|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: N/A Sameindaformúla: C 21H 27N 7O 14P2 Mólþyngd: 663,4 g/mól CAS númer: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Samheiti: nadíde；kóensím I；beta-NAD；kóðahýdrógenasi I |
▎ NAD＋ Rannsóknir
Hvað er NAD+?
NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) er mikilvægt kóensím sem er víða í lifandi lífverum. Það er myndað með tengingu adenósín ríbónúkleótíðs og nikótínamíð ríbónúkleótíðs í gegnum fosfathóp. Sem kjarnakóensím í redoxviðbrögðum gegnir NAD+ mikilvægu hlutverki í umbrotum frumna. Það getur umbreytt á milli oxaðs ástands (NAD+) og minnkaðs ástands (NADH), sem tekur þátt í orkuefnaskiptaferlum eins og glýkólýsu, sítrónusýruhringnum og oxandi fosfórun, sem hjálpar frumum að umbreyta mat í orku (ATP). Að auki þjónar NAD+ sem nauðsynlegur cofactor fyrir ýmis ensím (svo sem PARP og Sirtuins), sem tekur þátt í ferlum sem tengjast DNA viðgerð, frumuboðum og öldrun.
Hver er rannsóknarbakgrunnur NAD+?
Nauðsynlegur cofactor í mörgum viðbrögðum:
NAD+ er nauðsynlegur cofactor í mörgum redoxviðbrögðum (Shats I, 2020). Í frumum tekur það þátt í mörgum frumuferlum eins og orkuefnaskiptum, erfðafræðilegum stöðugleika og ónæmissvörun. Til dæmis, í orkuefnaskiptum, virkar NAD+ sem rafeindaberi í ferlum eins og glýkólýsu og tríkarboxýlsýruhringrásinni og tekur þátt í redoxhvörfum til að breyta efnaorkunni í næringarefnum eins og glúkósa í orkuform sem frumur geta nýtt.
Samskipti við mörg ensím:
NAD+ hefur einnig samskipti við mörg ensím, svo sem DNA viðgerðarensím pólý-(adenósín tvífosfat-ríbósa) pólýmerasa (PARP), prótein deacylasa SIRTUINS og hringlaga ADP ríbósa ensímið CD38. Þessi ensím stjórna frumuferlum, svo sem DNA viðgerð, genatjáningu og frumuhringsstjórnun, með því að neyta NAD+.
Hver er verkunarmáti NAD+?
Sem kóensím í redoxviðbrögðum
Viðhalda frumu Redox samvægi:
'NAD' vísar venjulega til efnafræðilegrar burðarásar nikótínamíð adenín dínúkleótíðs, en 'NAD+' og 'NADH' vísa til oxaðra og minnkaðra forma þess, í sömu röð. NAD+ gegnir lykilhlutverki við að stjórna mörgum lífefnafræðilegum ferlum og NAD+/NADH hlutfallið skiptir sköpum til að viðhalda frumuafoxunarjafnvægi [1] . Innanfrumu redox jafnvægið er nauðsynlegt fyrir eðlilega starfsemi frumna, þar á meðal orkuefnaskipti, andoxunarvörn o.s.frv. NAD+ virkar sem rafeindaviðtakandi eða gjafi í redoxviðbrögðum, tekur þátt í orkuframleiðsluferli innanfrumu, svo sem þríkarboxýlsýruhringinn og oxandi fosfórun.
Að stjórna orkuefnaskiptum:
NAD+ tekur þátt í mörgum lykilumbrotsferlum í orku. Til dæmis, í glýkólýsu og tríkarboxýlsýruhringnum, tekur NAD+ við vetnisatómum og breytist í NADH. NADH flytur síðan rafeindir til súrefnis í gegnum rafeindaflutningskeðjuna á innri hvatberahimnu til að framleiða ATP. Stjórnun þessara orkuefnaskipta er nauðsynleg fyrir lifun og starfsemi frumna, sérstaklega í vefjum með mikla orkuþörf eins og hjarta og heila [1].
Að taka þátt í ensímhvörfum
Hlutverkið með pólý(ADP-ríbósa) pólýmerasa 1 (PARP1):
NAD+ virkar sem skynjunar- eða neysluensím fyrir PARP1 og tekur þátt í mörgum lykilferlum. PARP1 gegnir mikilvægu hlutverki í viðgerð á DNA skemmdum. Þegar frumur verða fyrir DNA-skemmdum er PARP1 virkjuð og notar NAD+ til að búa til fjöl-ADP-ríbósa (PAR) keðjur, sem síðan festast við prótein og stuðla þannig að viðgerðarferli DNA. Hins vegar mun óhófleg virkjun PARP1 neyta mikið magns af NAD+, sem leiðir til lækkunar á innanfrumu NAD+ stigum, sem aftur hefur áhrif á orkuefnaskipti og lífvænleika frumna [1, 2].
