キスペプチン10mg

▎キスペプチンの 構造

出典: PubChem

シーケンス:GTSLSPPPESSGSRQQPGLSAPHSRQIPAPQGAVLVQREKDLPNYNWNSFGLRF 分子式: 258H 401NO79C 78 分子量: 5857 g/mol PubChem CID：71306396 同義語: タンパク質 KISS-1、キスペプチン

▎キスペプチンの 研究

キスペプチンの研究背景は何ですか?  

20世紀後半、腫瘍転移抑制遺伝子の研究が進歩し、科学者らは1996年に修正サブトラクティブハイブリダイゼーション法を用いて黒色腫細胞でKiSS-1遺伝子を発見した。1999年にはラットのGタンパク質共役受容体GPR54が同定され、2001年の研究ではKiSS-1遺伝子の産物がキスペプチンと名付けられたGPR54の内因性リガンドであることが確認された。この神経ペプチドは当初、腫瘍転移抑制特性で注目されましたが、後に視床下部-下垂体-生殖腺軸の重要な上流制御要素として作用し、脊椎動物の生殖発達の神経内分泌制御において中心的な役割を果たしていることが判明しました。また、生殖行動、気分調節、成長代謝、摂食行動などの複数の生理学的プロセスにも関与しています。キスペプチンの発見と機能研究は、神経内分泌調節機構の探索と関連疾患の治療に重要な理論的基礎を提供します。  

キスペプチンの作用機序は何ですか?  

生殖調節機構  

視床下部-下垂体-生殖腺 (HPG) 軸の制御: キスペプチンは、主に HPG 軸の調節を通じて生殖制御において中心的な役割を果たします。哺乳類では、キスペプチンは性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) の分泌を刺激します。具体的には、キスペプチンは、その受容体GPR54を介したGタンパク質共役機構を介して、GnRH細胞の拍動性分泌を活性化します。たとえば、思春期の開始時には、視床下部キスペプチン ニューロンの活動の増加により GnRH 分泌が促進され、これにより下垂体が刺激されて性腺刺激ホルモン (卵胞刺激ホルモン FSH や黄体形成ホルモン LH など) が分泌されます。これらのホルモンは生殖腺に作用して生殖腺の発達と性ホルモンの分泌を促進し、それによって思春期の発達を開始します^[1] .  

生殖腺に対する直接的な影響: HPG 軸による生殖の間接的な制御に加えて、キスペプチンは生殖腺に対しても直接的な影響を及ぼします。例えば、発情期のタンヒツジの卵母細胞に関する研究では、キスペプチンがタンヒツジ卵母細胞のインビトロ成熟速度を大幅に改善し、遺伝子発現を上方制御することによって卵母細胞の成熟を促進することが示されています。これは、キスペプチンが生殖腺における卵胞発育の調節に直接関与している可能性があることを示唆しています。  

キスペプチンの作用機序は何ですか?

他の神経ペプチドとの相互作用: 視床下部弓状核には、グルタミン酸、ニューロキニン B (NKB)、およびダイノルフィン (Dyn) を共発現するキスペプチン ニューロンのクラスがあります。これらのニューロンは、パルス状のホルモン分泌を促進するために断続的な同期活動を示します^[2] 。雌マウスを使った研究では、ARN^{KISS}ニューロンの自発的同期はAMPA受容体を介したグルタミン酸伝達とニューロキニンB伝達に大きく依存する一方、NMDA受容体とκ-オピオイド受容体の阻害は同期率に影響を及ぼさないことが示されている^[3] 。雄マウスでは、ARN^{KISS}ニューロンの同期は集団内のほぼランダムなバーストネットワーク活動から生じ、局所的なグルタミン酸-AMPAシグナル伝達に決定的に依存しており、ニューロキニンBはグルタミン酸誘発同期を増強する一方、ネットワーク内のダイノルフィン-κ-オピオイドのトーンは同期開始のゲート機構として機能する。これは、キスペプチンニューロンと神経内分泌調節における他の神経ペプチドの間の複雑な相互作用ネットワークを示しており、集合的に拍動性ホルモン分泌を制御している ^[2]。.

