▎ Тирзепатидын судалгаа
Тирзепатидын судалгааны үндэс нь юу вэ?
Синтетик полипептидийн эм болох Тирзепатидын хөгжил нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо, таргалалтын эмчилгээнд GLP-1 рецепторын агонистуудын хязгаарлалтыг хүлээн зөвшөөрсний үр дүнд бий болсон. Хэдийгээр GLP-1 рецепторын агонистууд цусан дахь глюкозын хяналт, жингээ хасахад онцгой сайн байдаг ч эрдэмтэд GIP рецепторуудын сул идэвхжил нь эмчилгээний үр нөлөөг хязгаарладаг болохыг тогтоожээ. Тиймээс, судалгааны багууд гликемийн хяналт, жингийн менежментийг илүү өргөн хүрээнд хэрэгжүүлэхийн тулд GIPR болон GLP-1R-ийн аль алиныг нь идэвхжүүлэх чадвартай шинэ эм боловсруулахыг зорьсон [1].
Бүтээлийн явцад клиникийн өмнөх болон эмнэлзүйн өргөн хүрээтэй туршилтуудыг явуулсан.
Эмнэлзүйн өмнөх амьтдын судалгаагаар фармакодинамик шинж чанарыг үнэлж, гликемийн хяналт, жин хасах боломжтой болохыг баталсан. I үе шатны эмнэлзүйн туршилтууд нь аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар, фармакокинетикийг голчлон үнэлж, аюулгүй байдлыг сайн харуулсан.
болон тэсвэрлэх чадвар. 2-р шатны туршилтууд нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны өвчтөнүүдэд янз бүрийн тунгаар хэрэглэхэд үр дүнтэй, аюулгүй байдлыг судалж, үр дүнтэй тунгийн хүрээг урьдчилан тодорхойлсон. 2-р хэлбэрийн метаболизмын өвчтөнүүдийн олон бүлэгт хамрагдсан SURPASS цуврал зэрэг 3-р фазын гол туршилтууд нь Тирзепатид нь цусан дахь сахарын хэмжээ болон жинг бууруулахад одоо байгаа GLP-1 рецепторын агонистуудаас илт давж гарсан нь маркетингийн хэрэглээнд баттай нотолгоо болсон [1].
Тогтвортой байдал, үр нөлөөг сайжруулах бүтцийн өөрчлөлттэй 39 амин хүчлээс бүрдсэн өвөрмөц бүтэц нь GIP болон GLP-1-ийн үйлдлийг нэг молекул болгон нэгтгэж, давхар механизмаар цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад оролцдог дааврын рецепторуудыг идэвхжүүлдэг.
Нэг талаас, энэ нь инсулины шүүрлийг дэмжиж, цусан дахь глюкозыг бууруулах глюкагон ялгаралтыг саатуулахын тулд нойр булчирхайд үйлчилдэг; нөгөө талаас төв мэдрэлийн системд нөлөөлж ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршил, хоолны хэрэглээг бууруулж, жингээ зохицуулдаг. Энэхүү хос механизм нь Тирзепатид нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо, таргалалтын эмчилгээнд өвөрмөц давуу талыг өгч, өвчтөнд илүү цогц эмчилгээний сонголтыг санал болгодог [1].
Тирзепатидын үйл ажиллагааны механизм юу вэ?
Тирзепатид нь цусан дахь глюкозыг хэд хэдэн механизмаар бууруулдаг.
GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэх: Нойр булчирхайн β эсүүд дээрх GLP-1 рецептортой холбогдож, инсулины нийлэгжилт, шүүрэл, глюкозын мэдрэгчийг дэмжихийн тулд байгалийн GLP-1-ийг дуурайж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хоолны дуршилыг дарах зорилгоор глюкагоны шүүрлийг бууруулдаг. 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны өвчтөнүүдэд GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр гликемийн хяналтыг сайжруулахын тулд инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлдэг бол глюкагон ялгаралтыг дарангуйлснаар цусан дахь глюкозын эх үүсвэрийг бууруулж, гликемийн зохицуулалтыг дэмждэг [2].
