▎ về Tirzepatide Nghiên cứu
Nền tảng nghiên cứu của Tirzepatide là gì?
Sự phát triển của Tirzepatide, một loại thuốc polypeptide tổng hợp, bắt nguồn từ việc nhận ra những hạn chế của chất chủ vận thụ thể GLP-1 trong điều trị chuyển hóa loại 2 và béo phì. Mặc dù các chất chủ vận thụ thể GLP-1 vượt trội trong việc kiểm soát lượng đường trong máu và giảm cân, nhưng các nhà khoa học nhận thấy khả năng kích hoạt yếu của chúng đối với thụ thể GIP đã hạn chế tác dụng điều trị. Do đó, các nhóm nghiên cứu nhằm mục đích phát triển các loại thuốc mới có khả năng kích hoạt cả GIPR và GLP-1R để kiểm soát đường huyết và quản lý cân nặng toàn diện hơn [1].
Các thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng mở rộng đã được tiến hành trong quá trình phát triển.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật đã đánh giá các đặc tính dược lực học, xác nhận tiềm năng của nó trong việc kiểm soát đường huyết và giảm cân. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I chủ yếu đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học, cho thấy độ an toàn tốt
và khả năng chịu đựng. Các thử nghiệm giai đoạn II khám phá thêm về hiệu quả và độ an toàn ở các liều khác nhau ở bệnh nhân chuyển hóa loại 2, xác định sơ bộ phạm vi liều hiệu quả. Các thử nghiệm quan trọng ở Giai đoạn III như loạt SURPASS, bao gồm các nhóm lớn bệnh nhân chuyển hóa loại 2, cho thấy Tirzepatide vượt trội hơn đáng kể so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 hiện có trong việc giảm lượng đường trong máu và cân nặng, cung cấp bằng chứng mạnh mẽ cho các ứng dụng tiếp thị [1].
Bao gồm 39 axit amin được điều chỉnh về cấu trúc để nâng cao tính ổn định và hiệu quả, cấu trúc độc đáo của nó tích hợp các hoạt động của GIP và GLP-1 thành một phân tử duy nhất, kích hoạt các thụ thể hormone liên quan đến kiểm soát đường huyết thông qua cơ chế kép.
Một mặt tác động lên tuyến tụy để thúc đẩy tiết insulin và ức chế giải phóng glucagon để giảm đường huyết; mặt khác, nó tác động lên hệ thần kinh trung ương để trì hoãn quá trình làm rỗng dạ dày, tăng cảm giác no, giảm cảm giác thèm ăn và lượng thức ăn nạp vào để kiểm soát cân nặng. Cơ chế kép này mang lại cho Tirzepatide những lợi thế độc đáo trong điều trị chuyển hóa và béo phì loại 2, mang đến cho bệnh nhân những lựa chọn điều trị toàn diện hơn [1].
Cơ chế tác dụng của Tirzepatide là gì?
Tirzepatide làm giảm lượng đường trong máu thông qua nhiều cơ chế:
Kích hoạt thụ thể GLP-1: Liên kết với thụ thể GLP-1 trên tế bào β tuyến tụy, nó bắt chước GLP-1 tự nhiên để thúc đẩy tổng hợp, bài tiết và cảm nhận glucose đồng thời giảm bài tiết glucagon để tăng cường cảm giác no và ngăn chặn sự thèm ăn. Ở những bệnh nhân chuyển hóa loại 2, việc kích hoạt thụ thể GLP-1 làm tăng tiết insulin để cải thiện kiểm soát đường huyết, đồng thời ức chế giải phóng glucagon làm giảm thêm nguồn đường huyết, hỗ trợ điều hòa đường huyết [2].
Kích hoạt thụ thể GIP: Tác động lên thụ thể GIP, kích hoạt giúp tăng cường độ nhạy và bài tiết insulin. Các thụ thể GIP chủ yếu hiện diện trong các mô như tế bào β tuyến tụy và việc kích hoạt thông qua các con đường truyền tín hiệu nội bào sẽ làm tăng tiết insulin và cải thiện khả năng đáp ứng của tế bào với insulin để giảm đường huyết hiệu quả hơn [2] . Chất chủ vận thụ thể kép này làm cho Tirzepatide hiệu quả hơn trong việc thúc đẩy bài tiết insulin và ức chế giải phóng glucagon so với chất chủ vận thụ thể GLP-1 đơn lẻ [2] .
