|
1 kit (10 viales)
| Cantidade: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Estrutura
Fonte: PubChem |
Secuencia: N/A Fórmula molecular: C 21H 27N 7O 14P2 Peso molecular: 663,4 g/mol Número CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinónimos: nadide；coenzima I；beta-NAD；Codehidroxenase I |
▎ NAD＋ Investigación
Que é NAD+?
O NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) é un coenzima crucial moi presente nos organismos vivos. Fórmase pola conexión do ribonucleótido de adenosina e o ribonucleótido de nicotinamida a través dun grupo fosfato. Como coenzima central nas reaccións redox, o NAD+ xoga un papel importante no metabolismo celular. Pode converterse entre o estado oxidado (NAD+) e o estado reducido (NADH), participando en procesos de metabolismo enerxético como a glicólise, o ciclo do ácido cítrico e a fosforilación oxidativa, axudando ás células a converter os alimentos en enerxía (ATP). Ademais, o NAD+ serve como cofactor necesario para varios encimas (como PARP e Sirtuinas), participando en procesos relacionados coa reparación do ADN, a sinalización celular e o antienvellecemento.
Cales son os antecedentes de investigación de NAD+?
Cofactor esencial en reaccións múltiples:
O NAD+ é un cofactor esencial en múltiples reaccións redox (Shats I, 2020). Nas células, está implicado en moitos procesos celulares como o metabolismo enerxético, a estabilidade xenómica e a resposta inmune. Por exemplo, no metabolismo enerxético, o NAD+ actúa como portador de electróns en procesos como a glicólise e o ciclo do ácido tricarboxílico, participando en reaccións redox para converter a enerxía química en nutrientes como a glicosa nunha forma de enerxía que as células poden utilizar.
Interacción con varias enzimas:
O NAD+ tamén interactúa con múltiples encimas, como o encima de reparación do ADN poli-(adenosina difosfato-ribosa) polimerase (PARP), a proteína desacilasa SIRTUINS e o encima cíclico ADP ribosa CD38. Estes encimas regulan os procesos celulares, como a reparación do ADN, a expresión xénica e a regulación do ciclo celular, consumindo NAD+.
Cal é o mecanismo de acción do NAD+?
Como coenzima nas reaccións redox
Manter a Homeostase Redox Celular:
'NAD' xeralmente refírese á columna vertebral química do dinucleótido de nicotinamida adenina, mentres que 'NAD+' e 'NADH' refírense ás súas formas oxidada e reducida, respectivamente. O NAD+ xoga un papel fundamental no control de moitos procesos bioquímicos, e a relación NAD+/NADH é crucial para manter a homeostase redox celular [1] . O equilibrio redox intracelular é esencial para as funcións celulares normais, incluíndo o metabolismo enerxético, a defensa antioxidante, etc. NAD+ actúa como aceptor ou doador de electróns nas reaccións redox, participando no proceso de produción de enerxía intracelular, como o ciclo do ácido tricarboxílico e a fosforilación oxidativa.
Regulación do metabolismo enerxético:
O NAD+ está implicado en múltiples procesos clave do metabolismo enerxético. Por exemplo, na glicólise e no ciclo do ácido tricarboxílico, o NAD+ acepta átomos de hidróxeno e convértese en NADH. Despois, NADH transfire electróns ao osíxeno a través da cadea de transporte de electróns na membrana mitocondrial interna para producir ATP. A regulación deste metabolismo enerxético é esencial para a supervivencia e a función das células, especialmente nos tecidos con altas demandas enerxéticas como o corazón e o cerebro [1].
Participación en reaccións enzimáticas
O papel da poli(ADP-ribosa) polimerase 1 (PARP1):
O NAD+ actúa como encima sensor ou consumidor de PARP1 e está implicado en múltiples procesos clave. PARP1 xoga un papel importante na reparación do dano no ADN. Cando as células sofren danos no ADN, PARP1 actívase e utiliza NAD+ para sintetizar cadeas de poli ADP-ribosa (PAR), que despois se unen ás proteínas, promovendo así o proceso de reparación do ADN. Non obstante, a activación excesiva de PARP1 consumirá unha gran cantidade de NAD+, o que levará a unha diminución dos niveis intracelulares de NAD+, o que á súa vez afecta o metabolismo enerxético e a viabilidade das células [1, 2].
