|
1kits（10 vials）
| Dami: | |
|---|---|
▎ Istraktura ng Cagrilintide
Pinagmulan: PubChem |
Sequence: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS: 1415456-99-3 Formula: C 174H 269N 45O 52S2 MW 4409 g/mol |
▎ Pananaliksik sa Cagrilintide
Molekular na Background
Ang Cagrilintide ay isang synthetic, long-acting acylated amylin analogue na binubuo ng 37 amino acid na may C20 fatty diacid modification. Ito ay gumaganap bilang isang non-selective agonist sa amylin receptors (AMY1R, AMY2R, at AMY3R) at ang calcitonin receptor (CTR). Inililista ng PubChem ang Cagrilintide sa ilalim ng CID 171397054, na may molecular formula na C194H312N54O59S2 at isang molekular na timbang na humigit-kumulang 4409 g/mol.[7]
Pag-unlad ng Pananaliksik
Gamit ang single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq), Ludwig et al. gumawa ng isang transcriptomic atlas na binubuo ng higit sa 530,000 mga cell mula sa caudal brainstem ng mga daga, mice, at macaques at pinagsama ito sa spatial transcriptomics. Gumamit ang mga investigator ng pagkakalantad ng cagrilintide upang suriin ang mga populasyon ng neuronal sa dorsal vagal complex (DVC). Nag-ulat sila ng talamak na mga tugon sa transkripsyon sa mga Calcr/Ramp3 neuron ng postrema ng lugar at, pagkatapos ng mas mahabang pagkakalantad sa mga daga, nadagdagan ang expression ng Prlh sa mga NTS Calcr/Prlh neuron. Sinusuportahan ng mga follow-up na eksperimento ang isang papel para sa mga neuronal na populasyon na ito sa pangmatagalang pagkain-intake at body-weight na mga tugon na naobserbahan sa modelo ng daga. Ang mga natuklasan ay naglalarawan ng mga cross-species na neural-circuit at transcriptomic na mga tugon sa ilalim ng mga eksperimentong kundisyon na ginamit.[2]
Fig. 1: Cross-species na single-nucleus transcriptomic atlas ng dorsal vagal complex sa binanggit na pag-aaral.[2]
Ibinubuod ng source figure ang in vivo study design sa diet-induced obese rats at mice, untreated macaques, UMAP-defined neuronal at glial na populasyon, at ang kontribusyon ng bawat populasyon sa mga species. Ang kumpletong mga kahulugan ng grupo, mga numero ng cell, at analytical na pamamaraan ay iniulat sa orihinal na publikasyon.[2]
Carvas et al. sinisiyasat ang kontribusyon ng mga subtype ng amylin receptor sa mga tugon ng cagrilintide gamit ang male wild-type at RAMP1/3 knockout na mga daga na pinananatili sa isang high-fat diet. Sa loob ng 3-linggong pag-aaral, ang mga hayop ay nakatanggap ng sasakyan, salmon calcitonin, o cagrilintide. Ang mga may-akda ay nag-ulat ng mga pagkakaiba sa mga sukat ng timbang ng katawan at pagkain sa pagitan ng wild-type at RAMP1/3 knockout na mga daga, kasama ang mga pagbabago sa cFos signaling sa dorsal vagal complex at lateral parabrachial nucleus. Ang bulk RNA sequencing ay ginamit din upang suriin ang mga pattern ng gene-expression sa mga napiling rehiyon ng utak. Sinuportahan ng mga resulta ang paglahok ng AMY1R at AMY3R sa mga tugon sa cagrilintide na naobserbahan sa modelong ito ng mouse.[3]
Fig2. Pagkain-intake at body-weight measurements na ginamit upang pumili ng isang cagrilintide dose sa high-fat-diet-fed wild-type na mga daga sa binanggit na pag-aaral.[3]
Inihahambing ng pinagmumulan ng figure ang pang-araw-araw at lingguhang paggamit ng pagkain, pang-araw-araw na timbang ng katawan, at pinagsama-samang pagbabago sa timbang ng katawan sa mga grupo ng pag-aaral ng sasakyan at cagrilintide. Ang mga laki ng pangkat, dosis, istatistikal na pamamaraan, at kumpletong eksperimental na pamamaraan ay iniulat sa orihinal na publikasyon.[3]
Petersen et al. gumamit ng modelo ng labis na katabaan na dulot ng diyeta sa mga lalaking daga upang ihambing ang cagrilintide at GLP-3 nang nag-iisa at pinagsama, kasama ang mga kumbinasyon ng comparator na may katugmang dosis na naglalaman ng semaglutide o GLP-2. Sinukat ng mga investigator ang timbang ng katawan, paggamit ng pagkain, masa ng adipose-tissue, mga nagpapalipat-lipat na metabolic marker, plasma proteomics, at mga transcriptomic na tugon ng utak. Nag-ulat sila ng mas malaking pagbabago sa timbang ng katawan at paggamit ng pagkain na may kumbinasyong cagrilintide-GLP-3 kaysa sa mga equimolar monotherapies sa ilalim ng mga kondisyon ng pag-aaral, kasama ang mga pagkakaiba sa kolesterol, triglycerides, insulin, mga protina ng plasma, at mga programa ng central neuronal gene. Dahil ito ay isang kumbinasyong pag-aaral, ang mga naiulat na natuklasan ay hindi dapat maiugnay sa cagrillintide lamang.[4]
