NAD+ 500 mg

▎ NAD＋ Egitura

Iturria: PubChem

Sekuentzia: N/A Formula Molekularra: C 21H 27N 7O 14P2 Pisu molekularra: 663,4 g/mol CAS zenbakia: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimoak: nadido; koentzima I; beta-NAD; Kodehidrogenasa I

▎ NAD＋ Ikerketa

Zer da NAD+?

NAD+ (Nikotinamida Adenine Dinukleotidoa) izaki bizidunetan oso zabalduta dagoen koentzima erabakigarria da. Adenosina erribonukleotidoa eta nikotinamida erribonukleotidoa fosfato talde baten bidez lotuz eratzen da. Redox erreakzioetan oinarrizko koentzima gisa, NAD+ek zeregin garrantzitsua du zelulen metabolismoan. Egoera oxidatuaren (NAD+) eta egoera murriztuaren (NADH) artean bihur daiteke, metabolismo energetikoko prozesuetan parte hartuz, hala nola glikolisian, azido zitrikoaren zikloan eta fosforilazio oxidatiboan, zelulei elikagaiak energia bihurtzen lagunduz (ATP). Gainera, NAD+ beharrezko kofaktore gisa balio du hainbat entzimarentzat (adibidez, PARP eta Sirtuinsentzat), DNAren konponketarekin, zelulen seinaleztapenarekin eta zahartzearen aurkako prozesuetan parte hartzen duena.

Zein da NAD+-ren ikerketaren jatorria?

Erreakzio anitzetan funtsezko kofaktorea: 

NAD+ ezinbesteko kofaktore bat da erredox erreakzio anitzetan (Shats I, 2020). Zeluletan, prozesu zelular askotan parte hartzen du, hala nola energia-metabolismoa, egonkortasun genomikoa eta erantzun immunologikoa. Esaterako, energia-metabolismoan, NAD+ elektroi-eramaile gisa jokatzen du glikolisia eta azido trikarboxilikoaren zikloa bezalako prozesuetan, eta erredox erreakzioetan parte hartzen du, glukosa bezalako mantenugaien energia kimikoa zelulek erabil dezaketen energia forma batean bihurtzeko.

Entzima anitzekiko elkarrekintza: 

NAD+-k entzima anitzekin ere elkarreragiten du, hala nola DNA konponketa entzima poli-(adenosina difosfato-erribosa) polimerasa (PARP), proteina deacylasa SIRTUINS eta ADP erribosa entzima ziklikoa CD38. Entzima hauek prozesu zelularrak erregulatzen dituzte, hala nola DNAren konponketa, geneen adierazpena eta ziklo zelularren erregulazioa, NAD+ kontsumituz.

Zein da NAD+-ren ekintza-mekanismoa?

Redox erreakzioetan koentzima gisa

Zelularra Redox homeostasia mantentzea: 

'NAD' normalean nikotinamida adenina dinukleotidoaren bizkarrezurra kimikoa aipatzen da, eta 'NAD+' eta 'NADH'-k bere forma oxidatu eta murriztuari dagozkio, hurrenez hurren. NAD+ek funtsezko eginkizuna du prozesu biokimiko asko kontrolatzeko, eta NAD+/NADH erlazioa funtsezkoa da zelula redox homeostasia mantentzeko ^[1] . Zelula barneko redox oreka ezinbestekoa da zelula-funtzio normaletarako, metabolismo energetikoa, defentsa antioxidatzailea eta abar barne. NAD+ek elektroi-hartzaile edo emaile gisa jokatzen du redox erreakzioetan, zelula barneko energia ekoizteko prozesuan parte hartzen du, hala nola azido trikarboxilikoaren zikloan eta fosforilazio oxidatiboan.

