Kisspeptine 10 mg

▎ de la kisspeptine Structure

▎ sur la kisspeptine Recherche

Quel est le contexte de recherche de Kisspeptin ?  

À la fin du 20e siècle, avec les progrès de la recherche sur les gènes suppresseurs de métastases tumorales, les scientifiques ont découvert le gène KiSS-1 dans les cellules de mélanome en utilisant une hybridation soustractive modifiée en 1996. En 1999, le récepteur GPR54 couplé à la protéine G de rat a été identifié, et en 2001, des études ont confirmé que le produit du gène KiSS-1 est le ligand endogène du GPR54, nommé Kisspeptine. Initialement noté pour ses propriétés suppressives de métastases tumorales, ce neuropeptide s'est avéré plus tard agir comme un élément régulateur clé en amont de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, jouant un rôle central dans la régulation neuroendocrinienne du développement reproducteur des vertébrés. Il participe également à de multiples processus physiologiques tels que le comportement reproducteur, la régulation de l'humeur, le métabolisme de croissance et le comportement alimentaire. La découverte et la recherche fonctionnelle de la Kisspeptine fournissent une base théorique importante pour explorer les mécanismes de régulation neuroendocriniens et traiter les maladies associées.  

Quel est le mécanisme d’action de la Kisspeptine ?  

Mécanismes de régulation de la reproduction  

Régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG) : La kisspeptine joue un rôle central dans la régulation de la reproduction, principalement par la modulation de l'axe HPG. Chez les mammifères, la Kisspeptine stimule la sécrétion de la gonadolibérine (GnRH). Plus précisément, la Kisspeptine active la sécrétion pulsatile des cellules GnRH via des mécanismes couplés aux protéines G via son récepteur GPR54. Par exemple, au début de la puberté, l'activité accrue des neurones hypothalamiques de la kisspeptine favorise la sécrétion de GnRH, qui à son tour stimule l'hypophyse à sécréter des gonadotrophines (telles que l'hormone folliculo-stimulante FSH et l'hormone lutéinisante LH). Ces hormones agissent sur les gonades pour favoriser le développement gonadique et la sécrétion d'hormones sexuelles, initiant ainsi le développement pubertaire ^[1] .  

Effets directs sur les gonades : En plus de la régulation indirecte de la reproduction via l'axe HPG, la Kisspeptine a également des effets directs sur les gonades. Des études sur les ovocytes de moutons Tan anestreux, par exemple, ont montré que la Kisspeptine améliore considérablement le taux de maturation in vitro des ovocytes de mouton Tan et favorise la maturation des ovocytes en régulant positivement l'expression des gènes. Ceci suggère que la Kisspeptine pourrait participer directement à la régulation du développement folliculaire des gonades.  

Quel est le mécanisme d’action de la Kisspeptine ?

Interactions avec d'autres neuropeptides : Dans le noyau arqué de l'hypothalamus, il existe une classe de neurones Kisspeptine qui co-expriment le glutamate, la neurokinine B (NKB) et la dynorphine (Dyn). Ces neurones présentent une activité synchrone intermittente pour piloter la sécrétion hormonale pulsatile ^[2] . Des études chez des souris femelles ont montré que la synchronisation spontanée des neurones ARN^{KISS} dépend fortement de la transmission du glutamate via les récepteurs AMPA et de la transmission de la neurokinine B, tandis que l'inhibition des récepteurs NMDA et des récepteurs κ-opioïdes n'a aucun effet sur le taux de synchronisation ^[3] . Chez les souris mâles, la synchronisation des neurones ARN^{KISS} résulte d'une activité de réseau en rafale presque aléatoire au sein de la population, dépendante de manière critique de la signalisation locale glutamate-AMPA, la neurokinine B améliorant la synchronisation induite par le glutamate, tandis que le tonus dynorphin-κ-opioïde au sein du réseau agit comme un mécanisme de déclenchement pour l'initiation de la synchronisation. Cela indique des réseaux d'interaction complexes entre les neurones de la Kisspeptine et d'autres neuropeptides dans la régulation neuroendocrinienne, régissant collectivement la sécrétion d'hormones pulsatiles ^[2].

Figure 1 Histogrammes montrant le pourcentage d'essais dans lesquels des événements calciques coïncidents se sont produits entre les neurones ARN^{KISS} dans la tranche de cerveau dans des conditions non stimulées et après une stimulation à basse et haute fréquence d'un seul neurone en l'absence et en présence d'antagonistes du récepteur CNQX ou de la neurokinine (NKR).  