Hlutverkið með hringlaga ADP-ríbósa (cADPR) samsetningu:
Hringlaga ADP-ríbósa synthasar eins og CD38 og CD157 eru einnig NAD+ neytandi ensím. Þessi ensím nota NAD+ til að búa til cADPR. cADPR virkar sem annar boðberi til að taka þátt í kalsíumboðum, stjórna styrk kalsíumjóna innanfrumu og hefur þannig áhrif á ýmsa frumustarfsemi, svo sem vöðvasamdrátt og losun taugaboðefna.
Hlutverk Sirtuin prótein deasetýlasa:
Sirtuin prótein deasetýlasar (SIRT) treysta einnig á NAD+ til að virka. SIRTs stjórna genatjáningu, frumuefnaskiptum og streituviðbrögðum með því að hvata afasetýleringu próteina. Við há NAD+ gildi er virkni SIRT aukin, sem stuðlar að heilsu og lifun frumna. Til dæmis, við aðstæður eins og kaloríutakmörkun, eykst innanfrumu NAD+ stig, virkjar SIRTs, lengja þar með líftíma og bæta efnaskiptaheilsu [2].
Hlutverkið í axonal degeneration
Samspil NMNAT2 og SARM1:
Á ferli axonal hrörnunar gegna NAD+ synthasi NMNAT2 og pro-hrörnunarstuðull SARM1 mikilvægu hlutverki. NMNAT2 er axonal lifunarþáttur, en SARM1 hefur NADase og skylda starfsemi og er stuðla að hrörnun. Samspilið á milli tveggja er nauðsynlegt til að viðhalda axonal heilleika. Í mörgum tilfellum er axonal hrörnun af völdum miðlægrar boðleiðar, sem er aðallega stjórnað af þessum tveimur lykilpróteinum með gagnstæð áhrif. Til dæmis, í taugahrörnunarsjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki, hrörna axon fyrir dauða taugafrumulíkama og þessi axonal hrörnun er einnig algeng í axonal sárum eins og arfgengri spastískri paraplegia. Í þessum sjúkdómum getur virkjun þessarar boðleiðar leitt til sjúklegra breytinga [3, 4].
NAD+-miðlaðar sjálfshömlunarkerfi SARM1:
Rannsóknir hafa komist að því að NAD+ er óvæntur bindill fyrir beltisdýr/hita endurtekningarmótíf (ARM) lén SARM1. Binding NAD+ við ARM lénið hindrar NADase virkni Toll/interleukin-1 viðtaka (TIR) léns SARM1 í gegnum lénsviðmótið. Að trufla NAD+ bindistaðinn eða ARM-TIR víxlverkunina mun leiða til stofnandi virkjunar SARM1, sem leiðir til axonal hrörnunar. Þetta gefur til kynna að NAD+ miðli sjálfshindrun þessa for-taugahrörnunarpróteins [5].
Hlutverk í hjarta- og æðasjúkdómum
Að vernda hjarta- og æðaheilbrigði:
NAD+ hefur verndandi áhrif á hjarta- og æðasjúkdóma. Til dæmis getur NAD+ verndað hjartað gegn sjúkdómum eins og efnaskiptaheilkenni, hjartabilun, blóðþurrðar-endurflæðisskaða, hjartsláttartruflunum og háþrýstingi. Verndarbúnaður þess getur falið í sér marga þætti eins og að stjórna orkuefnaskiptum, viðhalda redoxjafnvægi og hindra bólgusvörun. Með öldrun eða undir streitu lækkar innanfrumu NAD+ stig, sem leiðir til breytinga á efnaskiptaástandi og eykur næmi fyrir sjúkdómum. Þess vegna er mikilvægt fyrir hjarta- og æðaheilbrigði að viðhalda NAD+ stigi í hjartanu eða draga úr tapi þess [1].
Hlutverk berkla
Áhrifin á Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Í Mycobacterium tuberculosis (Mtb) hafa berklasýkillinn, lokaensím NAD nýmyndunar, NAD syntetasi (NadE), og lokaensím NADP lífmyndunar, NAD kínasa (PpnK), mismunandi efnaskipta- og örverufræðileg áhrif. Óvirkjun NadE leiðir til samhliða lækkunar á NAD og NADP laugunum og minnkandi lífvænleika Mtb, á meðan óvirkjun PpnK tæmir NADP laugina sértækt en stöðvar aðeins vöxt. Óvirkjun hvers ensíms fylgir efnaskiptabreytingum sem eru sértækar fyrir viðkomandi ensím og tengda örverufræðilegu svipgerð. Bakteríudrepandi magn NAD eyðingar getur valdið uppbótaruppbót á NAD-háðum efnaskiptaferlum án þess að hafa áhrif á NADH/NAD hlutfallið, en bakteríudrepandi magn NAD eyðingar getur truflað NADH/NAD hlutfallið og hamlað súrefnisöndun. Þessar niðurstöður sýna áður óþekkta lífeðlisfræðilega sérstöðu sem tengist nauðsyn tveggja þróunarfræðilegra alls staðar nálægra samþátta, sem bendir til þess að NAD lífmyndunarhemlar ættu að vera í forgangi við þróun berklalyfja [6].
