▎ тирзепатида Исследования
Какова основа исследования Тирзепатида?
Разработка тирзепатида, синтетического полипептидного препарата, возникла в результате признания ограничений агонистов рецептора GLP-1 при лечении метаболизма 2 типа и ожирения. Хотя агонисты рецепторов GLP-1 превосходно контролируют уровень глюкозы в крови и снижают вес, ученые обнаружили, что их слабая активация рецепторов GIP ограничивает терапевтический эффект. Таким образом, исследовательские группы стремились разработать новые препараты, способные активировать как GIPR, так и GLP-1R для более полного контроля гликемии и контроля веса [1]..
Во время разработки были проведены обширные доклинические и клинические испытания.
Доклинические исследования на животных оценили фармакодинамические свойства, подтвердив его потенциал в контроле гликемии и снижении веса. В клинических исследованиях фазы I в первую очередь оценивались безопасность, переносимость и фармакокинетика, что показало хорошую безопасность.
и переносимость. В исследованиях фазы II дополнительно изучалась эффективность и безопасность различных доз у пациентов с метаболизмом 2 типа, предварительно определяя диапазоны эффективных доз. Ключевые исследования фазы III, такие как серия SURPASS, в которых участвовали большие когорты пациентов с метаболизмом 2 типа, показали, что тирзепатид значительно превосходит существующие агонисты рецепторов GLP-1 в снижении уровня глюкозы в крови и веса, предоставляя надежные доказательства для маркетингового применения [1]..
Его уникальная структура, состоящая из 39 аминокислот со структурными модификациями для повышения стабильности и эффективности, объединяет действия GIP и GLP-1 в одну молекулу, активируя рецепторы гормонов, участвующие в контроле гликемии, посредством двойного механизма.
С одной стороны, он действует на поджелудочную железу, стимулируя секрецию инсулина и ингибируя высвобождение глюкагона, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови; с другой стороны, он действует на центральную нервную систему, задерживая опорожнение желудка, увеличивая чувство сытости и снижая аппетит и потребление пищи для контроля веса. Этот двойной механизм дает тирзепатиду уникальные преимущества при лечении метаболизма 2 типа и ожирения, предлагая пациентам более комплексные терапевтические возможности [1]..
Каков механизм действия Тирзепатида?
Тирзепатид снижает уровень глюкозы в крови посредством нескольких механизмов:
Активация рецепторов GLP-1: связываясь с рецепторами GLP-1 на β-клетках поджелудочной железы, он имитирует природный GLP-1, способствуя синтезу инсулина, секреции и чувствительности к глюкозе, одновременно снижая секрецию глюкагона, усиливая чувство сытости и подавляя аппетит. У пациентов с метаболизмом 2 типа активация рецепторов GLP-1 увеличивает секрецию инсулина для улучшения гликемического контроля, в то время как ингибирование высвобождения глюкагона еще больше уменьшает источники глюкозы в крови, способствуя регуляции гликемии [2]..
Активация рецепторов GIP. Воздействуя на рецепторы GIP, активация повышает чувствительность и секрецию инсулина. Рецепторы GIP в основном присутствуют в тканях, таких как β-клетки поджелудочной железы, и активация через внутриклеточные сигнальные пути увеличивает секрецию инсулина и улучшает клеточную чувствительность к инсулину для более эффективного снижения уровня глюкозы в крови [2] . Этот двойной агонизм рецепторов делает тирзепатид более эффективным в стимулировании секреции инсулина и ингибировании высвобождения глюкагона, чем одиночные агонисты рецептора GLP-1 [2]. .
Задержка опорожнения желудка и повышение насыщения: он задерживает опорожнение желудка, продлевая задержку пищи в желудке, чтобы замедлить всасывание питательных веществ и избежать постпрандиальных всплесков глюкозы в крови. Между тем, воздействие на центральную нервную систему для увеличения насыщения снижает аппетит и потребление пищи, что особенно полезно при ожирении, часто связанном с метаболизмом 2 типа, способствуя улучшению инсулинорезистентности и общего метаболического статуса [3]..
Улучшенная чувствительность к инсулину и липидный диабет. Повышение уровня адипонектина — фактора жировых клеток, связанного с чувствительностью к инсулину — помогает улучшить чувствительность к инсулину, позволяя клеткам более эффективно поглощать и использовать глюкозу для снижения уровня глюкозы в крови [2] (Anonymous, 2023). Он также улучшает липидный профиль, оказывая потенциальное защитное воздействие на здоровье сердечно-сосудистой системы, поскольку, как было показано, улучшает кровяное давление и снижает уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов [3]..
Каковы соответствующие исследования?
Тирзепатид демонстрирует значительную эффективность в контроле веса у пациентов с ожирением и метаболизмом 2 типа. В исследовании SURMOUNT-2, двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3, проведенном в семи странах, взрослые в возрасте ≥18 лет с ИМТ ≥27 кг/м⊃2; и HbA1c 7–10% были рандомизированы для еженедельного подкожного введения тирзепатида (10 мг или 15 мг) или плацебо в течение 72 недель. К 72-й неделе процент потери веса составил -12,8% и -14,7% в группах, принимавших тирзепатид 10 мг и 15 мг, по сравнению с -3,2% в группе плацебо, с расчетными различиями в лечении -9,6 и -11,6 процентных пунктов по сравнению с плацебо (p <0,0001). Кроме того, больше пациентов, получавших тирзепатид, достигли потери веса ≥5% (79–83% против 32%) (Garvey WT, 2023). При исходном среднем весе 100,7 кг, ИМТ 36,1 кг/м2 и HbA1c 8,02% 72-недельное лечение тирзепатидом не только значительно снизило вес, но и улучшило гликемический контроль [4]. .