Energia-metabolismoa erregulatzea: 

NAD+ energia-metabolismoaren prozesu gako anitzetan parte hartzen du. Adibidez, glikolisian eta azido trikarboxilikoaren zikloan, NAD+ hidrogeno atomoak onartzen ditu eta NADH bihurtzen da. Ondoren, NADH-k elektroiak oxigenora transferitzen ditu barruko mintz mitokondrialaren elektroi garraiatzeko katearen bidez ATP sortzeko. Energia-metabolismo horren erregulazioa ezinbestekoa da zelulen biziraupenerako eta funtzionamendurako, batez ere energia-eskakizun handiak dituzten ehunetan, hala nola bihotza eta garuna ^[1].

Erreakzio entzimatikoetan parte hartzea

Poli(ADP-ribosa) Polimerasaren 1 (PARP1) eginkizuna: 

NAD+-ek PARP1-en sentsore edo kontsumitzaileen entzima gisa jokatzen du eta funtsezko prozesu askotan parte hartzen du. PARP1ek paper garrantzitsua betetzen du DNAren kalteen konponketan. Zelulek DNA kalteak jasaten dituztenean, PARP1 aktibatu egiten da eta NAD+ erabiltzen du poli ADP-ribosa (PAR) kateak sintetizatzeko, eta ondoren proteinei atxikitzen zaizkie, eta horrela DNAren konponketa prozesua sustatzen da. Hala ere, PARP1 gehiegizko aktibazioak NAD+ kopuru handia kontsumituko du, eta zelulen barneko NAD+ mailak gutxitzea eragingo du, eta horrek zelulen energia-metabolismoan eta bideragarritasunean eragiten du ^{[1, 2]}.

ADP-ribosa Ziklikoen (cADPR) Sintasiekin eginkizuna: 

CD38 eta CD157 bezalako ADP-ribosa sintasi ziklikoak ere NAD+ kontsumitzen dituzten entzimak dira. Entzima hauek NAD+ erabiltzen dute cADPR sintetizatzeko. cADPR bigarren mezulari gisa jarduten du kaltzioaren seinaleztapenean parte hartzeko, zelula barneko kaltzio ioien kontzentrazioa erregulatuz eta, horrela, hainbat funtzio zelularra eragiten du, hala nola muskuluen uzkurdura eta neurotransmisoreen askapena.

Sirtuin Protein Desacetylases-ekin eginkizuna: 

Sirtuin proteina deacetilasak (SIRT) NAD+-n oinarritzen dira funtzionatzeko. SIRTek geneen adierazpena, metabolismo zelularra eta estresaren erantzunak erregulatzen dituzte proteinen desazetilazioa katalizatuz. NAD+ maila altuetan, SIRTen jarduera hobetzen da, zelulen osasuna eta biziraupena sustatuz. Adibidez, kaloria murrizketa bezalako baldintzetan, zelula barneko NAD+ maila handitzen da, SIRTak aktibatuz, eta, ondorioz, bizi-iraupena luzatu eta osasun metabolikoa hobetzen du ^[2].

Endekapen axonalaren eginkizuna

NMNAT2 eta SARM1 arteko elkarrekintza: 

Endekapen axonalaren prozesuan, NAD+ sintasa NMNAT2 eta endekapenaren aldeko SARM1 faktoreak funtsezko eginkizunak betetzen dituzte. NMNAT2 biziraupen faktore axonal bat da, SARM1-ek NADase eta erlazionatutako jarduerak ditu eta endekapenaren aldeko faktorea da. Bien arteko elkarrekintza ezinbestekoa da axoien osotasuna mantentzeko. Kasu askotan, axoien endekapena seinaleztapen bide zentral batek eragiten du, eta, batez ere, bi proteina gako hauek kontrako efektuekin erregulatzen dute. Esaterako, Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna bezalako gaixotasun neuroendekapenezkoetan, axoiak endekatzen dira neurona-zelulen gorputzak hil baino lehen, eta axoi-endekapen hori ohikoa da paraplegia espastiko hereditarioa bezalako lesio axonaletan ere. Gaixotasun hauetan, seinale-bide horren aktibazioa aldaketa patologiko axonalak ekar ditzake ^{[3, 4]}.

