|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Estructura
Font: PubChem |
Seqüència: N/A Fórmula molecular: C 21H 27N 7O 14P2 Pes molecular: 663,4 g/mol Número CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinònims: nadide；coenzim I；beta-NAD；Codehidrogenasa I |
▎ NAD＋ Recerca
Què és NAD+?
El NAD+ (nicotinamida adenina dinucleòtid) és un coenzim crucial àmpliament present en els organismes vius. Està format per la connexió del ribonucleòtid d'adenosina i el ribonucleòtid de nicotinamida mitjançant un grup fosfat. Com a coenzim central en les reaccions redox, el NAD+ té un paper important en el metabolisme cel·lular. Pot convertir entre l'estat oxidat (NAD+) i l'estat reduït (NADH), participant en processos de metabolisme energètic com la glucòlisi, el cicle de l'àcid cítric i la fosforilació oxidativa, ajudant a les cèl·lules a convertir els aliments en energia (ATP). A més, NAD+ serveix com a cofactor necessari per a diversos enzims (com PARP i Sirtuins), participant en processos relacionats amb la reparació de l'ADN, la senyalització cel·lular i l'anti-envelliment.
Quins són els antecedents de recerca de NAD+?
Cofactor essencial en reaccions múltiples:
NAD+ és un cofactor essencial en múltiples reaccions redox (Shats I, 2020). A les cèl·lules, està implicat en molts processos cel·lulars com el metabolisme energètic, l'estabilitat genòmica i la resposta immune. Per exemple, en el metabolisme energètic, NAD+ actua com a portador d'electrons en processos com la glucòlisi i el cicle de l'àcid tricarboxílic, participant en reaccions redox per convertir l'energia química en nutrients com la glucosa en una forma d'energia que les cèl·lules poden utilitzar.
Interacció amb múltiples enzims:
NAD+ també interacciona amb múltiples enzims, com l'enzim reparador de l'ADN poli-(adenosina difosfat-ribosa) polimerasa (PARP), la proteïna desacilasa SIRTUINS i l'enzim cíclic ADP ribosa CD38. Aquests enzims regulen els processos cel·lulars, com ara la reparació de l'ADN, l'expressió gènica i la regulació del cicle cel·lular, consumint NAD+.
Quin és el mecanisme d'acció del NAD+?
Com a coenzim en reaccions redox
Mantenir l'homeòstasi redox cel·lular:
'NAD' normalment es refereix a la columna vertebral química del dinucleòtid de nicotinamida adenina, mentre que 'NAD+' i 'NADH' es refereixen a les seves formes oxidada i reduïda, respectivament. NAD+ juga un paper clau en el control de molts processos bioquímics, i la relació NAD+/NADH és crucial per mantenir l'homeòstasi redox cel·lular [1] . L'equilibri redox intracel·lular és essencial per a les funcions cel·lulars normals, incloent el metabolisme energètic, la defensa antioxidant, etc. El NAD+ actua com a acceptor o donant d'electrons en les reaccions redox, participant en el procés de producció d'energia intracel·lular, com el cicle de l'àcid tricarboxílic i la fosforilació oxidativa.
Regulació del metabolisme energètic:
NAD+ està implicat en múltiples processos clau del metabolisme energètic. Per exemple, en la glicòlisi i el cicle de l'àcid tricarboxílic, el NAD+ accepta àtoms d'hidrogen i es converteix en NADH. A continuació, el NADH transfereix electrons a l'oxigen a través de la cadena de transport d'electrons a la membrana mitocondrial interna per produir ATP. La regulació d'aquest metabolisme energètic és essencial per a la supervivència i la funció de les cèl·lules, especialment en teixits amb grans demandes energètiques com el cor i el cervell [1].
Participació en reaccions enzimàtiques
El paper de la Poli (ADP-ribosa) Polimerasa 1 (PARP1):
NAD+ actua com un enzim sensor o consumidor de PARP1 i està implicat en múltiples processos clau. PARP1 té un paper important en la reparació del dany a l'ADN. Quan les cèl·lules pateixen danys a l'ADN, PARP1 s'activa i utilitza NAD+ per sintetitzar cadenes de poli ADP-ribosa (PAR), que després s'uneixen a proteïnes, afavorint així el procés de reparació de l'ADN. Tanmateix, l'activació excessiva de PARP1 consumirà una gran quantitat de NAD+, la qual cosa conduirà a una disminució dels nivells intracel·lulars de NAD+, que al seu torn afecta el metabolisme energètic i la viabilitat de les cèl·lules [1, 2].