Source : PubMed ^[3].

Quels sont les progrès de la recherche clinique sur la Kisspeptine dans le traitement des maladies métaboliques ?

Kisspeptine et diabète sucré de type 2 (DT2)  

Régulation du métabolisme du glucose : les principales caractéristiques du DT2 comprennent la résistance à l'insuline, une sécrétion insuffisante d'insuline et une glycémie élevée. Des études suggèrent que la Kisspeptine pourrait réguler le métabolisme du glucose par plusieurs voies. D’une part, la Kisspeptine peut influencer la sensibilité à l’insuline ; d’autre part, il peut agir sur la fonction des cellules β des îlots pancréatiques et affecter la sécrétion d’insuline.  

Kisspeptine et obésité  

Régulation de l'équilibre énergétique et de l'apport alimentaire : L'obésité est souvent associée à un déséquilibre énergétique dû à un apport énergétique excessif et à une dépense énergétique réduite. La kisspeptine régule l'équilibre énergétique et le comportement alimentaire du système nerveux central. Une expression accrue de la Kisspeptine peut réduire l'apport alimentaire chez les animaux, tandis qu'une diminution de l'expression peut l'augmenter, ce qui indique que la Kisspeptine joue un rôle de régulateur clé de l'apport énergétique dans la pathogenèse de l'obésité.  

Kisspeptine et stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)  

Effets sur le métabolisme hépatique : La NAFLD est une maladie hépatique étroitement liée à la résistance à l'insuline et au syndrome métabolique, caractérisée par un dépôt excessif de graisse hépatique. La kisspeptine participe à la régulation métabolique hépatique. Lors d'expérimentations animales, il a été démontré que l'intervention de Kisspeptin modifie le métabolisme lipidique, les réponses inflammatoires et le stress oxydatif dans le foie. Il peut réduire l’accumulation de graisse hépatique en régulant l’activité des enzymes clés impliquées dans la synthèse et la dégradation des acides gras. De plus, la Kisspeptine peut moduler les voies de signalisation inflammatoires hépatiques pour soulager l'inflammation et ralentir la progression de la NAFLD.  

Kisspeptine et syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)  

Double régulation de l'endocrinologie et du métabolisme de la reproduction : Le SOPK est un trouble endocrinien et métabolique courant caractérisé à la fois par des anomalies endocriniennes de la reproduction et des troubles métaboliques glucose-lipides chez la plupart des patients. La kisspeptine joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du SOPK. Au niveau central, il régule l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique pour influencer l'endocrinologie reproductive chez les patients atteints du SOPK. Parallèlement, il participe aux processus métaboliques impliquant l’insuline, la leptine et l’adiponectine, ce qui suggère qu’il s’agit d’un facteur clé du dysfonctionnement métabolique du SOPK.  

Quelles sont les applications de la Kisspeptine ?  

Traitement des troubles du système reproducteur  

Développement pubertaire anormal : la kisspeptine est essentielle au début de la puberté. Des études montrent que des mutations dans le système Kisspeptin-GPR54 peuvent entraîner un retard de puberté ou un hypogonadisme. L'administration exogène de Kisspeptin peut stimuler l'axe HPG pour favoriser la sécrétion de GnRH et de gonadotrophines, ce qui est prometteur pour le traitement des troubles du développement pubertaire. Par exemple, chez les patients présentant un hypogonadisme dû à des défauts de signalisation de la Kisspeptine, une supplémentation en Kisspeptine ou ses analogues peut restaurer un développement pubertaire normal ^{[4, 5].}.  

Troubles de l'ovulation : Dans le système reproducteur féminin, la Kisspeptine régule le cycle menstruel et l'ovulation. Il a une valeur thérapeutique potentielle pour les troubles de l’ovulation tels que le SOPK. En régulant la sécrétion pulsatile de GnRH, la Kisspeptine peut moduler la libération de gonadotrophines pour améliorer le développement folliculaire et l'ovulation. Des études cliniques montrent que la Kisspeptine induit un schéma de sécrétion de gonadotrophines plus physiologique chez certaines patientes souffrant de troubles de l'ovulation, améliorant ainsi les taux de réussite de l'ovulation ^{[5, 6].}.  

Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (FHA) : La FHA est causée par une sécrétion pulsatile anormale de GnRH dans l'hypothalamus. En tant que régulateur en amont de la GnRH, la Kisspeptine est essentielle au traitement par la FHA. Des études montrent que l'administration de Kisspeptin-54 aux patientes FHA stimule efficacement la sécrétion de gonadotrophines (FSH, LH), ce qui est prometteur pour la restauration des cycles menstruels et de la fertilité. Cela fournit de nouvelles stratégies pour le traitement FHA ^[6].  

Traitement des maladies métaboliques  

Maladie hépatique grasse non alcoolique (NAFLD) : Des études récentes ont montré que l'activation de la voie de signalisation du récepteur Kisspeptin 1 (KISS1R) a des effets thérapeutiques sur la NAFLD. Dans les modèles de souris nourries avec un régime riche en graisses, l'inactivation de Kiss1r hépatique exacerbe la stéatose hépatique, tandis que la stimulation améliorée de KISS1R protège les souris de type sauvage de la stéatose et réduit la fibrose hépatique chez les souris atteintes de stéatohépatite non alcoolique (NASH) induite par l'alimentation. Des études mécanistiques montrent que la signalisation hépatique KISS1R améliore la progression de la NAFLD en activant l'AMPK, une molécule clé de régulation de l'énergie, pour réduire la lipogenèse. De plus, l’augmentation de l’expression hépatique de KISS1/KISS1R et des taux plasmatiques de Kisspeptine chez les patients NAFLD et les souris nourries avec un régime riche en graisses suggèrent un mécanisme compensatoire pour réduire la synthèse des triglycérides, faisant de KISS1R une nouvelle cible prometteuse pour le traitement de la NASH ^[7].  

Traitement de l'ostéoporose : L'ostéoporose est une maladie métabolique osseuse courante dans laquelle les hormones reproductives jouent un rôle clé dans la croissance osseuse et le maintien de la masse. Des études montrent que la Kisspeptine stimule la différenciation des ostéoblastes et inhibe les ostéoclastes, offrant ainsi un potentiel clinique pour le traitement de l'ostéoporose. Le mécanisme peut impliquer la régulation des voies de signalisation liées au métabolisme osseux, telles que la voie Wnt et le système RANKL-OPG, pour favoriser la formation osseuse, inhiber la résorption osseuse, augmenter la densité osseuse et améliorer la santé du squelette chez les patients atteints d'ostéoporose.  

Conclusion

Bien que la recherche clinique sur la Kisspeptine dans le traitement des maladies métaboliques ait progressé, ses effets impliquent de multiples aspects, notamment le métabolisme du glucose, l'équilibre énergétique, le métabolisme hépatique et la double régulation de l'endocrinologie et du métabolisme de la reproduction.

À propos de l'auteur

Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.

Auteur de revue scientifique

Guzman, S est un éminent chercheur dans les domaines de la médecine et des sciences de la vie, affilié à plusieurs institutions prestigieuses telles que le système universitaire Rutgers, le Child Health Institute of New Jersey et le système de la City University of New York (CUNY). Ses recherches portent sur la gastroentérologie et l'hépatologie, la biologie cellulaire, la biologie de la reproduction et l'obstétrique et la gynécologie. Ces domaines de recherche sont d'une grande importance pour faire progresser les aspects théoriques et cliniques de la médecine, reflétant son expertise professionnelle et sa large influence dans la recherche médicale. Guzman, S est répertorié dans la référence de la citation [7].

▎ Citations pertinentes

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin comme hormone comportementale [J]. Séminaires en médecine de la reproduction, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC et al. Mécanisme de synchronisation des neurones de la kisspeptine pour la sécrétion d'hormones pulsatiles chez les souris mâles [J]. Rapports cellulaires, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Mécanisme de synchronisation des neurones arqués de kisspeptine dans des tranches de cerveau aiguës de souris femelles [J]. Endocrinologie, 2023,164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Portée de la Kisspeptine dans les troubles neuroendocriniens [J]. 2023. DOI : 10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Nouvelles avenues thérapeutiques pour la kisspeptine [J]. Opinion actuelle en pharmacologie, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A et al. Rôle de la kisspeptine dans l'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle[M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F, et al. Troubles liés au cycle menstruel : Volume 7 : Frontières de l'endocrinologie gynécologique. Cham : Springer International Publishing, 2019 :27-42.DOI : 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H et al. Le ciblage du récepteur hépatique de la kisspeptine améliore la stéatose hépatique non alcoolique dans un modèle murin [J]. Jo

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