GIP рецепторыг идэвхжүүлэх: GIP рецепторуудад үйлчилж, идэвхжүүлснээр инсулины мэдрэмж, шүүрлийг сайжруулдаг. GIP рецепторууд нь ихэвчлэн нойр булчирхайн β эсүүд зэрэг эдэд байдаг ба эсийн доторх дохионы замаар идэвхжсэнээр инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлж, цусан дахь глюкозыг илүү үр дүнтэй бууруулахын тулд эсийн инсулинд хариу үйлдэл үзүүлэх чадварыг сайжруулдаг [2] . Энэхүү хос рецепторын агонизм нь Тирзепатидыг инсулины шүүрлийг дэмжиж, глюкагон ялгаралтыг дарангуйлдаг GLP-1 рецепторын агонистуудаас илүү үр дүнтэй болгодог [2] .
Ходоодны хоосолтыг удаашруулж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлнэ: Ходоодны хоосолтыг удаашруулж, ходоодонд хоол хүнс хадгалах хугацааг уртасгаж, шим тэжээлийн шингээлтийг удаашруулж, цусан дахь глюкоз идсэний дараа огцом нэмэгдэхээс сэргийлнэ. Үүний зэрэгцээ ханасан байдлыг нэмэгдүүлэхийн тулд төв мэдрэлийн системд үйлчилдэг нь хоолны дуршил, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулдаг, ялангуяа 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоотой холбоотой таргалалтад тустай бөгөөд инсулины эсэргүүцэл болон бодисын солилцооны ерөнхий байдлыг сайжруулахад тусалдаг [3].
Инсулины мэдрэмтгий байдал ба липидийн чихрийн шижин: Инсулины мэдрэмжтэй холбоотой өөхний эсийн хүчин зүйл болох адипонектины түвшинг нэмэгдүүлэх нь инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, цусан дахь сахарын хэмжээг бууруулахад глюкозыг илүү үр дүнтэй шингээж, хэрэглэх боломжийг олгодог [2] (Anonymous, 2023). Энэ нь мөн липидийн профайлыг сайжруулж, зүрх судасны эрүүл мэндэд үзүүлэх болзошгүй хамгаалалтын нөлөөгөөр цусны даралтыг сайжруулж, LDL холестерол, триглицеридийг бууруулдаг [3].
Холбогдох судалгаанууд юу вэ?
Тирзепатид нь таргалалт, 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны өвчтэй хүмүүст жингээ хянахад ихээхэн үр дүнтэй болохыг харуулж байна. SURMOUNT-2 судалгаанд долоон оронд хийсэн 3-р үе шат, давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай туршилт, BMI ≥27 кг/м⊃2, ≥18 насны насанд хүрэгчид; болон HbA1c 7-10% нь 72 долоо хоногийн турш арьсан доорх тирзепатид (10 мг эсвэл 15 мг) эсвэл плацебо авахаар санамсаргүй байдлаар сонгосон. 72 дахь долоо хоногт жин хасах хувь нь 10 мг ба 15 мг тирзепатидын бүлэгт −12.8% ба −14.7%, плацебо бүлэгт −3.2% байсан ба плацеботой харьцуулахад эмчилгээний зөрүү −9.6 ба −11.6 хувиар (p<0.0001) байна. Нэмж дурдахад, тирзепатидыг эмчилсэн өвчтөнүүд ≥5% (79-83% -ийн эсрэг 32%) жингээ хассан (Garvey WT, 2023). Суурь дундаж жин 100.7 кг, BMI 36.1 кг/м⊃2;, HbA1c 8.02%, тирзепатидын 72 долоо хоног эмчилгээ нь жинг мэдэгдэхүйц бууруулаад зогсохгүй гликемийн хяналтыг сайжруулсан [4] .
