Киссептин 10мг

▎ кисспептина Структура

▎ кисспептина Исследования

Какова основа исследования кисспептина?  

В конце 20-го века, благодаря успехам в исследованиях генов-супрессоров опухолевого метастазирования, в 1996 году ученые обнаружили ген KiSS-1 в клетках меланомы с помощью модифицированной субтрактивной гибридизации. В 1999 году был идентифицирован рецептор GPR54, связанный с G-белком крысы, а в 2001 году исследования подтвердили, что продукт гена KiSS-1 является эндогенным лигандом для GPR54, названным Киссептин. Первоначально известный своими свойствами подавлять метастазы опухолей, позже было обнаружено, что этот нейропептид действует как ключевой регуляторный элемент гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, играя ключевую роль в нейроэндокринной регуляции репродуктивного развития позвоночных. Он также участвует во многих физиологических процессах, таких как репродуктивное поведение, регуляция настроения, метаболизм роста и пищевое поведение. Открытие и функциональные исследования кисспептина обеспечивают важную теоретическую основу для изучения механизмов нейроэндокринной регуляции и лечения связанных с ними заболеваний.  

Каков механизм действия кисспептина?  

Репродуктивные регуляторные механизмы  

Регуляция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГПГ). Киссспептин играет центральную роль в репродуктивной регуляции, прежде всего посредством модуляции оси ГПГ. У млекопитающих кисспептин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). В частности, кисспептин активирует пульсирующую секрецию GnRH клетками посредством механизмов, связанных с G-белком, через его рецептор GPR54. Например, в период начала полового созревания повышенная активность нейронов кисспептина гипоталамуса способствует секреции ГнРГ, что, в свою очередь, стимулирует гипофиз к секреции гонадотропинов (таких как фолликулостимулирующий гормон ФСГ и лютеинизирующий гормон ЛГ). Эти гормоны действуют на гонады, способствуя развитию гонад и секреции половых гормонов, тем самым инициируя половое развитие ^[1]. .  

Прямое воздействие на гонады. Помимо непрямой регуляции репродукции через ось HPG, кисспептин также оказывает прямое воздействие на гонады. Исследования ооцитов от анэчных овец Тан, например, показали, что кисспептин значительно улучшает скорость созревания ооцитов in vitro ооцитов овец Тан и способствует созреванию ооцитов за счет усиления экспрессии генов. Это позволяет предположить, что кисспептин может непосредственно участвовать в регуляции развития фолликулов в гонадах.  

Каков механизм действия кисспептина?

Взаимодействие с другими нейропептидами. В дугообразном ядре гипоталамуса имеется класс кисспептиновых нейронов, которые совместно экспрессируют глутамат, нейрокинин B (NKB) и динорфин (Dyn). Эти нейроны проявляют прерывистую синхронную активность, стимулируя пульсирующую секрецию гормонов ^[2] . Исследования на самках мышей показали, что спонтанная синхронизация нейронов ARN^{KISS} в значительной степени зависит от передачи глутамата через АМРА-рецепторы и передачи нейрокинина В, тогда как ингибирование NMDA-рецепторов и κ-опиоидных рецепторов не влияет на скорость синхронизации ^[3] . У мышей-самцов синхронизация нейронов ARN^{KISS} возникает в результате почти случайной сетевой активности внутри популяции, критически зависящей от локальной передачи сигналов глутамат-АМРА, при этом нейрокинин B усиливает синхронизацию, индуцированную глутаматом, в то время как динорфин-κ-опиоидный тон внутри сети действует как механизм пропускания для инициации синхронизации. Это указывает на сложные сети взаимодействия между нейронами кисспептина и другими нейропептидами в нейроэндокринной регуляции, коллективно управляющими пульсирующей секрецией гормонов ^[2]..

Рисунок 1. Гистограммы, показывающие процент исследований, в которых совпадающие события кальция происходили между нейронами ARN^{KISS} в срезе мозга в нестимулированных условиях и после низкочастотной и высокочастотной стимуляции одного нейрона в отсутствие и в присутствии антагонистов CNQX или нейрокининового рецептора (NKR).  