図 1 CNQX またはニューロキニン受容体 (NKR) アンタゴニストの非存在下および存在下で、単一ニューロンを低周波および高周波刺激した後、無刺激条件下で脳スライス内の ARN^{KISS} ニューロン間で同時カルシウム イベントが発生した試験の割合を示すヒストグラム。  

出典: PubMed ^[3].

代謝性疾患の治療におけるキスペプチンの臨床研究はどのように進んでいますか?

キスペプチンと 2 型糖尿病 (T2DM)  

グルコース代謝の調節: T2DM の主な特徴には、インスリン抵抗性、不十分なインスリン分泌、および血糖値の上昇が含まれます。研究では、キスペプチンが複数の経路を通じてグルコース代謝を調節している可能性があることが示唆されています。一方で、キスペプチンはインスリン感受性に影響を与える可能性があります。一方で、膵島β細胞の機能に作用してインスリン分泌に影響を与える可能性があります。  

キスペプチンと肥満  

エネルギーバランスと食物摂取の調節：肥満は多くの場合、過剰なエネルギー摂取とエネルギー消費の減少によるエネルギー不均衡に関連しています。キスペプチンは、中枢神経系のエネルギーバランスと摂食行動を調節します。キスペプチンの発現が増加すると動物の食物摂取量が減少する可能性があり、一方、発現が減少すると食物摂取量が増加する可能性があり、キスペプチンが肥満の病因におけるエネルギー摂取の重要な調節因子として機能することが示されています。  

キスペプチンと非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）  

肝代謝への影響: NAFLD は、過剰な肝脂肪の蓄積を特徴とする、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームと密接に関連する肝疾患です。キスペプチンは肝臓の代謝調節に関与しています。動物実験では、キスペプチンの介入により肝臓の脂質代謝、炎症反応、酸化ストレスが変化することが示されています。脂肪酸の合成と分解に関与する主要な酵素の活性を調節することにより、肝脂肪の蓄積を軽減する可能性があります。さらに、キスペプチンは肝臓の炎症シグナル伝達経路を調節して炎症を軽減し、NAFLD の進行を遅らせる可能性があります。  

キスペプチンと多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)  

生殖内分泌と代謝の二重調節： PCOS は、ほとんどの患者において生殖内分泌異常とグルコース脂質代謝障害の両方を特徴とする一般的な内分泌代謝障害です。キスペプチンは、PCOS の発症において重要な役割を果たします。中枢的に視床下部-下垂体-生殖腺軸を調節して、PCOS患者の生殖内分泌に影響を与えます。一方で、インスリン、レプチン、アディポネクチンが関与する代謝プロセスにも関与しており、PCOSにおける代謝機能障害の重要な因子であることが示唆されています。  

キスペプチンの用途は何ですか?  

生殖器系疾患の治療  

異常な思春期発達: キスペプチンは思春期の開始に不可欠です。研究により、キスペプチン-GPR54 システムの変異が思春期の遅れや性腺機能低下を引き起こす可能性があることが示されています。キスペプチンの外因性投与は、HPG 軸を刺激して GnRH とゴナドトロピンの分泌を促進することができ、思春期の発達障害の治療に有望です。たとえば、キスペプチンシグナル伝達欠陥による性腺機能低下症の患者では、キスペプチンまたはその類似体の補給により、正常な思春期の発達を回復できる可能性があります ^[4、5]。.  

排卵障害: 女性の生殖器系では、キスペプチンが月経周期と排卵を調節します。 PCOSなどの排卵障害に対する潜在的な治療価値があります。キスペプチンは、GnRH の拍動性分泌を調節することでゴナドトロピンの放出を調節し、卵胞の発育と排卵を改善します。臨床研究では、キスペプチンが一部の排卵障害患者においてより生理的なゴナドトロピン分泌パターンを誘導し、排卵成功率を高めることが示されています^[5、6]。.  

機能性視床下部性無月経 (FHA): FHA は、視床下部における異常な GnRH 拍動性分泌によって引き起こされます。 GnRH の上流調節因子として、キスペプチンは FHA 治療に重要です。研究では、キスペプチン-54をFHA患者に投与すると、性腺刺激ホルモン（FSH、LH）の分泌が効果的に刺激され、月経周期と生殖能力の回復が期待できることが示されています。これは、FHA 治療の新しい戦略を提供します ^[6].  

