катализират ключови реакции в пътя на спасяване на NAD вътреклетъчно. Извънклетъчните форми на тези ензими действат като цитокини с провъзпалителни функции [10].
В заключение, NAD+ се превърна в ключова молекула, свързваща здравето и болестта чрез регулиране на енергийния метаболизъм, забавяне на стареенето, регулиране на имунитета и осигуряване на защита за множество системи. Допълването на неговите прекурсори може да подобри митохондриалната функция и да забави прогресията на метаболитни и невродегенеративни заболявания. Той показва потенциал в областта на защитата на сърдечно-съдовата система, борбата с инфекциите и стареенето, осигурявайки иновативни терапевтични цели за заболявания, свързани със стареенето.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Jiang YF е изследовател, свързан с няколко престижни институции, включително Пекинския университет, Ланджоуския университет Jiaotong, Националния и местен съвместен инженерен изследователски център за технологии и приложения, Пекинския инженерен и технологичен изследователски център за хранителни добавки, Китайската академия на науките, Университета за наука и технологии на (CAS), Пекинския технологичен и бизнес университет и Медицинския университет. Неговите изследвания обхващат широк спектър от дисциплини, включително химия, патология, инженерство, онкология и акустика. Работата му отразява мултидисциплинарен подход, интегриращ научния и технологичен напредък в тези области. Jiang YF е посочен в справката за цитиране [5].