El paper de les sintasis d'ADP-ribosa cíclica (cADPR):
Les ADP-ribosa sintases cícliques com CD38 i CD157 també són enzims que consumeixen NAD+. Aquests enzims utilitzen NAD+ per sintetitzar cADPR. cADPR actua com a segon missatger per participar en la senyalització de calci, regulant la concentració intracel·lular d'ions calci i afectant així diverses funcions cel·lulars, com la contracció muscular i l'alliberament de neurotransmissors.
El paper de les proteïnes deacetilases de sirtuïna:
Les proteïnes deacetilases de sirtuïna (SIRT) també depenen del NAD+ per funcionar. Els SIRT regulen l'expressió gènica, el metabolisme cel·lular i les respostes a l'estrès catalitzant la desacetilació de proteïnes. A nivells alts de NAD+, l'activitat dels SIRT es millora, afavorint la salut i la supervivència de les cèl·lules. Per exemple, en condicions com la restricció calòrica, el nivell de NAD+ intracel·lular augmenta, activant els SIRT, allargant així la vida útil i millorant la salut metabòlica [2].
El paper en la degeneració axonal
La interacció entre NMNAT2 i SARM1:
Durant el procés de degeneració axonal, la NAD+ sintasa NMNAT2 i el factor pro-degeneració SARM1 tenen un paper crucial. NMNAT2 és un factor de supervivència axonal, mentre que SARM1 té NADasa i activitats relacionades i és un factor pro-degeneració. La interacció entre ambdós és essencial per mantenir la integritat axonal. En molts casos, la degeneració axonal és causada per una via de senyalització central, que està regulada principalment per aquestes dues proteïnes clau amb efectes oposats. Per exemple, en malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson, els axons degeneren abans de la mort dels cossos cel·lulars neuronals, i aquesta degeneració axonal també és freqüent en lesions axonals com la paraplegia espàstica hereditària. En aquestes malalties, l'activació d'aquesta via de senyalització pot provocar canvis patològics axonals [3, 4].
El mecanisme d'autoinhibició mediat per NAD+ de SARM1:
Els estudis han trobat que NAD + és un lligand inesperat per al domini armadillo / motius de repetició de calor (ARM) de SARM1. La unió de NAD+ al domini ARM inhibeix l'activitat NADasa del domini del receptor Toll/interleucina-1 (TIR) de SARM1 a través de la interfície del domini. La interrupció del lloc d'unió NAD+ o la interacció ARM-TIR conduirà a l'activació constitutiva de SARM1, donant lloc a una degeneració axonal. Això indica que NAD + media l'autoinhibició d'aquesta proteïna pro-neurodegenerativa [5].
El paper en les malalties cardiovasculars
Protecció de la salut cardiovascular:
NAD+ té un efecte protector en les malalties cardiovasculars. Per exemple, NAD+ pot protegir el cor de malalties com la síndrome metabòlica, la insuficiència cardíaca, les lesions per isquèmia-reperfusió, l'arítmia i la hipertensió. El seu mecanisme protector pot implicar múltiples aspectes com ara la regulació del metabolisme energètic, el manteniment de l'equilibri redox i la inhibició de la resposta inflamatòria. Amb l'envelliment o sota estrès, el nivell intracel·lular de NAD+ disminueix, provocant canvis en l'estat metabòlic i augmentant la susceptibilitat a les malalties. Per tant, mantenir el nivell de NAD+ al cor o reduir la seva pèrdua és crucial per a la salut cardiovascular [1].
El paper en la tuberculosi
L'impacte sobre Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
A Mycobacterium tuberculosis (Mtb), el patogen de la tuberculosi, l'enzim terminal de la síntesi de NAD, la NAD sintetasa (NadE) i l'enzim terminal de la biosíntesi de NADP, la NAD quinasa (PpnK), tenen diferents efectes metabòlics i microbiològics. La inactivació de NadE condueix a una disminució paral·lela de les agrupacions de NAD i NADP i una disminució de la viabilitat de Mtb, mentre que la inactivació de PpnK esgota selectivament la reserva de NADP però només atura el creixement. La inactivació de cada enzim va acompanyada de canvis metabòlics específics de l'enzim afectat i del fenotip microbiològic relacionat. Els nivells bacteriostàtics d'esgotament de NAD poden provocar una remodelació compensatòria de les vies metabòliques dependents de NAD sense afectar la relació NADH/NAD, mentre que els nivells bactericides d'esgotament de NAD poden interrompre la relació NADH/NAD i inhibir la respiració d'oxigen. Aquestes troballes revelen especificitats fisiològiques no reconegudes anteriorment relacionades amb la necessitat de dos cofactors evolutius omnipresents, cosa que suggereix que els inhibidors de la biosíntesi de NAD s'han de prioritzar en el desenvolupament de fàrmacs contra la tuberculosi [6].