SARM1-en NAD+-bitartekaritzako auto-inhibizio-mekanismoa: 

Ikerketek aurkitu dute NAD+ SARM1 armadillo/bero errepikapen motiboen (ARM) domeinurako ustekabeko ligando bat dela. NAD+ ARM domeinuarekin lotzeak SARM1 Toll/interleukin-1 hartzailearen (TIR) ​​domeinuaren NADasaren jarduera inhibitzen du domeinu-interfazearen bidez. NAD+ lotura-gunea edo ARM-TIR elkarrekintza haustea SARM1-en aktibazio eratzailea ekarriko du, eta axoien endekapena eragingo du. Horrek adierazten du NAD+-k proteina neuroendekapenezko pro-endekapenezko honen auto-inhibizioa bideratzen duela ^[5].

Gaixotasun kardiobaskularretan eginkizuna

Osasun kardiobaskularra babestea: 

NAD+ek gaixotasun kardiobaskularretan babes-efektua du. Esate baterako, NAD+ek bihotza babestu dezake sindrome metabolikoa, bihotz-gutxiegitasuna, iskemia-erperfusioa, arritmia eta hipertentsioa bezalako gaixotasunetatik. Bere babes-mekanismoak hainbat alderdi izan ditzake, hala nola energia-metabolismoa erregulatzea, redox oreka mantentzea eta hanturazko erantzuna inhibitzea. Zahartzearekin edo estresarekin, zelula barneko NAD+ maila jaisten da, egoera metabolikoan aldaketak eraginez eta gaixotasunetarako suszeptibilitatea areagotuz. Horregatik, bihotzean NAD+ maila mantentzea edo haren galera murriztea funtsezkoa da osasun kardiobaskularrako ^[1].

Tuberkulosian eginkizuna

Mycobacterium tuberculosis-en (Mtb) eragina: 

Mycobacterium tuberculosis-en (Mtb), tuberkulosiaren patogenoak, NAD sintesiaren entzima terminalak, NAD sintetasak (NadE) eta NADP biosintesiaren entzimak, NAD kinasak (PpnK), efektu metaboliko eta mikrobiologiko desberdinak dituzte. NadEren inaktibazioa NAD eta NADP igerilekuen murrizketa paraleloa da eta Mtb-ren bideragarritasunaren gainbehera dakar, PpnK inaktibatzeak NADP igerilekua modu selektiboan agortzen du baina hazkundea geldiarazten du. Entzima bakoitzaren inaktibazioa kaltetutako entzimaren eta erlazionatutako fenotipo mikrobiologikoaren espezifikoak diren aldaketa metabolikoekin batera dator. NAD agortzearen maila bakteriostatikoek NADen menpeko bide metabolikoen birmoldaketa konpentsatzailea eragin dezakete NADH/NAD ratioa eragin gabe, eta NAD agortzearen maila bakterizidak NADH/NAD ratioa eten eta oxigenoaren arnasketa inhibitu dezakete. Aurkikuntza hauek aldez aurretik ezagutu gabeko berezitasun fisiologikoak agerian uzten dituzte eboluzio mailan nonahi dauden bi kofaktoreren beharrarekin, eta iradokitzen dute NAD biosintesiaren inhibitzaileak tuberkulosiaren aurkako sendagaien garapenean lehenetsi behar direla ^[6].

Zahartzean eta gaixotasunetan eginkizuna

Zahartzearekin erlazionatutako NAD zelularren mailen jaitsiera: 

Zahartzearekin batera, zelula barneko NAD+ maila pixkanaka gutxitzen da. NAD+ mailaren beherakada hau zahartze-zelulen egoera metabolikoaren aldaketarekin lotuta dago eta gaixotasunetarako suszeptibilitatea areagotu dezake. Egoera patologiko asko, besteak beste, gaixotasun kardiobaskularrak, obesitatea, gaixotasun neuroendekapenezkoak, minbizia eta zahartzea, zelula barneko NAD+ mailak zuzeneko edo zeharkako narriadurarekin lotuta daude ^{[2, 7]}.