Trì hoãn việc làm rỗng dạ dày và tăng cảm giác no: Nó làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, kéo dài thời gian lưu giữ thức ăn trong dạ dày để làm chậm quá trình hấp thụ chất dinh dưỡng và tránh tăng đột biến lượng đường trong máu sau bữa ăn. Trong khi đó, tác động lên hệ thần kinh trung ương để tăng cảm giác no làm giảm cảm giác thèm ăn và lượng thức ăn nạp vào, đặc biệt có lợi cho bệnh béo phì thường liên quan đến chuyển hóa loại 2, hỗ trợ cải thiện tình trạng kháng insulin và tình trạng trao đổi chất tổng thể [3].
Cải thiện độ nhạy insulin và bệnh tiểu đường lipid: Nâng cao nồng độ adiponectin—một yếu tố tế bào mỡ liên quan đến độ nhạy insulin—giúp cải thiện độ nhạy insulin, cho phép tế bào hấp thu và sử dụng glucose hiệu quả hơn để giảm lượng đường trong máu [2] (Anonymous, 2023). Nó cũng cải thiện cấu hình lipid, có tác dụng bảo vệ tiềm năng đối với sức khỏe tim mạch, đã được chứng minh là cải thiện huyết áp và giảm cholesterol LDL và chất béo trung tính [3].
Các nghiên cứu có liên quan là gì?
Tirzepatide chứng minh hiệu quả đáng kể trong việc kiểm soát cân nặng ở bệnh nhân béo phì và bệnh nhân chuyển hóa loại 2. Trong nghiên cứu SURMOUNT-2, một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược Giai đoạn 3 được thực hiện ở bảy quốc gia, người lớn ≥18 tuổi có BMI ≥27 kg/m² và HbA1c 7–10% được chọn ngẫu nhiên để nhận tirzepatide tiêm dưới da hàng tuần (10 mg hoặc 15 mg) hoặc giả dược trong 72 tuần. Đến Tuần 72, tỷ lệ giảm cân là -12,8% và -14,7% ở nhóm tirzepatide 10 mg và 15 mg so với -3,2% ở nhóm giả dược, với sự khác biệt điều trị ước tính là -9,6 và -11,6 điểm phần trăm so với giả dược (p < 0,0001). Ngoài ra, nhiều bệnh nhân được điều trị bằng tirzepatide đạt được mức giảm cân ≥5% (79–83% so với 32%) (Garvey WT, 2023). Với cân nặng trung bình ban đầu là 100,7 kg, BMI 36,1 kg/m² và HbA1c 8,02%, 72 tuần điều trị bằng tirzepatide không chỉ giúp giảm cân đáng kể mà còn cải thiện việc kiểm soát đường huyết [4] .
Trong việc cải thiện bệnh lý thần kinh liên quan đến chuyển hóa, nghiên cứu chỉ ra rằng GLP1-RA có thể làm giảm nguy cơ sa sút trí tuệ ở bệnh nhân chuyển hóa loại 2 bằng cách cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và khắc phục tình trạng suy giảm nhận thức. Là một GIP-RA/GLP-1RA kép, Tirzepatide đã được nghiên cứu trên các dòng tế bào u nguyên bào thần kinh (SHSY5Y) về tác dụng của nó đối với sự phát triển của tế bào thần kinh (CREB và BDNF), apoptosis (tỷ lệ BAX/Bcl2), sự biệt hóa (pAkt, MAP2, GAP43 và AGBL4) và các dấu hiệu kháng insulin (GLUT1, GLUT4, GLUT3 và SORBS1). Nó đã được phát hiện là có tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách kích hoạt con đường pAkt/CREB/BDNF và các tầng tín hiệu xuôi dòng, chống lại các tác động liên quan đến tăng đường huyết và kháng insulin ở cấp độ tế bào thần kinh. Do đó, Tirzepatide có thể cải thiện tình trạng thoái hóa thần kinh do tăng đường huyết và khắc phục tình trạng kháng insulin của tế bào thần kinh, mang lại những hiểu biết mới để kiểm soát bệnh lý thần kinh liên quan đến chuyển hóa [5].
Trong những tiến bộ trong điều trị chuyển hóa loại 2, Tirzepatide, một loại thuốc hạ đường huyết mới, đã trở thành chất chủ vận GIP/GLP-1R kép được phê duyệt đầu tiên cho quá trình trao đổi chất ở Hoa Kỳ. Nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn đã xác nhận tác dụng giảm đường huyết và giảm cân đáng kể của nó, đồng thời có khả năng bảo vệ tim mạch. Khái niệm peptide tổng hợp đã mở ra nhiều khả năng chưa được khám phá cho Tirzepatide. Các thử nghiệm và bằng chứng đang tiến hành cho thấy đây là một loại thuốc đầy hứa hẹn điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), bảo vệ thận và bảo vệ thần kinh [6].
