|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktūra
Avots: PubChem |
Secība: N/A Molekulārā formula: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulmasa: 663,4 g/mol CAS numurs: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonīmi: nadīds；koenzīms I；beta-NAD；kodehidrogenāze I |
▎ NAD＋ Pētījumi
Kas ir NAD+?
NAD+ (nikotīnamīda adenīna dinukleotīds) ir būtisks koenzīms, kas plaši sastopams dzīvos organismos. To veido adenozīna ribonukleotīda un nikotīnamīda ribonukleotīda savienojums caur fosfātu grupu. Kā galvenais koenzīms redoksreakcijās NAD+ spēlē nozīmīgu lomu šūnu metabolismā. Tas var pārvērsties starp oksidēto stāvokli (NAD+) un reducēto stāvokli (NADH), piedaloties enerģijas metabolisma procesos, piemēram, glikolīzē, citronskābes ciklā un oksidatīvā fosforilācijā, palīdzot šūnām pārvērst pārtiku enerģijā (ATP). Turklāt NAD+ kalpo kā nepieciešams kofaktors dažādiem enzīmiem (piemēram, PARP un Sirtuins), piedaloties procesos, kas saistīti ar DNS labošanu, šūnu signalizāciju un pretnovecošanos.
Kāds ir NAD+ izpētes fons?
Būtisks kofaktors vairākās reakcijās:
NAD+ ir būtisks kofaktors vairākās redoksreakcijās (Shats I, 2020). Šūnās tas ir iesaistīts daudzos šūnu procesos, piemēram, enerģijas metabolismā, genoma stabilitātē un imūnreakcijā. Piemēram, enerģijas metabolismā NAD+ darbojas kā elektronu nesējs tādos procesos kā glikolīze un trikarbonskābes cikls, piedaloties redoksreakcijās, lai pārveidotu ķīmisko enerģiju barības vielās, piemēram, glikozē, enerģijas formā, ko šūnas var izmantot.
Mijiedarbība ar vairākiem enzīmiem:
NAD+ mijiedarbojas arī ar vairākiem enzīmiem, piemēram, DNS remonta enzīmu poli-(adenozīndifosfāta-ribozes) polimerāzi (PARP), proteīna deacilāzi SIRTUINS un ciklisko ADP ribozes enzīmu CD38. Šie fermenti regulē šūnu procesus, piemēram, DNS remontu, gēnu ekspresiju un šūnu cikla regulēšanu, patērējot NAD+.
Kāds ir NAD+ darbības mehānisms?
Kā koenzīms redoksreakcijās
Šūnu redoksa homeostāzes uzturēšana:
'NAD' parasti attiecas uz nikotīnamīda adenīna dinukleotīda ķīmisko mugurkaulu, savukārt 'NAD+' un 'NADH' attiecīgi attiecas uz tā oksidētām un reducētām formām. NAD+ spēlē galveno lomu daudzu bioķīmisko procesu kontrolē, un NAD+/NADH attiecībai ir izšķiroša nozīme šūnu redoksu homeostāzes uzturēšanā [1] . Intracelulārais redokslīdzsvars ir būtisks normālām šūnu funkcijām, tostarp enerģijas metabolismam, antioksidantu aizsardzībai utt. NAD+ darbojas kā elektronu akceptors vai donors redoksreakcijās, piedaloties intracelulārā enerģijas ražošanas procesā, piemēram, trikarbonskābes ciklā un oksidatīvajā fosforilācijā.
Enerģijas metabolisma regulēšana:
NAD+ ir iesaistīts vairākos galvenajos enerģijas metabolisma procesos. Piemēram, glikolīzē un trikarbonskābes ciklā NAD+ pieņem ūdeņraža atomus un pārvēršas par NADH. Pēc tam NADH pārnes elektronus uz skābekli caur elektronu transportēšanas ķēdi uz iekšējās mitohondriju membrānas, lai iegūtu ATP. Šīs enerģijas metabolisma regulēšana ir būtiska šūnu izdzīvošanai un funkcionēšanai, īpaši audos ar augstu enerģijas pieprasījumu, piemēram, sirdī un smadzenēs [1].