O papel das sínteses de ADP-ribosa cíclica (cADPR):
As ADP-ribosa sintases cíclicas como CD38 e CD157 tamén son encimas consumidoras de NAD+. Estes encimas usan NAD+ para sintetizar cADPR. cADPR actúa como un segundo mensaxeiro para participar na sinalización de calcio, regulando a concentración intracelular de ións calcio e afectando así a varias funcións celulares, como a contracción muscular e a liberación de neurotransmisores.
O papel das Sirtuína Proteína Desacetilases:
As Sirtuína proteína desacetilases (SIRT) tamén dependen de NAD+ para funcionar. Os SIRT regulan a expresión xénica, o metabolismo celular e as respostas ao estrés catalizando a desacetilación das proteínas. A altos niveis de NAD+, a actividade dos SIRTs é mellorada, promovendo a saúde e a supervivencia das células. Por exemplo, en condicións como a restrición calórica, o nivel intracelular de NAD+ aumenta, activando os SIRT, prolongando así a vida útil e mellorando a saúde metabólica [2].
O papel na dexeneración axonal
A interacción entre NMNAT2 e SARM1:
Durante o proceso de dexeneración axonal, a NAD+ sintase NMNAT2 e o factor pro-dexeneración SARM1 xogan un papel crucial. NMNAT2 é un factor de supervivencia axonal, mentres que SARM1 ten NADase e actividades relacionadas e é un factor pro-dexeneración. A interacción entre ambos é esencial para manter a integridade axonal. En moitos casos, a dexeneración axonal é causada por unha vía de sinalización central, que está regulada principalmente por estas dúas proteínas clave con efectos opostos. Por exemplo, en enfermidades neurodexenerativas como a enfermidade de Alzheimer e a enfermidade de Parkinson, os axóns dexeneran antes da morte dos corpos celulares neuronais, e esta dexeneración axonal tamén é común en lesións axonais como a paraplexia espástica hereditaria. Nestas enfermidades, a activación desta vía de sinalización pode levar a cambios patolóxicos axonais [3, 4].
O mecanismo de autoinhibición mediado por NAD+ de SARM1:
Os estudos descubriron que NAD+ é un ligando inesperado para o dominio armadillo/heat repeat motifs (ARM) de SARM1. A unión de NAD+ ao dominio ARM inhibe a actividade NADase do dominio do receptor Toll/interleucina-1 (TIR) de SARM1 a través da interface do dominio. A interrupción do sitio de unión de NAD+ ou da interacción ARM-TIR levará á activación constitutiva de SARM1, que provocará a dexeneración axonal. Isto indica que NAD+ media na autoinhibición desta proteína pro-neurodexenerativa [5].
O papel nas enfermidades cardiovasculares
Protección da saúde cardiovascular:
O NAD+ ten un efecto protector nas enfermidades cardiovasculares. Por exemplo, a NAD+ pode protexer o corazón de enfermidades como a síndrome metabólica, a insuficiencia cardíaca, a lesión por isquemia-reperfusión, a arritmia e a hipertensión. O seu mecanismo protector pode implicar múltiples aspectos como a regulación do metabolismo enerxético, o mantemento do equilibrio redox e a inhibición da resposta inflamatoria. Co envellecemento ou baixo estrés, o nivel intracelular de NAD+ diminúe, provocando cambios no estado metabólico e aumentando a susceptibilidade ás enfermidades. Polo tanto, manter o nivel de NAD+ no corazón ou reducir a súa perda é crucial para a saúde cardiovascular [1].
O papel na tuberculose
O impacto sobre Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
En Mycobacterium tuberculosis (Mtb), o patóxeno da tuberculose, o encima terminal da síntese de NAD, a NAD sintetase (NadE) e o encima terminal da biosíntese de NADP, a NAD quinase (PpnK), teñen diferentes efectos metabólicos e microbiolóxicos. A inactivación de NadE leva a unha diminución paralela das reservas de NAD e NADP e unha diminución da viabilidade de Mtb, mentres que a inactivación de PpnK esgota selectivamente a reserva de NADP pero só detén o crecemento. A inactivación de cada encima vai acompañada de cambios metabólicos específicos do encima afectado e do fenotipo microbiolóxico relacionado. Os niveis bacteriostáticos de depleción de NAD poden causar unha remodelación compensatoria das vías metabólicas dependentes de NAD sen afectar a relación NADH/NAD, mentres que os niveis bactericidas de depleción de NAD poden perturbar a relación NADH/NAD e inhibir a respiración de osíxeno. Estes achados revelan especificidades fisiolóxicas non recoñecidas anteriormente relacionadas coa necesidade de dous cofactores ubicuos evolutivamente, o que suxire que os inhibidores da biosíntese de NAD deberían ser prioritarios no desenvolvemento de fármacos contra a tuberculose [6].