NAD+ biosintesiaren eta kontsumitzen duten entzimak eta gaixotasunen arteko erlazioa: 

NAD+ biosintesiak eta kontsumitzaileek hainbat bide biologikotan parte hartzen dute, geneen transkripzioan, zelulen seinaleztapenean eta zelulen zikloaren erregulazioan eragina dutenak. Horregatik, gaixotasun asko entzima horien funtzio anormalekin lotuta daude. Adibidez, gaixotasun neurodegeneratiboetan, NAD+-en menpeko mekanismoek WLD, NMNAT2 eta SARM1 bezalako proteinak inplikatzen dituzte, gaixotasun neuroendekapenezkoak NAD+ eta energia-metabolismoarekin berez lotuta daudela adierazten duena ^[4]

Iturria: PubMed ^[7]

Zeintzuk dira NAD+-ren aplikazio-eremuak?

Gaixotasun kardiobaskularretan aplikazioak

Babes-efektua: 

NAD+ek zeregin garrantzitsua du gaixotasun kardiobaskularretan, eta bihotza hainbat gaixotasunetatik babestu dezake. Esate baterako, NAD+ek bihotza babestu dezake sindrome metabolikoa, bihotz-gutxiegitasuna, iskemia-erreperfusio-lesioa, arritmia eta hipertentsioa bezalako gaixotasunetatik ^[1] . Hau da, NAD+-ek entzimak hautemateko edo kontsumitzaile gisa jokatzen duelako, hala nola, poli(ADP-ribose) polimerasa 1 (PARP1), ADP-ribose ziklikoak (cADPR) sintasa (CD38 eta CD157) eta sirtuin proteina deacetylases (Sirtuins, SIRTs) eta gaixotasun kardiobaskularren funtsezko prozesuetan parte hartzen du.

Redox oreka mantentzea: 

NAD+/NADH ratioa funtsezkoa da zelulen redox homeostasia mantentzeko eta energia-metabolismoa erregulatzeko ^[1] . Horregatik, bihotzean NAD+ maila mantentzea edo haren galera murriztea funtsezkoa da osasun kardiobaskularrako.

Zahartzearen aurkako aplikazioak

Bizi-iraupena luzatzea: 

Zahartze molekularraren eta iraupenaren interbentzioen arrazoiek gorakada bat izan dute azken hamarkadan. Nikotinamida adenina dinukleotidoak (NAD) eta bere aitzindariek, hala nola, nikotinamida erribosidoa, nikotinamida mononukleotidoa, nikotinamida eta azido nikotinikoa, interesa erakarri dute molekula interesgarri gisa molekula txikiak geroprotektore potentzial eta/edo farmakogenomika gisa aplikatzeko. Konposatu horiek frogatu dute zahartzearekin lotutako baldintzak hobetu ditzaketela osagarrien ondoren eta organismo ereduen heriotza saihestu dezaketela ^[8].

Bizi-iraupenaren erregulazioan eragina: 

Legamia bezalako organismo ereduetan, ikerketek erakutsi dute NAD aitzindariek paper garrantzitsua betetzen dutela zahartzean eta iraupenean. Legamiaren bizi-iraupen kronologikoa (CLS) eta erreplika-iraupenaren (RLS) azterketaren bidez, NADen metabolismoaren mekanismoa eta zahartzearen eta iraupenean duen funtzio erregulatzailea hobeto uler ditzakegu ^[8].

Tuberkulosiaren tratamenduan izan daitezkeen aplikazioak

Droga-helburua: 

Mycobacterium tuberculosis-en (Mtb) NAD sintesiaren terminal entzimaren inaktibazioa, NAD sintetasa (NadE), NAD eta NADP igerilekuen murrizketa paraleloa da eta Mtb-ren bideragarritasunaren gainbehera dakar, eta NADP biosintesiaren terminal entzimaren inaktibazioa, berriz, NADP biosintesia, NAD kinasa selektiboa geldiarazten du baina hazkuntza selektiboa gelditzen du (NADP den kinasa). (Sharma R, 2023). Horrek adierazten du NAD sintesiaren inhibitzaileek lehentasuna dutela tuberkulosiaren aurkako sendagaien garapenean, NAD gabezia bakterizida delako, eta NADP gabezia bakteriostatikoa den bitartean.