Gumamit si Vera Wulfmeyer at mga kasamahan ng ex vivo na kidney-tubule na modelo mula sa 20 lalaking Zucker Diabetic Fatty (ZDF) na daga, kabilang ang mga lean control at napakataba na hayop na may diabetes, upang tuklasin ang renal signaling na nauugnay sa cagrilintide. Ang mga fraction ng cortical at medullary tubule ay nalantad sa sasakyan, cagrilintide, o salmon calcitonin pagkatapos ng pagsugpo sa phosphodiesterase, at sinukat ang intracellular cAMP. Ang mga may-akda ay nag-ulat ng mga pagbabago sa phosphorylation na kinasasangkutan ng mga transporter ng ion tulad ng NKCC2 at NCC sa malusog na mga tubules ng daga at isang makabuluhang pagtaas ng cAMP sa mga cortical tubules mula sa mga daga ng ZDF na may diabetes pagkatapos ng pagkakalantad ng cagrilintide, habang ang mga malulusog na daga ay hindi nagpakita ng parehong tugon ng cAMP. Ang publikasyon ay isang abstract ng kumperensya na naglalarawan ng mga paunang natuklasan sa ex vivo, na may mga pagsusuri sa phosphoproteomic na iniulat na nagpapatuloy sa oras ng paglalathala.[5]
Cao et al. gumamit ng cryo-electron microscopy at molecular-dynamics approach para ilarawan ang cagrilintide na nakatali sa mga aktibong AMY1R, AMY2R, AMY3R, at CTR complex. Ang mga may-akda ay nag-ulat ng isang amylin-like binding mode kasama ng receptor-specific conformational dynamics sa kabuuan ng calcitonin-family receptors.[6] Gu et al. independiyenteng tinutukoy ang mga istruktura ng cryo-EM ng cagrilintide na nakatali sa AMY1R at CTR at inilarawan ang mga molecular contact na nauugnay sa non-selective Gs-coupled receptor activation. Tinutukoy ng mga istrukturang pag-aaral na ito ang mga pakikipag-ugnayan ng peptide-receptor sa ilalim ng mga pang-eksperimentong kondisyon at hindi mismo nagtatatag ng klinikal na bisa o kaligtasan.[1]
Fig3. Amino-acid sequence alignment at cryo-EM structures ng cagrilintide na nakatali sa amylin receptors at ang calcitonin receptor sa binanggit na structural study.[6]
Ipinapakita ng source figure ang pagkakasunud-sunod ng cagrilintide at pagbabago ng lipid kasama ng mga aktibo, Gs-coupled na AMY1R, AMY2R, AMY3R, at CTR complex. Ang pagkakahanay ng istruktura at mga bahagi ng receptor ay ipinakita gaya ng iniulat ng mga may-akda ng pag-aaral.[6]
Mga Limitasyon sa Pananaliksik
Ang mga pag-aaral na na-summarize sa itaas ay gumagamit ng iba't ibang preclinical at analytical system, kabilang ang mga rodent na modelo, ex vivo kidney tubules, transcriptomic profiling, at purified receptor complex. Ang mga resulta mula sa mga sistemang ito ay hindi direktang mapapalitan. Sinuri ng pag-aaral ng cagrilintide-GLP-3 ang isang kumbinasyon at samakatuwid ay hindi matukoy ang independiyenteng kontribusyon ng cagrilintide sa bawat naiulat na resulta.[4] Ang pag-aaral sa bato ay nai-publish bilang isang abstract ng kumperensya na may mga paunang natuklasan sa ex vivo at hindi sinusuri ang pangmatagalang akumulasyon ng bato, kaligtasan sa klinikal, o mga resulta ng bato ng tao.[5]
Ang Cagrilintide ay isang binagong amylin analogue, samantalang ang katutubong amylin ay kilala sa propensidad nitong magsama-sama sa ilalim ng ilang biological na kondisyon. Ang pagbabago sa istruktura ng cagrilintide ay idinisenyo sa bahagi upang mabawasan ang fibrillation, ngunit ang mga pag-aaral na binanggit dito ay hindi nagtatatag ng pangmatagalang kaligtasan, mga pharmacokinetics, o klinikal na pagganap ng independiyenteng ibinibigay na materyal sa pananaliksik. Ang interpretasyon ay dapat manatiling nakatali sa eksaktong molekular na anyo, eksperimental na modelo, at mga kondisyon ng pag-aaral na iniulat sa bawat publikasyon.[1,5,6]
Ang COCER Peptides ay nagtatanghal ng Cagrilintide para lamang sa pagsasaliksik sa laboratoryo at paggamit ng analitikal. Hindi ito inilaan para sa paggamit ng tao o beterinaryo. Ang materyal na COCER Peptides na ito ay hindi isang produkto ng gamot na inaprubahan ng FDA. Ang pananaliksik na inilarawan sa itaas ay nagbubuod ng mga natuklasan na iniulat sa mga third-party na publikasyon at hindi isang pahayag ng klinikal na bisa, kaligtasan, diagnosis, paggamot, pag-iwas, o isang pagtuturo para sa paggamit.