Hlutverkið í öldrun og sjúkdómum
Lækkun á frumu NAD stigum sem tengjast öldrun:
Með öldrun lækkar innanfrumu NAD+ stigið smám saman. Þessi lækkun á NAD+ stigi er tengd breytingu á efnaskiptaástandi öldrunarfrumna og getur aukið næmi fyrir sjúkdómum. Margir meinafræðilegir sjúkdómar, þar á meðal hjarta- og æðasjúkdómar, offita, taugahrörnunarsjúkdómar, krabbamein og öldrun, tengjast beinni eða óbeinni skerðingu á innanfrumu NAD+ stigum [2, 7].
Sambandið milli NAD+ lífmyndunar og neyslu ensíma og sjúkdóma:
NAD+ lífmyndun og neysluensím taka þátt í nokkrum líffræðilegum lykilferlum, sem hafa áhrif á umritun gena, frumuboð og frumuhringsstjórnun. Þess vegna eru margir sjúkdómar tengdir óeðlilegri starfsemi þessara ensíma. Til dæmis, í taugahrörnunarsjúkdómum, fela NAD+ háð kerfi prótein eins og WLD, NMNAT2 og SARM1, sem gefur til kynna að taugahrörnunarsjúkdómar séu í eðli sínu tengdir NAD+ og orkuefnaskiptum [4]
Heimild:PubMed [7]
Hver eru notkunarsvið NAD+?
Umsóknir í hjarta- og æðasjúkdómum
Verndaráhrif:
NAD+ gegnir mikilvægu hlutverki í hjarta- og æðasjúkdómum og getur verndað hjartað gegn ýmsum sjúkdómum. Til dæmis getur NAD+ verndað hjartað gegn sjúkdómum eins og efnaskiptaheilkenni, hjartabilun, blóðþurrðar-endurflæðisskaða, hjartsláttartruflunum og háþrýstingi [1] . Þetta er vegna þess að NAD+ virkar sem skynjunar- eða neysluensím fyrir ensím eins og pólý(ADP-ríbósa) pólýmerasa 1 (PARP1), hringlaga ADP-ríbósa (cADPR) synthasa (CD38 og CD157) og sirtuin prótein deasetýlasa (Sirtuins, SIRTs), og tekur þátt í nokkrum lykilferlum í hjarta- og æðasjúkdómum.
Viðhalda Redox jafnvægi:
NAD+/NADH hlutfallið er mikilvægt til að viðhalda afoxunarjafnvægi frumna og stjórna orkuefnaskiptum [1] . Þess vegna er mikilvægt fyrir hjarta- og æðaheilbrigði að viðhalda NAD+ stigi í hjartanu eða draga úr tapi þess.
Forrit í Anti-aging
Lengja líftíma:
Orsakir sameindaöldrunar og langlífisinngripa hafa orðið vitni að aukningu á síðasta áratug. Nikótínamíð adenín dínúkleótíð (NAD) og undanfarar þess, eins og nikótínamíð ríbósíð, nikótínamíð einkirning, nikótínamíð og nikótínsýra, hafa vakið áhuga sem hugsanlega áhugaverðar sameindir í notkun lítilla sameinda sem hugsanlegra geroprotectors og/eða lyfjaerfðafræðilegra efna. Þessi efnasambönd hafa sýnt að þau geta bætt öldrunartengd skilyrði eftir viðbót og geta komið í veg fyrir dauða líkanlífvera [8].
Áhrif á líftímareglugerð:
Í líkanlífverum eins og ger, hafa rannsóknir sýnt að NAD forverar gegna mikilvægu hlutverki í öldrun og langlífi. Með rannsóknum á tímaröð líftíma (CLS) og endurtekningarlíftíma (RLS) ger, getum við skilið betur hvernig NAD efnaskipti eru og stjórnunarhlutverk þess í öldrun og langlífi [8].