Piedalīšanās fermentatīvās reakcijās
Poli(ADP-ribozes) polimerāzes 1 (PARP1) loma:
NAD+ darbojas kā PARP1 uztverošs vai patērējošs enzīms un ir iesaistīts vairākos galvenajos procesos. PARP1 ir svarīga loma DNS bojājumu novēršanā. Kad šūnas cieš no DNS bojājumiem, PARP1 tiek aktivizēts un izmanto NAD+, lai sintezētu poli ADP-ribozes (PAR) ķēdes, kuras pēc tam tiek pievienotas olbaltumvielām, tādējādi veicinot DNS remonta procesu. Tomēr pārmērīga PARP1 aktivizēšana patērēs lielu daudzumu NAD+, izraisot intracelulārā NAD+ līmeņa pazemināšanos, kas savukārt ietekmē šūnu enerģijas metabolismu un dzīvotspēju [1, 2].
Cikliskās ADP-ribozes (cADPR) sintēzes loma:
Cikliskās ADP-ribozes sintāzes, piemēram, CD38 un CD157, arī ir NAD+ patērējoši enzīmi. Šie fermenti izmanto NAD+, lai sintezētu cADPR. cADPR darbojas kā otrs vēstnesis, lai piedalītos kalcija signalizācijā, regulējot intracelulāro kalcija jonu koncentrāciju un tādējādi ietekmējot dažādas šūnu funkcijas, piemēram, muskuļu kontrakciju un neirotransmitera izdalīšanos.
Sirtuīna proteīna dezacetilāzu loma:
Sirtuīna proteīna dezacetilāzes (SIRT) darbojas arī uz NAD+. SIRT regulē gēnu ekspresiju, šūnu metabolismu un stresa reakcijas, katalizējot proteīnu deacetilēšanu. Augstā NAD+ līmenī tiek pastiprināta SIRT aktivitāte, veicinot šūnu veselību un izdzīvošanu. Piemēram, tādos apstākļos kā kaloriju ierobežojums palielinās intracelulārais NAD+ līmenis, aktivizējot SIRT, tādējādi pagarinot dzīves ilgumu un uzlabojot vielmaiņas veselību [2].
Loma aksonu deģenerācijā
Mijiedarbība starp NMNAT2 un SARM1:
Aksonu deģenerācijas procesā NAD+ sintāzes NMNAT2 un pro-deģenerācijas faktoram SARM1 ir izšķiroša loma. NMNAT2 ir aksonu izdzīvošanas faktors, savukārt SARM1 ir NADase un ar to saistītās aktivitātes, un tas ir deģenerācijas faktors. Mijiedarbība starp abiem ir būtiska, lai saglabātu aksonu integritāti. Daudzos gadījumos aksonu deģenerāciju izraisa centrālais signalizācijas ceļš, ko galvenokārt regulē šie divi galvenie proteīni ar pretēju iedarbību. Piemēram, neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības gadījumā, aksoni deģenerējas pirms neironu šūnu ķermeņu nāves, un šī aksonu deģenerācija ir izplatīta arī aksonu bojājumos, piemēram, iedzimta spastiskā paraplēģija. Šo slimību gadījumā šī signalizācijas ceļa aktivizēšana var izraisīt aksonu patoloģiskas izmaiņas [3, 4].
SARM1 NAD+ mediētais pašinhibīcijas mehānisms:
Pētījumos atklāts, ka NAD+ ir negaidīts ligands SARM1 bruņurupuču/karstuma atkārtošanās motīvu (ARM) domēnam. NAD+ saistīšanās ar ARM domēnu inhibē SARM1 Toll/interleikīna-1 receptoru (TIR) domēna NADāzes aktivitāti caur domēna interfeisu. NAD+ saistīšanās vietas vai ARM-TIR mijiedarbības pārtraukšana novedīs pie SARM1 konstitutīvas aktivācijas, izraisot aksonu deģenerāciju. Tas norāda, ka NAD+ veicina šī proneirodeģeneratīvā proteīna pašinhibīciju [5].