Aldaketa metabolikoak eta mikrobioen fenotipoak: 

Entzima bakoitzaren inaktibazioa kaltetutako entzimaren eta erlazionatutako mikrobio fenotipoaren espezifikoak diren aldaketa metabolikoekin batera dator. NAD agortzearen maila bakteriostatikoek NAD-en menpeko bide metabolikoen birmoldaketa konpentsatzailea eragiten dute NADH/NAD ratioa eragin gabe, eta NAD agortzearen maila bakterizidak NADH/NAD ratioa hausten eta oxigenoaren arnasketaren inhibizioa eragiten du ^[6].

Metabolismo zelularrean eginkizuna

Funtzio garrantzitsu anitz: 

NAD(H) eta NADP(H) tradizionalki erredox erreakzio ugaritan parte hartzen duten kofaktoretzat hartu izan dira, mitokondrioetako elektroien transferentzia barne. Hala ere, NAD bideko metabolitoek beste funtzio garrantzitsu asko dituzte, besteak beste, seinaleztapen-bideetan, itzulpen osteko aldaketetan, aldaketa epigenetikoetan eta RNAren egonkortasuna eta funtzioa erregulatzen dute RNAren NAD estalduraren bidez ^[9].

Prozesu metaboliko dinamikoa: 

Erreakzio ez-oxidatzaileek, azken batean, nukleotido horien katabolismo garbia eragiten dute, eta NAD metabolismoa oso prozesu dinamikoa dela adierazten du. Izan ere, azken ikerketek argi erakusten dute ehun batzuetan NADen erdi-bizitza minutu gutxi batzuetakoa dela ^[9].

Biologia Zelularrean eginkizuna

Zelulaz kanpoko NAD Metabolismoa: 

Zelulaz kanpoko NAD funtsezko seinaleztapen-molekula bat da baldintza fisiologiko eta patologiko desberdinetan. Zuzenean jarduten du hartzaile purinergiko espezifikoak aktibatuz edo zeharka exonukleasen substratu gisa (adibidez, CD73, nukleotido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1, CD38 eta bere paralogoa CD157 eta ekto-ADP-ribosiltransferasak). Entzima hauek NAD zelulaz kanpokoaren erabilgarritasuna zehazten dute NAD hidrolizatuz, eta horrela bere zuzeneko seinaleztapen efektua erregulatzen dute (Gasparrini M, 2021). Horrez gain, NADetik seinaleztapen molekula txikiagoak sor ditzakete, hala nola, adenosina immunomodulatzailea, edo NAD erabil dezakete zelulaz kanpoko hainbat proteina eta mintz-errezeptore ADP-erribosilatzeko, eragin handia baitute immunitate-kontrolean, hanturazko erantzunean, tumorigenesian eta beste gaixotasun batzuetan. Zelulaz kanpoko inguruneak nikotinamida fosforibosiltransferasa eta azido nikotinikoa fosforibosiltransferasa ere baditu, NAD salbamendu-bidean funtsezko erreakzioak katalizatzen dituzten zelulen barnean. Entzima horien forma zelulaz kanpokoek hantura-funtzio pro-inflamatorioak dituzten zitokina gisa jokatzen dute ^[10].