O papel no envellecemento e as enfermidades
Diminución dos niveis de NAD celular relacionados co envellecemento:
Co envellecemento, o nivel intracelular de NAD+ diminúe gradualmente. Esta diminución do nivel de NAD+ está relacionada co cambio no estado metabólico das células envellecidas e pode aumentar a susceptibilidade ás enfermidades. Moitas condicións patolóxicas, incluíndo enfermidades cardiovasculares, obesidade, enfermidades neurodexenerativas, cancro e envellecemento, están relacionadas coa deterioración directa ou indirecta dos niveis intracelulares de NAD+ [2, 7].
A relación entre a biosíntese de NAD+ e o consumo de encimas e enfermidades:
A biosíntese de NAD+ e as encimas consumidoras están implicadas en varias vías biolóxicas clave, que afectan á transcrición dos xenes, á sinalización celular e á regulación do ciclo celular. Polo tanto, moitas enfermidades están relacionadas coas funcións anormais destes encimas. Por exemplo, nas enfermidades neurodexenerativas, os mecanismos dependentes de NAD+ implican proteínas como WLD, NMNAT2 e SARM1, o que indica que as enfermidades neurodexenerativas están inherentemente relacionadas co NAD+ e o metabolismo enerxético [4]
Fonte: PubMed [7]
Cales son os campos de aplicación de NAD+?
Aplicacións en enfermidades cardiovasculares
Efecto protector:
O NAD+ xoga un papel importante nas enfermidades cardiovasculares e pode protexer o corazón de diversas enfermidades. Por exemplo, a NAD+ pode protexer o corazón de enfermidades como a síndrome metabólica, a insuficiencia cardíaca, a lesión por isquemia-reperfusión, a arritmia e a hipertensión [1] . Isto débese a que o NAD+ actúa como un encima sensor ou consumidor de encimas como a poli(ADP-ribosa) polimerase 1 (PARP1), as ADP-ribosa cíclica (cADPR) sintases (CD38 e CD157) e as sirtuínas proteína desacetilases (Sirtuins, SIRTs) e está implicado en varios procesos clave de enfermidades cardiovasculares.
Manter o equilibrio redox:
A relación NAD+/NADH é crucial para manter a homeostase redox das células e regular o metabolismo enerxético [1] . Polo tanto, manter o nivel de NAD+ no corazón ou reducir a súa perda é crucial para a saúde cardiovascular.
Aplicacións en anti-envellecemento
Ampliación da vida útil:
As causas do envellecemento molecular e as intervencións de lonxevidade foron testemuñas dun aumento na última década. A nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) e os seus precursores, como a nicotinamida ribósida, o mononucleótido de nicotinamida, a nicotinamida e o ácido nicotínico, atraeron o interese como moléculas potencialmente interesantes na aplicación de moléculas pequenas como potenciais xeprotectores e/ou farmacoxenómicas. Estes compostos demostraron que poden mellorar as condicións relacionadas co envellecemento despois da suplementación e poden evitar a morte de organismos modelo [8].
Influencia na regulación da vida útil:
En organismos modelo como o fermento, os estudos demostraron que os precursores do NAD xogan un papel importante no envellecemento e na lonxevidade. A través do estudo da vida cronolóxica (CLS) e da vida replicativa (RLS) dos lévedos, podemos comprender mellor o mecanismo do metabolismo do NAD e o seu papel regulador no envellecemento e a lonxevidade [8].
Aplicacións potenciais no tratamento da tuberculose
Obxectivo de drogas:
A inactivación da enzima terminal da síntese de NAD, a NAD sintetase (NadE), en Mycobacterium tuberculosis (Mtb) leva a unha diminución paralela das reservas de NAD e NADP e unha diminución da viabilidade de Mtb, mentres que a inactivación da enzima terminal da biosíntese de NADP, a NAD quinase detén o crecemento selectivo de NAD, pero só detén o crecemento selectivo da agrupación de NADP. (Sharma R, 2023). Isto indica que os inhibidores da síntese de NAD teñen prioridade no desenvolvemento de fármacos antituberculosos, porque a deficiencia de NAD é bactericida, mentres que a deficiencia de NADP é bacteriostática.