Nozīme sirds un asinsvadu slimībās
Sirds un asinsvadu veselības aizsardzība:
NAD+ ir aizsargājoša iedarbība sirds un asinsvadu slimību gadījumā. Piemēram, NAD+ var aizsargāt sirdi no tādām slimībām kā metaboliskais sindroms, sirds mazspēja, išēmijas-reperfūzijas bojājumi, aritmija un hipertensija. Tās aizsardzības mehānisms var ietvert vairākus aspektus, piemēram, enerģijas metabolisma regulēšanu, redoksu līdzsvara saglabāšanu un iekaisuma reakcijas kavēšanu. Novecojot vai pakļauti stresam, intracelulārais NAD+ līmenis samazinās, izraisot izmaiņas vielmaiņas stāvoklī un palielinot uzņēmību pret slimībām. Tāpēc NAD+ līmeņa uzturēšana sirdī vai tā zuduma samazināšana ir ļoti svarīga sirds un asinsvadu veselībai [1].
Nozīme tuberkulozes ārstēšanā
Ietekme uz Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) tuberkulozes patogēnam, NAD sintēzes terminālajam enzīmam NAD sintetāzei (NadE) un NADP biosintēzes terminālajam enzīmam NAD kināzei (PpnK) ir atšķirīga metaboliskā un mikrobioloģiskā iedarbība. NadE inaktivācija izraisa paralēlu NAD un NADP baseinu samazināšanos un Mtb dzīvotspējas samazināšanos, savukārt PpnK inaktivācija selektīvi noplicina NADP baseinu, bet tikai aptur izaugsmi. Katra enzīma inaktivāciju pavada vielmaiņas izmaiņas, kas raksturīgas ietekmētajam fermentam un ar to saistītajam mikrobioloģiskajam fenotipam. Bakteriostatiskais NAD samazināšanās līmenis var izraisīt no NAD atkarīgo vielmaiņas ceļu kompensējošu pārveidošanu, neietekmējot NADH / NAD attiecību, savukārt NAD izsīkuma baktericīdie līmeņi var izjaukt NADH / NAD attiecību un kavēt skābekļa elpošanu. Šie atklājumi atklāj iepriekš neatzītas fizioloģiskas īpatnības, kas saistītas ar nepieciešamību pēc diviem evolucionāri visuresošiem kofaktoriem, kas liecina, ka NAD biosintēzes inhibitori ir jāpiešķir prioritātei prettuberkulozes zāļu izstrādē [6].
Novecošanās un slimību loma
Šūnu NAD līmeņa pazemināšanās saistībā ar novecošanos:
Novecojot, intracelulārais NAD+ līmenis pakāpeniski samazinās. Šis NAD+ līmeņa samazinājums ir saistīts ar izmaiņām novecojošo šūnu vielmaiņas stāvoklī un var palielināt uzņēmību pret slimībām. Daudzi patoloģiski stāvokļi, tostarp sirds un asinsvadu slimības, aptaukošanās, neirodeģeneratīvas slimības, vēzis un novecošana, ir saistīti ar tiešu vai netiešu intracelulārā NAD+ līmeņa pazemināšanos [2, 7]..
Saikne starp NAD+ biosintēzi un enzīmu un slimību patēriņu:
NAD+ biosintēze un patērējošie enzīmi ir iesaistīti vairākos galvenajos bioloģiskajos ceļos, ietekmējot gēnu transkripciju, šūnu signalizāciju un šūnu cikla regulēšanu. Tāpēc daudzas slimības ir saistītas ar šo enzīmu patoloģiskām funkcijām. Piemēram, neirodeģeneratīvās slimībās NAD+ atkarīgie mehānismi ietver tādus proteīnus kā WLD, NMNAT2 un SARM1, kas norāda, ka neirodeģeneratīvās slimības pēc būtības ir saistītas ar NAD+ un enerģijas metabolismu [4]
Avots: PubMed [7]
Kādi ir NAD+ pielietojuma lauki?