Исследования показывают, что GLP1-RA могут снизить риск деменции у пациентов с метаболизмом 2-го типа, улучшая память, обучаемость и преодолевая когнитивные нарушения. В качестве двойного GIP-RA/GLP-1RA тирзепатид изучался на клеточных линиях нейробластомы (SHSY5Y) на предмет его влияния на рост нейронов (CREB и BDNF), апоптоз (соотношение BAX/Bcl2), дифференцировку (pAkt, MAP2, GAP43 и AGBL4) и маркеры инсулинорезистентности (GLUT1, GLUT4, GLUT3 и SORBS1). Было обнаружено, что он оказывает нейропротекторное действие за счет активации пути pAkt/CREB/BDNF и нижестоящих сигнальных каскадов, противодействуя эффектам, связанным с гипергликемией и резистентностью к инсулину, на нейрональном уровне. Таким образом, тирзепатид может улучшить нейродегенерацию, вызванную гипергликемией, и преодолеть резистентность нейронов к инсулину, предлагая новые идеи для лечения нейропатии, связанной с метаболизмом [5]..
В рамках достижений в лечении метаболизма 2 типа Тирзепатид, новый гипогликемический препарат, стал первым одобренным двойным агонистом метаболизма GIP/GLP-1R в США. Многочисленные крупные клинические исследования подтверждают его значительное влияние на снижение гликемии и снижение веса, а также потенциальную защиту сердечно-сосудистой системы. Концепция синтетических пептидов открыла для Тирзепатида множество неизведанных возможностей. Продолжающиеся исследования и данные свидетельствуют о том, что это многообещающий препарат для лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), защиты почек и нейропротекции [6]..
Что касается долгосрочного воздействия на здоровье сердечно-сосудистой системы, тирзепатид может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), способствуя снижению веса. Исследование, изучающее влияние тирзепатида на ожирение и сердечно-сосудистые заболевания у взрослых в США, показало, что среди тех, кто имеет право на лечение тирзепатидом, терапия в дозе 15 мг, по оценкам, обеспечивает потерю веса ≥15% и ≥20% у 70,6% и 56,7% взрослых, соответственно, что приводит к снижению распространенности ожирения на 58,8%. У лиц без сердечно-сосудистых заболеваний расчетный 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 10,1% «до лечения» до 7,7% «после лечения», что представляет собой снижение абсолютного риска на 2,4% и снижение относительного риска на 23,6%, что потенциально предотвращает 2 миллиона событий сердечно-сосудистых заболеваний [7]..
Заключение
Таким образом, тирзепатид является новым двойным агонистом рецепторов GIP и GLP-1, имеющим важное значение в лечении метаболизма 2 типа и ожирения. Он более эффективно способствует секреции инсулина, ингибирует высвобождение глюкагона и точно регулирует уровень глюкозы в крови, снижая риск осложнений, одновременно улучшая функцию β-клеток поджелудочной железы и замедляя прогрессирование метаболизма, оказывая кардиопротекторное действие. При лечении ожирения он эффективно снижает потребление пищи, подавляет аппетит, увеличивает чувство сытости, способствует снижению веса и снижает риск осложнений, связанных с ожирением, одновременно улучшая резистентность к инсулину и липидный обмен. Кроме того, он демонстрирует потенциал в лечении метаболических нарушений, таких как неалкогольный стеатогепатит, синдром апноэ во сне и сердечная недостаточность, предлагая комплексное лечение за счет улучшения нескольких метаболических параметров. График инъекций один раз в неделю повышает удобство и соблюдение пациентом режима лечения. Эффективно контролируя уровень глюкозы в крови и вес, снижая риск осложнений и значительно улучшая физическое состояние, повседневную активность и качество жизни, Тирзепатид повышает уверенность пациентов в контроле заболевания, облегчает психологическое бремя и повышает социальную адаптивность.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Доктор Уильям Т. Гарви — выдающийся ученый и исследователь, работающий во многих престижных учреждениях, включая Университет Алабамы в Бирмингеме, Астонский университет и Медицинский центр по делам ветеранов Бирмингема. Его академическое образование и профессиональный опыт охватывают широкий спектр дисциплин в медицинской и научной областях. Доктор Гарви внес значительный вклад в области эндокринологии и обмена веществ, питания и диетологии, биохимии и молекулярной биологии, а также общей и внутренней медицины, уделяя особое внимание сердечно-сосудистой системе и кардиологии. Его работа получила широкое признание и почет, в частности, он был назван высоко цитируемым исследователем в категории межотраслевых исследований как в 2023, так и в 2024 году, что отражает существенное влияние его исследований на более широкое научное сообщество.
Научные интересы и опыт доктора Гарви распространяются на различные аспекты метаболических заболеваний и их лечения. Он активно участвовал в изучении сахарного обмена веществ, ожирения и связанных с ними осложнений, стремясь раскрыть новые терапевтические стратегии и улучшить результаты лечения пациентов. Его работа охватывает фундаментальные научные исследования, клинические испытания и трансляционные исследования, устраняя разрыв между лабораторными результатами и реальным медицинским применением. Благодаря своим обширным исследованиям доктор Гарви способствовал более глубокому пониманию основных механизмов метаболических нарушений и помог сформировать клинические рекомендации и протоколы лечения в области эндокринологии и обмена веществ. Доктор Уильям Т. Гарви указан в ссылке на цитирование [4].