Ondorioz, NAD+ osasuna eta gaixotasuna lotzen dituen funtsezko molekula bihurtu da metabolismo energetikoa erregulatuz, zahartzea atzeratuz, immunitatea erregulatuz eta sistema anitzeko babesa eskainiz. Bere aitzindariak osatzea mitokondrialaren funtzioa hobetu eta gaixotasun metaboliko eta neuroendekapenezkoen progresioa moteldu dezake. Babes kardiobaskularren, infekzioen aurkako eta zahartzearen aurkako alorretan potentziala erakusten du, zahartzearekin lotutako gaixotasunetarako helburu terapeutiko berritzaileak eskainiz.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptidesek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Jiang YF ospe handiko hainbat erakunderekin lotutako ikertzailea da, besteak beste, Pekingo Unibertsitatea, Lanzhou Jiaotong Unibertsitatea, Teknologia eta Aplikazioetarako Ingeniaritza Bateratuko Ikerketa Zentro Nazionala eta Tokiko, Elikagaien Gehigarrietarako Beijingeko Ingeniaritza eta Teknologia Ikerketa Zentroa, Txinako Zientzien Akademia, Zientzia eta Teknologia Unibertsitatea (CAS), Beijingeko Teknologia eta Negozio Unibertsitatea eta Medikuntza Unibertsitatea. Bere ikerketak diziplina ugari hartzen ditu, besteak beste, kimika, patologia, ingeniaritza, onkologia eta akustika. Bere lanak diziplina anitzeko ikuspegia islatzen du, arlo horietan zehar aurrerapen zientifikoak eta teknologikoak integratuz. Jiang YF aipamenaren erreferentzian ageri da [5].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Lin Q, Zuo W, Liu Y, et al. NAD eta gaixotasun kardiobaskularrak[J]. Clinica Chimica Acta, 2021,515:104-110.DOI:10.1016/j.cca.2021.01.012.

[2] Shats I, Li X. Bakterioek ostalariaren NAD metabolismoa bultzatzen dute[J]. Zahartzea-Gu, 2020,12(23):23425-23426.DOI:10.18632/zahartze.104219.

[3] Hopkins EL, Gu W, Kobe B, et al. NAD seinaleztapen-mekanismo berri bat axoien endekapenean eta berezko immunitatearekin duen erlazioa[J]. Frontiers in Molecular Biosciences, 2021,8.DOI:10.3389/fmolb.2021.703532.

[4] Cao Y, Wang Y, Yang J. Axoien endekapen patologikoaren NAD+-menpeko mekanismoa.[J]. Cell Insight, 2022,1(2):100019.DOI:10.1016/j.cellin.2022.100019.

[5] Jiang YF, Liu TT, Lee C, et al. NAD ⁺ -en bidezko SARM1[J] pro-neurodegeneratiboko auto-inhibizio mekanismoa. Natura, 2020,588(7839):658.DOI:10.1038/s41586-020-2862-z.

[6] Sharma R, Hartman TE, Beites T, et al. NAD sintetasaren eta NAD kinasaren funtzio metaboliko desberdinek NAD eta NADPren esentzialtasuna definitzen dute Mycobacterium tuberculosis [J]. Mbio, 2023,14(4).DOI:10.1128/mbio.00340-23.

[7] Campagna R, Vignini A. NAD ⁺ Homeostasia eta NAD ⁺ -Consuming Enzymes: Implications for Vascular Health[J]. Antioxidatzaileak, 2023,12(2).DOI:10.3390/antiox12020376.

[8] Odoh CK, Guo X, Arnone JT, et al. NAD eta NAD aitzindariek iraupenaren eta bizi-iraupenaren modulazioan duten papera, Saccharomyces cerevisiae [J] legamiaren haseran. Biogerontology, 2022,23(2):169-199.DOI:10.1007/s10522-022-09958-x.

[9] Chini CCS, Zeidler JD, Kashyap S, et al. Kontzeptu bilakaera NAD ⁺ metabolismoan[J]. Zelulen Metabolismoa, 2021,33(6):1076-1087.DOI:10.1016/j.cmet.2021.04.003.

[10] Gasparrini M, Sorci L, Raffaelli N. Enzymology of zelula kanpoko NAD metabolismoa[J]. Bizitza Zelularra eta Molekularra, 2021,78(7):3317-3331.DOI:10.1007/s00018-020-03742-1.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu hauek gizakien edo animalien gorputzean edozein eratan sartzea.