Бодисын солилцоотой холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг сайжруулахын тулд судалгаагаар GLP1-RAs нь санах ой, суралцах чадварыг сайжруулж, танин мэдэхүйн сулралыг даван туулах замаар 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны өвчтөнүүдийн сэтгэцийн өөрчлөлтийн эрсдлийг бууруулж болохыг харуулж байна. Хос GIP-RA/GLP-1RA-ийн хувьд Тирзепатидыг мэдрэлийн эсийн өсөлт (CREB ба BDNF), апоптоз (BAX/Bcl2 харьцаа), ялгах (pAkt, MAP2, GAP43 ба AGBLLUT), инсулин, GLUT3, эсэргүүцэл (GLUT4) зэрэгт үзүүлэх нөлөөгөөр нейробластома эсийн шугамд (SHSY5Y) судалсан. SORBS1) тэмдэглэгээ. Энэ нь pAkt/CREB/BDNF зам болон доод урсгалын дохионы каскадыг идэвхжүүлж, мэдрэлийн эсийн түвшинд гипергликеми болон инсулины эсэргүүцэлтэй холбоотой нөлөөг эсэргүүцэх замаар мэдрэлийн хамгаалалтын нөлөө үзүүлдэг болохыг тогтоожээ. Тиймээс Тирзепатид нь гипергликемийн улмаас үүссэн мэдрэлийн доройтлыг сайжруулж, мэдрэлийн эсийн инсулины эсэргүүцлийг даван туулж, бодисын солилцоотой холбоотой мэдрэлийн эмгэгийг удирдах шинэ ойлголтыг санал болгодог [5].
Бодисын солилцооны 2-р хэлбэрийн эмчилгээний дэвшлийн хувьд шинэ гипогликемийн эм болох Тирзепатид нь АНУ-д метаболизмын анхны батлагдсан хос GIP/GLP-1R агонист болсон нь түүний цусан дахь сахарын хэмжээг бууруулж, жин хасахад чухал нөлөө үзүүлж, зүрх судасны тогтолцоог хамгаалах чадвартай болохыг олон том эмнэлзүйн туршилтаар баталжээ. Синтетик пептидийн тухай ойлголт нь Тирзепатидын хувьд судлагдаагүй олон боломжийг нээж өгсөн. Үргэлжилсэн туршилтууд болон нотлох баримтууд нь элэгний архины бус өөхний өвчин, бөөрний хамгаалалт, мэдрэлийн хамгаалалтыг эмчлэх ирээдүйтэй эм болохыг харуулж байна [6].
Зүрх судасны эрүүл мэндэд үзүүлэх урт хугацааны нөлөөний тухайд Тирзепатид нь жингээ хасах замаар зүрх судасны өвчний (ЗСӨ) эрсдлийг бууруулж чадна. АНУ-ын насанд хүрэгчдийн таргалалт, ЗСӨ-ний үйл явдалд тирзепатидын үзүүлэх нөлөөг судалсан судалгаагаар тирзепатидын эмчилгээнд хамрагдах боломжтой хүмүүсийн дунд 15 мг-ийн эмчилгээ нь насанд хүрэгчдийн 70.6% ба 56.7% -д ≥15% ба ≥20% жин хасахад хүрнэ гэж тооцоолсон байна. ЗСӨ-гүй хүмүүсийн 10 жилийн тооцоолсон ЗСӨ-ний эрсдэл 'эмчилгээний өмнөх' 10.1%-аас 'эмчилгээний дараах' 7.7% болж буурсан нь үнэмлэхүй эрсдэлийг 2.4%-иар, харьцангуй эрсдэлийг 23.6%-иар бууруулж, 2 сая ЗСӨ-өөс урьдчилан сэргийлэх боломжтой [7].