Về tác dụng lâu dài đối với sức khỏe tim mạch, Tirzepatide có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) bằng cách thúc đẩy giảm cân. Một nghiên cứu kiểm tra tác động của tirzepatide đối với bệnh béo phì và các biến cố tim mạch ở người trưởng thành ở Hoa Kỳ cho thấy trong số những người đủ điều kiện điều trị bằng tirzepatide, liệu pháp 15 mg được ước tính đạt được mức giảm cân ≥15% và ≥20% ở 70,6% và 56,7% người trưởng thành, tương ứng là giảm 58,8% tỷ lệ béo phì. Ở những người không mắc bệnh tim mạch, nguy cơ bệnh tim mạch trong 10 năm ước tính đã giảm từ 10,1% 'trước điều trị' xuống 7,7% 'sau điều trị', thể hiện mức giảm nguy cơ tuyệt đối là 2,4% và giảm nguy cơ tương đối là 23,6%, có khả năng ngăn ngừa 2 triệu biến cố bệnh tim mạch [7].
Phần kết luận
Tóm lại, Tirzepatide là một chất chủ vận kép mới của thụ thể GIP và GLP-1, có tầm quan trọng đáng kể trong điều trị chuyển hóa loại 2 và béo phì. Nó thúc đẩy bài tiết insulin hiệu quả hơn, ức chế giải phóng glucagon và điều chỉnh lượng đường trong máu một cách chính xác, giảm nguy cơ biến chứng đồng thời cải thiện chức năng tế bào β tuyến tụy và trì hoãn quá trình trao đổi chất, với tác dụng bảo vệ tim mạch. Trong điều trị béo phì, nó làm giảm lượng thức ăn ăn vào một cách hiệu quả, ức chế sự thèm ăn, tăng cảm giác no, hỗ trợ giảm cân và giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến béo phì đồng thời cải thiện tình trạng kháng insulin và chuyển hóa lipid. Ngoài ra, nó còn cho thấy tiềm năng trong việc điều trị các rối loạn chuyển hóa như viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, hội chứng ngưng thở khi ngủ và suy tim, mang lại phương pháp điều trị toàn diện bằng cách cải thiện nhiều thông số trao đổi chất. Lịch tiêm mỗi tuần một lần giúp tăng cường sự thuận tiện và sự tuân thủ của bệnh nhân. Bằng cách kiểm soát hiệu quả đường huyết và cân nặng, giảm nguy cơ biến chứng và cải thiện đáng kể tình trạng thể chất, hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống, Tirzepatide nâng cao sự tự tin của bệnh nhân trong việc quản lý bệnh, giảm bớt gánh nặng tâm lý và tăng cường khả năng thích ứng xã hội.
Về tác giả
Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.
Tác giả tạp chí khoa học
Tiến sĩ William T. Garvey là một học giả và nhà nghiên cứu xuất sắc, liên kết với nhiều tổ chức uy tín, bao gồm Đại học Alabama ở Birmingham, Đại học Aston và Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Birmingham. Nền tảng học vấn và kinh nghiệm chuyên môn của ông trải rộng trên nhiều lĩnh vực trong lĩnh vực y tế và khoa học. Tiến sĩ Garvey đã có những đóng góp đáng kể trong các lĩnh vực nội tiết và chuyển hóa, dinh dưỡng và chế độ ăn kiêng, hóa sinh và sinh học phân tử, cũng như y học tổng quát và nội khoa, đặc biệt tập trung vào hệ thống tim mạch và tim mạch. Công trình của ông đã được công nhận và vinh danh rộng rãi, đặc biệt là được vinh danh là Nhà nghiên cứu được trích dẫn cao ở hạng mục Liên lĩnh vực trong cả hai năm 2023 và 2024, phản ánh tác động và ảnh hưởng đáng kể của nghiên cứu của ông đối với cộng đồng khoa học rộng lớn hơn.
Mối quan tâm nghiên cứu và chuyên môn của Tiến sĩ Garvey mở rộng sang các khía cạnh khác nhau của các bệnh chuyển hóa và cách quản lý chúng. Ông đã tích cực tham gia nghiên cứu bệnh đái tháo đường chuyển hóa, béo phì và các biến chứng liên quan của chúng, nhằm tìm ra các chiến lược điều trị mới và cải thiện kết quả của bệnh nhân. Công việc của ông bao gồm nghiên cứu khoa học cơ bản, thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu chuyển giao, thu hẹp khoảng cách giữa những phát hiện trong phòng thí nghiệm và ứng dụng y tế trong thế giới thực. Thông qua nghiên cứu sâu rộng của mình, Tiến sĩ Garvey đã góp phần hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế cơ bản của rối loạn chuyển hóa và giúp hình thành các hướng dẫn lâm sàng và phác đồ điều trị trong lĩnh vực nội tiết và chuyển hóa. Tiến sĩ William T. Garvey được liệt kê trong tài liệu tham khảo trích dẫn [4].