Pielietojums sirds un asinsvadu slimībās
Aizsardzības efekts:
NAD+ spēlē nozīmīgu lomu sirds un asinsvadu slimībās, un tas var aizsargāt sirdi no dažādām slimībām. Piemēram, NAD+ var aizsargāt sirdi no tādām slimībām kā metaboliskais sindroms, sirds mazspēja, išēmijas-reperfūzijas bojājumi, aritmija un hipertensija [1] . Tas ir tāpēc, ka NAD+ darbojas kā uztverošs vai patērējošs enzīms tādiem enzīmiem kā poli(ADP-ribozes) polimerāze 1 (PARP1), cikliskās ADP-ribozes (cADPR) sintāzes (CD38 un CD157) un sirtuīna proteīna dezacetilāzes (Sirtuīni, SIRT) un ir iesaistīts vairākos galvenajos sirds un asinsvadu slimību procesos.
Redox līdzsvara uzturēšana:
NAD+/NADH attiecībai ir izšķiroša nozīme šūnu redoksu homeostāzes uzturēšanā un enerģijas metabolisma regulēšanā [1] . Tāpēc NAD+ līmeņa uzturēšana sirdī vai tā zuduma samazināšana ir ļoti svarīga sirds un asinsvadu veselībai.
Lietojumprogrammas pret novecošanos
Dzīves ilguma pagarināšana:
Molekulārās novecošanas un ilgmūžības iejaukšanās cēloņi pēdējo desmit gadu laikā ir palielinājušies. Nikotinamīda adenīna dinukleotīds (NAD) un tā prekursori, piemēram, nikotīnamīda ribosīds, nikotīnamīda mononukleotīds, nikotinamīds un nikotīnskābe, ir izraisījuši interesi kā potenciāli interesantas molekulas mazu molekulu pielietošanā kā potenciālie geroprotektori un / vai farmakogenomika. Šie savienojumi ir parādījuši, ka tie var uzlabot ar novecošanos saistītos apstākļus pēc papildināšanas un var novērst paraugorganismu nāvi [8].
Dzīves ilguma regulējuma ietekmēšana:
Paraugorganismos, piemēram, raugā, pētījumi ir parādījuši, ka NAD prekursoriem ir svarīga loma novecošanā un ilgmūžībā. Izpētot rauga hronoloģisko dzīves ilgumu (CLS) un replicatīvo dzīves ilgumu (RLS), mēs varam labāk izprast NAD metabolisma mehānismu un tā regulējošo lomu novecošanā un ilgmūžībā [8].
Iespējamie pielietojumi tuberkulozes ārstēšanā
Narkotiku mērķis:
NAD sintēzes terminālā enzīma NAD sintetāzes (NadE) inaktivācija Mycobacterium tuberculosis (Mtb) izraisa paralēlu NAD un NADP baseinu samazināšanos un Mtb dzīvotspējas samazināšanos, savukārt NADP biosintēzes terminālā enzīma NADP kināzes inaktivācija aptur tikai selektīvu NAD kināzi, bet psnpnp. (Sharma R, 2023). Tas norāda, ka NAD sintēzes inhibitoriem ir prioritāte prettuberkulozes zāļu izstrādē, jo NAD deficīts ir baktericīds, savukārt NADP deficīts ir bakteriostatisks.
Metabolisma izmaiņas un mikrobu fenotipi:
Katra enzīma inaktivāciju pavada vielmaiņas izmaiņas, kas raksturīgas ietekmētajam fermentam un ar to saistītajam mikrobu fenotipam. Bakteriostatiskais NAD samazināšanās līmenis izraisa no NAD atkarīgo vielmaiņas ceļu kompensējošu pārveidošanu, neietekmējot NADH/NAD attiecību, savukārt NAD izsīkuma baktericīdā līmeņa dēļ tiek traucēta NADH/NAD attiecība un tiek kavēta skābekļa elpošana [6].