Дүгнэлт
Дүгнэж хэлэхэд, Тирзепатид нь GIP ба GLP-1 рецепторуудын хос агонист бөгөөд 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо, таргалалттай тэмцэхэд чухал ач холбогдолтой юм. Энэ нь инсулины шүүрлийг илүү үр дүнтэй дэмжиж, глюкагон ялгаралтыг дарангуйлж, цусан дахь глюкозыг нарийн зохицуулж, нойр булчирхайн β-эсийн үйл ажиллагааг сайжруулж, бодисын солилцооны явцыг удаашруулж, зүрхийг хамгаалах нөлөөтэй, хүндрэл үүсэх эрсдлийг бууруулна. Таргалалтын эмчилгээнд энэ нь хоолны хэрэглээг үр дүнтэй бууруулж, хоолны дуршлыг дарангуйлж, цатгалыг нэмэгдүүлж, жингээ хасахад тусалдаг ба таргалалтаас үүдэлтэй хүндрэлийн эрсдлийг бууруулж, инсулины эсэргүүцэл болон липидийн солилцоог сайжруулдаг. Нэмж дурдахад, энэ нь согтууруулах ундааны бус стеатогепатит, нойрны апноэ синдром, зүрхний дутагдал зэрэг бодисын солилцооны эмгэгийг эмчлэх боломжтой бөгөөд бодисын солилцооны олон үзүүлэлтийг сайжруулах замаар цогц эмчилгээг санал болгодог. Долоо хоногт нэг удаа тарилгын хуваарь нь тав тухыг сайжруулж, өвчтөний дагаж мөрдөх чадварыг нэмэгдүүлдэг. Цусан дахь глюкоз, жинг үр дүнтэй хянаж, хүндрэлийн эрсдлийг бууруулж, биеийн байдал, өдөр тутмын үйл ажиллагаа, амьдралын чанарыг эрс сайжруулснаар Тирзепатид нь өвчтнүүдийн өвчлөлийн менежментэд итгэх итгэлийг нэмэгдүүлж, сэтгэл зүйн ачааллыг хөнгөвчлөх, нийгэмд дасан зохицох чадварыг нэмэгдүүлдэг.
Зохиогчийн тухай
Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.
Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч
Доктор Уильям Т.Гарви нь Бирмингемийн Алабамагийн их сургууль, Астоны их сургууль, Бирмингемийн ахмад дайчдын эрүүл мэндийн төв зэрэг олон нэр хүндтэй байгууллагуудтай хамтран ажилладаг нэр хүндтэй эрдэмтэн, судлаач юм. Түүний эрдмийн мэдлэг, мэргэжлийн туршлага нь анагаах ухаан, шинжлэх ухааны салбарт өргөн хүрээний салбаруудыг хамардаг. Доктор Гарвей дотоод шүүрэл ба бодисын солилцоо, хоол тэжээл ба хоолны дэглэм, биохими ба молекул биологи, түүнчлэн ерөнхий болон дотоод анагаах ухааны салбарт ихээхэн хувь нэмэр оруулсан бөгөөд зүрх судасны систем, зүрх судлалд онцгой анхаарал хандуулдаг. Түүний ажлыг өргөнөөр хүлээн зөвшөөрч, өргөмжилж, 2023, 2024 онуудад “Cross Field” ангилалд Өндөр иш татсан судлаачаар шалгарсан нь түүний судалгааны ажлын өргөн хүрээний шинжлэх ухааны нийгэмлэгт үзүүлэх нөлөөлөл, нөлөөллийг харуулсан юм.
Доктор Гарвейгийн судалгааны сонирхол, туршлага нь бодисын солилцооны өвчин, тэдгээрийн менежментийн янз бүрийн асуудалд өргөн хүрээтэй байдаг. Тэрээр бодисын солилцоо, таргалалт, түүнтэй холбоотой хүндрэлүүдийг судлахад идэвхтэй оролцож, эмчилгээний шинэ стратегийг олж илрүүлэх, өвчтөний үр дүнг сайжруулах зорилготой. Түүний ажил нь шинжлэх ухааны суурь судалгаа, эмнэлзүйн туршилт, орчуулгын судалгааг багтаасан бөгөөд лабораторийн үр дүн болон эмнэлгийн бодит хэрэглээ хоорондын зөрүүг холбосон. Доктор Гарви өөрийн өргөн хүрээтэй судалгаагаараа бодисын солилцооны эмгэгийн үндсэн механизмыг илүү гүнзгий ойлгоход хувь нэмрээ оруулж, дотоод шүүрлийн болон бодисын солилцооны чиглэлээр эмнэлзүйн удирдамж, эмчилгээний протоколыг боловсруулахад тусалсан. Доктор Уильям Т.Гарвейг ишлэл [4]-д оруулсан болно.