Источник: ПабМед ^[3].

Каков прогресс в клинических исследованиях киссептина при лечении метаболических заболеваний?

Киссептин и сахарный диабет 2 типа (СД2)  

Регуляция метаболизма глюкозы. Ключевые особенности СД2 включают резистентность к инсулину, недостаточную секрецию инсулина и повышенный уровень глюкозы в крови. Исследования показывают, что кисспептин может регулировать метаболизм глюкозы несколькими путями. С одной стороны, киссептин может влиять на чувствительность к инсулину; с другой стороны, он может воздействовать на функцию β-клеток островков поджелудочной железы, влияя на секрецию инсулина.  

Киссептин и ожирение  

Регулирование энергетического баланса и потребления пищи. Ожирение часто связано с энергетическим дисбалансом из-за чрезмерного потребления энергии и снижения ее расхода. Кисспептин регулирует энергетический баланс и пищевое поведение в центральной нервной системе. Повышенная экспрессия кисспептина может снижать потребление пищи у животных, тогда как снижение экспрессии может увеличивать его, указывая на то, что кисспептин служит ключевым регулятором потребления энергии в патогенезе ожирения.  

Киссептин и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)  

Влияние на печеночный метаболизм. НАЖБП — заболевание печени, тесно связанное с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, характеризующееся чрезмерным отложением жира в печени. Кисспептин участвует в регуляции метаболизма в печени. В экспериментах на животных было показано, что воздействие кисспептина изменяет липидный обмен, воспалительные реакции и окислительный стресс в печени. Он может уменьшить накопление жира в печени, регулируя активность ключевых ферментов, участвующих в синтезе и расщеплении жирных кислот. Кроме того, кисспептин может модулировать сигнальные пути воспаления в печени, облегчая воспаление и замедляя прогрессирование НАЖБП.  

Киссептин и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)  

Двойная регуляция репродуктивной эндокринологии и метаболизма: СПКЯ является распространенным эндокринным и метаболическим заболеванием, характеризующимся как репродуктивными эндокринными нарушениями, так и нарушениями метаболизма глюкозы и липидов у большинства пациентов. Кисспептин играет решающую роль в патогенезе СПКЯ. Централизованно он регулирует ось гипоталамус-гипофиз-гонады, влияя на репродуктивную эндокринологию у пациентов с СПКЯ. Между тем, он участвует в метаболических процессах с участием инсулина, лептина и адипонектина, что позволяет предположить, что он является ключевым фактором метаболической дисфункции при СПКЯ.  

Каковы применения кисспептина?  

Лечение заболеваний репродуктивной системы  

Аномальное половое развитие: кисспептин имеет решающее значение для начала полового созревания. Исследования показывают, что мутации в системе киссептин-GPR54 могут привести к задержке полового созревания или гипогонадизму. Экзогенное введение кисспептина может стимулировать ось HPG, способствуя секреции GnRH и гонадотропинов, что дает надежду на лечение нарушений полового развития. Например, у пациентов с гипогонадизмом из-за дефектов передачи сигналов кисспептина добавление кисспептина или его аналогов может восстановить нормальное половое развитие ^{[4, 5].}.  

Нарушения овуляции. В женской репродуктивной системе кисспептин регулирует менструальный цикл и овуляцию. Он имеет потенциальную терапевтическую ценность при нарушениях овуляции, таких как СПКЯ. Регулируя пульсирующую секрецию ГнРГ, кисспептин может модулировать высвобождение гонадотропинов, улучшая развитие фолликулов и овуляцию. Клинические исследования показывают, что кисспептин индуцирует более физиологический характер секреции гонадотропинов у некоторых пациенток с нарушением овуляции, повышая вероятность успешной овуляции ^{[5, 6].}.  

Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА): ФГА вызвана аномальной пульсирующей секрецией ГнРГ в гипоталамусе. Как вышестоящий регулятор ГнРГ, кисспептин имеет решающее значение для лечения FHA. Исследования показывают, что введение кисспептина-54 пациентам с FHA эффективно стимулирует секрецию гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), что обещает восстановление менструального цикла и фертильности. Это обеспечивает новые стратегии лечения FHA ^[6]..  