代謝性疾患の治療  

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD): 最近の研究では、キスペプチン 1 受容体 (KISS1R) シグナル伝達経路の活性化が NAFLD に治療効果があることを発見しました。高脂肪食を与えたマウスモデルでは、肝臓のKiss1rのノックアウトは脂肪肝を悪化させるが、KISS1R刺激の強化は野生型マウスを脂肪症から保護し、食餌誘発性非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）マウスの肝線維化を軽減する。メカニズムの研究では、肝臓の KISS1R シグナル伝達が、重要なエネルギー調節分子である AMPK を活性化して脂質生成を減少させることにより、NAFLD の進行を改善することが示されています。さらに、NAFLD患者および高脂肪食を与えられたマウスにおける肝臓のKISS1/KISS1R発現および血漿キスペプチンレベルの増加は、トリグリセリド合成を減少させる代償機構を示唆しており、KISS1RがNASH治療の有望な新しい標的となっている ^[7]。.  

骨粗鬆症の治療: 骨粗鬆症は、生殖ホルモンが骨の成長と質量維持に重要な役割を果たす一般的な代謝性骨疾患です。研究では、キスペプチンが骨芽細胞の分化を刺激し、破骨細胞を阻害し、骨粗鬆症治療の臨床的可能性を提供することが示されています。このメカニズムには、骨粗鬆症患者の骨形成を促進し、骨吸収を阻害し、骨密度を増加させ、骨格の健康を改善するために、Wnt 経路や RANKL-OPG システムなどの骨代謝関連シグナル伝達経路の調節が関与している可能性があります。  

結論

代謝性疾患の治療におけるキスペプチンの臨床研究は進歩していますが、その効果には、グルコース代謝、エネルギーバランス、肝臓代謝、生殖内分泌と代謝の二重制御などの複数の側面が含まれます。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

Guzman, S は医学と生命科学の分野で著名な学者であり、ラトガース大学システム、ニュージャージー州小児保健研究所、ニューヨーク市立大学 (CUNY) システムなどのいくつかの権威ある機関に所属しています。彼の研究は、消化器病学と肝臓学、細胞生物学、生殖生物学、産科と婦人科に焦点を当てています。これらの研究分野は、彼の専門知識と医学研究における幅広い影響力を反映し、医学の理論的および臨床的側面を進歩させる上で非常に重要です。Guzman, S は引用文献 [7] に記載されています。

▎関連する引用

[1] Mills E、O'Byrne KT、Comninos A N. 行動ホルモンとしてのキスペプチン[J]。生殖医療セミナー、2019、37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239。

[2] Han SY、Morris PG、Kim JC、他。雄マウスにおける拍動性ホルモン分泌におけるキスペプチンニューロンの同期機構[J]。 Cell Reports、2023、42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914。

[3] Morris PG、Herbison A E. メスマウスの急性脳切片における弓状キスペプチンニューロン同期のメカニズム[J]。内分泌学、2023、164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167。

[4] Sharma A. 神経内分泌疾患におけるキスペプチンの範囲[J]。 2023。DOI:10.1093/humupd/dmu009。

[5] Tsoutsouki J、Abbara A、Dhillo W. キスペプチンの新しい治療法[J]。 Current Opinion in Pharmacology、2022、67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319。

[6] Podfigurna A、Czyzyk A、Szeliga A、他。機能性視床下部性無月経におけるキスペプチンの役割[M]//Berga SL、Genazzani AR、Naftolin F、他。月経周期関連疾患: 第 7 巻: 婦人科内分泌学のフロンティア。チャム: Springer International Publishing、2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3。

[7] Guzman S、Dragan M、Kwon H、他。肝臓のキスペプチン受容体を標的とすることにより、マウスモデルにおいて非アルコール性脂肪肝疾患が改善する[J]。 Journal of Clinical Investigation、2022、132(10).DOI:10.1172/JCI145889。

このウェブサイトで提供されるすべての記事および製品情報は、情報普及および教育目的のみを目的としています。  

このウェブサイトで提供される製品は、in vitro 研究専用です。インビトロ研究（ラテン語: *in glass*、ガラス製品を意味する）は、人体の外で行われます。これらの製品は医薬品ではなく、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されていないため、病状、疾患、病気の予防、治療、または治癒に使用してはなりません。これらの製品をいかなる形でも人体または動物の体内に導入することは法律で厳しく禁止されています。