Nozīme šūnu metabolismā
Vairākas svarīgas funkcijas:
NAD (H) un NADP (H) tradicionāli tiek uzskatīti par kofaktoriem, kas iesaistīti neskaitāmās redoksreakcijās, tostarp elektronu pārnesē mitohondrijās. Tomēr NAD ceļa metabolītiem ir daudzas citas svarīgas funkcijas, tostarp loma signalizācijas ceļos, pēctranslācijas modifikācijās, epiģenētiskās izmaiņas un RNS stabilitātes un funkcijas regulēšana, izmantojot RNS NAD ierobežošanu [9].
Dinamiskais vielmaiņas process:
Neoksidatīvās reakcijas galu galā noved pie šo nukleotīdu neto katabolisma, norādot, ka NAD metabolisms ir ārkārtīgi dinamisks process. Faktiski jaunākie pētījumi skaidri parāda, ka dažos audos NAD pussabrukšanas periods ir aptuveni dažas minūtes [9].
Loma šūnu bioloģijā
Āršūnu NAD metabolisms:
Ekstracelulārais NAD ir galvenā signalizācijas molekula dažādos fizioloģiskos un patoloģiskos apstākļos. Tas darbojas tieši, aktivizējot specifiskus purinerģiskos receptorus, vai netieši kā substrāts eksonukleāzēm (piemēram, CD73, nukleotīdu pirofosfatāze/fosfodiesterāze 1, CD38 un tā paralogs CD157 un ekto-ADP-riboziltransferāzes). Šie fermenti nosaka ārpusšūnu NAD pieejamību, hidrolizējot NAD, tādējādi regulējot tā tiešo signalizācijas efektu (Gasparrini M, 2021). Turklāt tie var radīt mazākas signalizācijas molekulas no NAD, piemēram, imūnmodulatora adenozīna, vai izmantot NAD, lai ADP-ribosilētu dažādus ārpusšūnu proteīnus un membrānas receptorus, būtiski ietekmējot imūno kontroli, iekaisuma reakciju, audzēju ģenēzi un citas slimības. Ārpusšūnu vide satur arī nikotīnamīda fosforiboziltransferāzi un nikotīnskābes fosforiboziltransferāzi, kas intracelulāri katalizē galvenās reakcijas NAD glābšanas ceļā. Šo enzīmu ekstracelulārās formas darbojas kā citokīni ar pro-iekaisuma funkcijām [10].
Visbeidzot, NAD+ ir kļuvusi par galveno molekulu, kas savieno veselību un slimības, regulējot enerģijas metabolismu, aizkavējot novecošanos, regulējot imunitāti un nodrošinot aizsardzību vairākām sistēmām. Tā prekursoru papildināšana var uzlabot mitohondriju darbību un palēnināt vielmaiņas un neirodeģeneratīvo slimību progresēšanu. Tas parāda potenciālu sirds un asinsvadu aizsardzības, pretinfekciju un pretnovecošanās jomā, nodrošinot novatoriskus terapeitiskus mērķus ar novecošanu saistītām slimībām.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Jiang YF ir pētnieks, kas saistīts ar vairākām prestižām institūcijām, tostarp Pekinas Universitāti, Lanžou Dzjaotongas Universitāti, Nacionālo un vietējo Apvienoto inženiertehnisko pētījumu centru tehnoloģiju un lietojumu jomā, Pekinas Pārtikas piedevu inženierzinātņu un tehnoloģiju pētniecības centru, Ķīnas Zinātņu akadēmiju, Zinātnes un tehnoloģiju universitāti (CAS), Pekinas Tehnoloģiju un biznesa universitāti un Medicīnas universitāti. Viņa pētījumi aptver plašu disciplīnu klāstu, tostarp ķīmiju, patoloģiju, inženieriju, onkoloģiju un akustiku. Viņa darbs atspoguļo daudznozaru pieeju, integrējot zinātnes un tehnoloģiju sasniegumus šajās jomās. Jiang YF ir norādīts atsaucē uz atsauci [5].