Лечение метаболических заболеваний  

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Недавние исследования показали, что активация сигнального пути рецептора кисспептина 1 (KISS1R) оказывает терапевтическое воздействие на НАЖБП. В моделях мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, нокаут Kiss1r в печени усугубляет стеатоз печени, в то время как усиленная стимуляция KISS1R защищает мышей дикого типа от стеатоза и уменьшает фиброз печени у мышей с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), вызванным диетой. Механистические исследования показывают, что передача сигналов KISS1R в печени улучшает прогрессирование НАЖБП за счет активации AMPK, ключевой молекулы, регулирующей энергию, для уменьшения липогенеза. Кроме того, повышенная экспрессия KISS1/KISS1R в печени и уровни кисспептина в плазме у пациентов с НАЖБП и мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, предполагают компенсаторный механизм снижения синтеза триглицеридов, что делает KISS1R многообещающей новой мишенью для лечения НАСГ ^[7].  

Лечение остеопороза: Остеопороз — распространенное метаболическое заболевание костей, при котором репродуктивные гормоны играют ключевую роль в росте костей и поддержании массы. Исследования показывают, что кисспептин стимулирует дифференцировку остеобластов и ингибирует остеокласты, что открывает клинический потенциал для лечения остеопороза. Этот механизм может включать в себя регулирование сигнальных путей, связанных с костным метаболизмом, таких как путь Wnt и система RANKL-OPG, для стимулирования костеобразования, ингибирования резорбции кости, увеличения плотности костей и улучшения здоровья скелета у пациентов с остеопорозом.  

Заключение

Хотя клинические исследования по использованию кисспептина в лечении метаболических заболеваний достигли прогресса, его эффекты затрагивают множество аспектов, включая метаболизм глюкозы, энергетический баланс, печеночный метаболизм и двойную регуляцию репродуктивной эндокринологии и метаболизма.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Гузман С. — выдающийся ученый в области медицины и наук о жизни, сотрудничающий с несколькими престижными учреждениями, такими как Университетская система Рутгерса, Институт детского здоровья Нью-Джерси и Система Городского университета Нью-Йорка (CUNY). Его исследования сосредоточены на гастроэнтерологии и гепатологии, клеточной биологии, репродуктивной биологии, акушерстве и гинекологии. Эти области исследований имеют большое значение для развития теоретических и клинических аспектов медицины, отражая его профессиональный опыт и широкое влияние в медицинских исследованиях. Гузман С. указан в цитируемой ссылке [7].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Миллс Э., О'Бирн К.Т., Комнинос А.Н. Киссептин как поведенческий гормон[J]. Семинары по репродуктивной медицине, 2019, 37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Хан С.Ю., Моррис П.Г., Ким Дж.К. и др. Механизм синхронизации нейронов кисспептина для пульсирующей секреции гормона у самцов мышей [J]. Cell Reports, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Моррис П.Г., Хербисон А.Е. Механизм синхронизации дугообразных нейронов киссспептина в острых срезах мозга самок мышей[J]. Эндокринология, 2023, 164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Шарма А. Применение кисспептина при нейроэндокринных расстройствах[J]. 2023. DOI: 10.1093/humupd/dmu009.

[5] Цуцуки Дж., Аббара А., Дхилло В. Новые терапевтические возможности кисспептина [J]. Current Opinion in Pharmacology, 2022, 67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Подфигурна А., Чизик А., Шелига А. и др. Роль кисспептина в функциональной гипоталамической аменорее [M] // Берга С.Л., Генаццани А.Р., Нафтолин Ф и др. Нарушения, связанные с менструальным циклом: Том 7: Границы гинекологической эндокринологии. Чам: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Гусман С., Драган М., Квон Х. и др. Воздействие на печеночный рецептор кисспептина улучшает неалкогольную жировую болезнь печени на мышиной модели[J]. Журнал клинических исследований, 2022, 132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.