Cambios metabólicos e fenotipos microbianos:
A inactivación de cada encima vai acompañada de cambios metabólicos específicos do encima afectado e do fenotipo microbiano relacionado. Os niveis bacteriostáticos de depleción de NAD provocan unha remodelación compensatoria das vías metabólicas dependentes de NAD sen afectar a relación NADH/NAD, mentres que os niveis bactericidas de depleción de NAD levan á interrupción da relación NADH/NAD e á inhibición da respiración de osíxeno [6].
O papel no metabolismo celular
Múltiples funcións importantes:
O NAD(H) e o NADP(H) foron considerados tradicionalmente como cofactores implicados en innumerables reaccións redox, incluíndo a transferencia de electróns nas mitocondrias. Non obstante, os metabolitos da vía do NAD teñen moitas outras funcións importantes, incluíndo papeis nas vías de sinalización, modificacións post-traducionais, cambios epixenéticos e regulación da estabilidade e función do ARN a través do límite do NAD do ARN [9].
Proceso metabólico dinámico:
As reaccións non oxidativas conducen finalmente ao catabolismo neto destes nucleótidos, o que indica que o metabolismo do NAD é un proceso extremadamente dinámico. De feito, estudos recentes mostran claramente que nalgúns tecidos, a vida media da NAD é duns poucos minutos [9].
O papel na bioloxía celular
Metabolismo extracelular do NAD:
O NAD extracelular é unha molécula de sinalización clave en diferentes condicións fisiolóxicas e patolóxicas. Actúa directamente activando receptores purinérxicos específicos ou indirectamente como substrato para exonucleases (como CD73, nucleótido pirofosfatase/fosfodiesterase 1, CD38 e o seu parálogo CD157 e ecto-ADP-ribosiltransferases). Estes encimas determinan a dispoñibilidade de NAD extracelular ao hidrolizar o NAD, regulando así o seu efecto de sinalización directa (Gasparrini M, 2021). Ademais, poden xerar moléculas de sinalización máis pequenas a partir do NAD, como o inmunomodulador adenosina, ou usar NAD para ribosilar con ADP varias proteínas extracelulares e receptores de membrana, tendo un impacto significativo no control inmunitario, na resposta inflamatoria, na tumorigénesis e outras enfermidades. O medio extracelular tamén contén nicotinamida fosforibosiltransferase e ácido nicotínico fosforibosiltransferase, que catalizan reaccións clave na vía de salvamento de NAD intracelularmente. As formas extracelulares destes encimas actúan como citocinas con funcións proinflamatorias [10].
En conclusión, o NAD+ converteuse nunha molécula clave que conecta a saúde e a enfermidade ao regular o metabolismo enerxético, atrasar o envellecemento, regular a inmunidade e proporcionar protección a múltiples sistemas. Complementar os seus precursores pode mellorar a función mitocondrial e retardar a progresión de enfermidades metabólicas e neurodexenerativas. Mostra potencial nos campos da protección cardiovascular, anti-infección e anti-envellecemento, proporcionando obxectivos terapéuticos innovadores para enfermidades relacionadas co envellecemento.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente están todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Jiang YF é un investigador afiliado a varias institucións de prestixio, incluíndo a Universidade de Pequín, a Universidade de Lanzhou Jiaotong, o Centro de Investigación de Enxeñaría Conxunta Nacional e Local para Tecnoloxía e Aplicacións, o Centro de Investigación de Enxeñaría e Tecnoloxía de Pequín para Aditivos Alimentarios, a Academia Chinesa de Ciencias, a Universidade de Ciencia e Tecnoloxía (CAS), a Universidade Tecnolóxica e Empresarial de Pequín e a Universidade Médica. A súa investigación abarca unha ampla gama de disciplinas, incluíndo química, patoloxía, enxeñaría, oncoloxía e acústica. O seu traballo reflicte un enfoque multidisciplinar, integrando avances científicos e tecnolóxicos nestes campos. Jiang YF está listado na referencia da cita [5].