El paper en l'envelliment i les malalties
Disminució dels nivells de NAD cel·lular relacionats amb l'envelliment:
Amb l'envelliment, el nivell de NAD+ intracel·lular disminueix gradualment. Aquesta disminució del nivell de NAD+ està relacionada amb el canvi en l'estat metabòlic de les cèl·lules envellides i pot augmentar la susceptibilitat a les malalties. Moltes condicions patològiques, incloses les malalties cardiovasculars, l'obesitat, les malalties neurodegeneratives, el càncer i l'envelliment, estan relacionades amb el deteriorament directe o indirecte dels nivells intracel·lulars de NAD + [2, 7].
La relació entre la biosíntesi de NAD+ i el consum d'enzims i malalties:
La biosíntesi de NAD+ i els enzims que consumeixen estan implicats en diverses vies biològiques clau, que afecten la transcripció gènica, la senyalització cel·lular i la regulació del cicle cel·lular. Per tant, moltes malalties estan relacionades amb les funcions anormals d'aquests enzims. Per exemple, en malalties neurodegeneratives, els mecanismes dependents de NAD+ impliquen proteïnes com WLD, NMNAT2 i SARM1, cosa que indica que les malalties neurodegeneratives estan inherentment relacionades amb NAD+ i el metabolisme energètic [4]
Font: PubMed [7]
Quins són els camps d'aplicació de NAD+?
Aplicacions en Malalties Cardiovasculars
Efecte protector:
El NAD+ té un paper important en les malalties cardiovasculars i pot protegir el cor de diverses malalties. Per exemple, el NAD+ pot protegir el cor de malalties com la síndrome metabòlica, la insuficiència cardíaca, la lesió per isquèmia-reperfusió, l'arítmia i la hipertensió [1] . Això es deu al fet que el NAD+ actua com un enzim sensor o consumidor d'enzims com la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1), les ADP-ribosa cícliques (cADPR) sintasis (CD38 i CD157) i les proteïnes deacetilases sirtuïnes (Sirtuins, SIRTs) i està implicada en diversos processos clau de malalties cardiovasculars.
Mantenir l'equilibri redox:
La relació NAD+/NADH és crucial per mantenir l'homeòstasi redox de les cèl·lules i regular el metabolisme energètic [1] . Per tant, mantenir el nivell de NAD+ al cor o reduir la seva pèrdua és crucial per a la salut cardiovascular.
Aplicacions en anti-envelliment
Ampliació de la vida útil:
Les causes de l'envelliment molecular i les intervencions de longevitat han estat testimonis d'un augment en l'última dècada. La nicotinamida adenina dinucleòtid (NAD) i els seus precursors, com la nicotinamida ribòsid, el mononucleòtid de nicotinamida, la nicotinamida i l'àcid nicotínic, han despertat interès com a molècules potencialment interessants en l'aplicació de molècules petites com a potencials geroprotectors i/o farmacogenòmics. Aquests compostos han demostrat que poden millorar les condicions relacionades amb l'envelliment després de la suplementació i poden prevenir la mort d'organismes model [8].
Influència en la regulació de la vida útil:
En organismes models com el llevat, els estudis han demostrat que els precursors del NAD tenen un paper important en l'envelliment i la longevitat. Mitjançant l'estudi de la vida cronològica (CLS) i la vida replicativa (RLS) del llevat, podem entendre millor el mecanisme del metabolisme del NAD i el seu paper regulador en l'envelliment i la longevitat [8].