Hugsanleg notkun við meðhöndlun berkla
Lyfjamarkmið:
Óvirkjun endansíms NAD nýmyndunar, NAD synthetasa (NadE), í Mycobacterium tuberculosis (Mtb) leiðir til samhliða lækkunar á NAD og NADP laugum og minnkandi lífvænleika Mtb, á meðan óvirkjun endansíms NADP lífmyndunar, NAD buttes pool, stöðva eingöngu vöxt NADP buttes (PNA denK pool), (Sharma R, 2023). Þetta bendir til þess að NAD nýmyndun hemlar hafi forgang í þróun berklalyfja, vegna þess að skortur á NAD er bakteríudrepandi, en NADP skortur er bakteríudrepandi.
Efnaskiptabreytingar og svipgerð örvera:
Óvirkjun hvers ensíms fylgir efnaskiptabreytingum sem eru sértækar fyrir viðkomandi ensím og tengda svipgerð örveru. Bakteríudrepandi magn NAD eyðingar veldur uppbótaruppbyggingu NAD háðra efnaskiptaferla án þess að hafa áhrif á NADH/NAD hlutfallið, en bakteríudrepandi magn NAD eyðingar leiðir til truflunar á NADH/NAD hlutfallinu og hamlar súrefnisöndun [6].
Hlutverk í frumuefnaskiptum
Margar mikilvægar aðgerðir:
Hefð hefur verið litið á NAD(H) og NADP(H) sem meðvirka þátta í ótal redoxviðbrögðum, þar á meðal rafeindaflutning í hvatberum. Hins vegar hafa umbrotsefni NAD ferla margar aðrar mikilvægar aðgerðir, þar á meðal hlutverk við merkjaleiðir, breytingar eftir þýðingu, epigenetic breytingar og stjórna RNA stöðugleika og virkni með NAD lokun á RNA [9].
Kvikt efnaskiptaferli:
Óoxandi viðbrögð leiða að lokum til hreins niðurbrots þessara núkleótíða, sem gefur til kynna að NAD umbrot er afar kraftmikið ferli. Reyndar sýna nýlegar rannsóknir greinilega að í sumum vefjum er helmingunartími NAD um það bil nokkrar mínútur [9].
Hlutverkið í frumulíffræði
Utanfrumu NAD umbrot:
Utanfrumu NAD er lykilboðsameind við mismunandi lífeðlisfræðilegar og meinafræðilegar aðstæður. Það virkar beint með því að virkja sérstaka purinergic viðtaka eða óbeint sem hvarfefni fyrir exonucleasa (svo sem CD73, núkleótíð pýrófosfatasa/fosfódíesterasa 1, CD38 og hliðstæðu þess CD157, og ekto-ADP-ríbósýltransferasa). Þessi ensím ákvarða framboð utanfrumu NAD með því að vatnsrofa NAD og stjórna þannig beinum boðáhrifum þess (Gasparrini M, 2021). Að auki geta þeir myndað smærri boðsameindir frá NAD, svo sem ónæmisstýrandi adenósíni, eða notað NAD til að ADP-ríbósýlera ýmis utanfrumu prótein og himnuviðtaka, sem hefur veruleg áhrif á ónæmisstjórnun, bólgusvörun, æxlismyndun og aðra sjúkdóma. Utanfrumu umhverfið inniheldur einnig nikótínamíð fosfóríbósýltransferasa og nikótínsýru fosfóríbósýltransferasa, sem hvetja lykilviðbrögð í NAD björgunarleiðinni innanfrumu. Utanfrumuform þessara ensíma virka sem cýtókín með bólgueyðandi virkni [10].
Að lokum er NAD+ orðin lykilsameind sem tengir heilsu og sjúkdóma með því að stjórna orkuefnaskiptum, seinka öldrun, stjórna ónæmi og veita vernd fyrir mörg kerfi. Að bæta við forverum þess getur bætt starfsemi hvatbera og hægja á framgangi efnaskipta- og taugahrörnunarsjúkdóma. Það sýnir möguleika á sviði hjarta- og æðaverndar, gegn sýkingum og öldrun og veitir nýstárleg lækningaleg markmið fyrir öldrunartengda sjúkdóma.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Jiang YF er fræðimaður sem tengist nokkrum virtum stofnunum, þar á meðal Peking háskólanum, Lanzhou Jiaotong háskólanum, National and Local Joint Engineering Research Center for Technology and Applications, Beijing Engineering and Technology Research Centre for Food Additive, Kínverska vísindaakademían, Vísinda- og tækniháskólinn í (CAS), Tækni- og viðskiptaháskólinn í Peking og Læknaháskólann. Rannsóknir hans spanna breitt svið fræðigreina, þar á meðal efnafræði, meinafræði, verkfræði, krabbameinsfræði og hljóðfræði. Verk hans endurspegla þverfaglega nálgun, samþætta vísinda- og tækniframfarir á þessum sviðum. Jiang YF er skráð í tilvísun í tilvitnun [5].