Aplicacions potencials en el tractament de la tuberculosi
Objectiu de fàrmacs:
La inactivació de l'enzim terminal de la síntesi de NAD, NAD sintetasa (NadE), en Mycobacterium tuberculosis (Mtb) condueix a una disminució paral·lela de les agrupacions de NAD i NADP i una disminució de la viabilitat de Mtb, mentre que la inactivació de l'enzim terminal de la biosíntesi de NADP, la NAD quinasa, atura només el creixement de la NADP de manera selectiva (Sharma R, 2023). Això indica que els inhibidors de la síntesi de NAD tenen prioritat en el desenvolupament de fàrmacs contra la tuberculosi, perquè la deficiència de NAD és bactericida, mentre que la deficiència de NADP és bacteriostàtica.
Canvis metabòlics i fenotips microbians:
La inactivació de cada enzim va acompanyada de canvis metabòlics específics de l'enzim afectat i del fenotip microbià relacionat. Els nivells bacteriostàtics d'esgotament de NAD provoquen una remodelació compensatòria de les vies metabòliques dependents de NAD sense afectar la relació NADH/NAD, mentre que els nivells bactericides d'esgotament de NAD condueixen a la interrupció de la relació NADH/NAD i la inhibició de la respiració d'oxigen [6].
El paper en el metabolisme cel·lular
Múltiples funcions importants:
El NAD(H) i el NADP(H) s'han considerat tradicionalment com a cofactors implicats en innombrables reaccions redox, inclosa la transferència d'electrons als mitocondris. No obstant això, els metabòlits de la via NAD tenen moltes altres funcions importants, com ara papers en vies de senyalització, modificacions post-traduccions, canvis epigenètics i regulació de l'estabilitat i la funció de l'ARN mitjançant la captació NAD de l'ARN [9].
Procés metabòlic dinàmic:
Les reaccions no oxidatives condueixen finalment al catabolisme net d'aquests nucleòtids, cosa que indica que el metabolisme del NAD és un procés extremadament dinàmic. De fet, estudis recents mostren clarament que en alguns teixits, la vida mitjana del NAD és d'uns pocs minuts [9].
El paper en la biologia cel·lular
Metabolisme extracel·lular del NAD:
El NAD extracel·lular és una molècula de senyalització clau en diferents condicions fisiològiques i patològiques. Actua directament activant receptors purinèrgics específics o indirectament com a substrat per a exonucleases (com ara CD73, nucleòtid pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1, CD38 i el seu paràleg CD157, i ecto-ADP-ribosiltransferases). Aquests enzims determinen la disponibilitat de NAD extracel·lular mitjançant la hidrolització de NAD, regulant així el seu efecte de senyalització directa (Gasparrini M, 2021). A més, poden generar molècules de senyalització més petites a partir de NAD, com l'immunomodulador adenosina, o utilitzar NAD per ribosilar ADP diverses proteïnes extracel·lulars i receptors de membrana, tenint un impacte significatiu en el control immunitari, la resposta inflamatòria, la tumorigènesi i altres malalties. L'entorn extracel·lular també conté nicotinamida fosforibosiltransferasa i àcid nicotínic fosforibosiltransferasa, que catalitzen reaccions clau en la via de salvament del NAD intracel·lular. Les formes extracel·lulars d'aquests enzims actuen com a citocines amb funcions proinflamatòries [10].
En conclusió, NAD + s'ha convertit en una molècula clau que connecta la salut i la malaltia mitjançant la regulació del metabolisme energètic, el retard de l'envelliment, la regulació de la immunitat i la protecció de múltiples sistemes. La suplementació dels seus precursors pot millorar la funció mitocondrial i frenar la progressió de les malalties metabòliques i neurodegeneratives. Mostra potencial en els camps de la protecció cardiovascular, l'anti-infecció i l'anti-envelliment, proporcionant objectius terapèutics innovadors per a malalties relacionades amb l'envelliment.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Jiang YF és un investigador afiliat a diverses institucions prestigioses, com ara la Universitat de Pequín, la Universitat de Lanzhou Jiaotong, el Centre d'Investigació d'Enginyeria Nacional i Local per a Tecnologia i Aplicacions, el Centre de Recerca d'Enginyeria i Tecnologia de Beijing per a Additius Alimentaris, l'Acadèmia Xinesa de Ciències, la Universitat de Ciència i Tecnologia (CAS), la Universitat Tecnològica i Empresarial de Beijing i la Universitat de Medicina. La seva recerca abasta una àmplia gamma de disciplines, com ara química, patologia, enginyeria, oncologia i acústica. El seu treball reflecteix un enfocament multidisciplinari, integrant els avenços científics i tecnològics en aquests camps. Jiang YF apareix a la referència de la citació [5].
