Kisspeptina 10mg

▎ da Kisspeptina Estrutura

▎ sobre Kisspeptina Pesquisa

Qual é o histórico de pesquisa da Kisspeptina?  

No final do século 20, com avanços na pesquisa sobre genes supressores de metástase tumoral, os cientistas descobriram o gene KiSS-1 em células de melanoma usando hibridização subtrativa modificada em 1996. Em 1999, o receptor acoplado à proteína G de rato GPR54 foi identificado, e em 2001, estudos confirmaram que o produto do gene KiSS-1 é o ligante endógeno para GPR54, denominado Kisspeptina. Inicialmente conhecido por suas propriedades supressoras de metástase tumoral, descobriu-se mais tarde que esse neuropeptídeo atua como um elemento regulador chave a montante do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, desempenhando um papel central na regulação neuroendócrina do desenvolvimento reprodutivo dos vertebrados. Também participa de múltiplos processos fisiológicos, como comportamento reprodutivo, regulação do humor, metabolismo de crescimento e comportamento alimentar. A descoberta e a pesquisa funcional da Kisspeptina fornecem uma base teórica importante para explorar mecanismos reguladores neuroendócrinos e tratar doenças relacionadas.  

Qual é o mecanismo de ação da Kisspeptina?  

Mecanismos Reguladores Reprodutivos  

Regulação do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Gonadal (HPG): A Kisspeptina desempenha um papel central na regulação reprodutiva, principalmente através da modulação do eixo HPG. Nos mamíferos, a Kisspeptina estimula a secreção do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH). Especificamente, a Kisspeptina ativa a secreção pulsátil das células GnRH através de mecanismos acoplados à proteína G através do seu receptor GPR54. Por exemplo, durante o início da puberdade, o aumento da atividade dos neurônios hipotalâmicos da Kisspeptina promove a secreção de GnRH, que por sua vez estimula a glândula pituitária a secretar gonadotrofinas (como o hormônio folículo-estimulante FSH e o hormônio luteinizante LH). Esses hormônios atuam nas gônadas para promover o desenvolvimento gonadal e a secreção de hormônios sexuais, iniciando assim o desenvolvimento puberal ^[1] .  

Efeitos diretos nas gônadas: Além da regulação indireta da reprodução através do eixo HPG, a Kisspeptina também tem efeitos diretos nas gônadas. Estudos em oócitos de ovelhas Tan em anestro, por exemplo, mostraram que a Kisspeptina melhora significativamente a taxa de maturação in vitro de oócitos de ovelhas Tan e promove a maturação dos oócitos através da regulação positiva da expressão genética. Isto sugere que a Kisspeptina pode participar diretamente na regulação do desenvolvimento folicular nas gônadas.  

Qual é o mecanismo de ação da Kisspeptina?

Interações com outros neuropeptídeos: No núcleo arqueado hipotalâmico, existe uma classe de neurônios Kisspeptina que co-expressam glutamato, neuroquinina B (NKB) e dinorfina (Dyn). Esses neurônios exibem atividade síncrona intermitente para impulsionar a secreção hormonal pulsátil ^[2] . Estudos em camundongos fêmeas mostraram que a sincronização espontânea de neurônios ARN^{KISS} depende altamente da transmissão de glutamato via receptores AMPA e transmissão de neurocinina B, enquanto a inibição de receptores NMDA e receptores κ-opioides não tem efeito na taxa de sincronização ^[3] . Em camundongos machos, a sincronização de neurônios ARN ^ {KISS} surge de uma atividade de rede de explosão quase aleatória dentro da população, criticamente dependente da sinalização local de glutamato-AMPA, com neurocinina B aumentando a sincronização induzida por glutamato, enquanto o tom de dinorfina-κ-opioide dentro da rede atua como um mecanismo de bloqueio para o início da sincronização. Isto indica redes de interação complexas entre os neurônios da Kisspeptina e outros neuropeptídeos na regulação neuroendócrina, governando coletivamente a secreção hormonal pulsátil ^[2].

Figura 1 Histogramas mostrando a porcentagem de ensaios em que ocorreram eventos coincidentes de cálcio entre neurônios ARN^{KISS} na fatia cerebral sob condições não estimuladas e após estimulação de baixa frequência e alta frequência de um único neurônio na ausência e presença de CNQX ou antagonistas do receptor de neurocinina (NKR).  

Fonte: PubMed ^[3].

Qual o andamento da pesquisa clínica da Kisspeptina no tratamento de doenças metabólicas?

Kisspeptina e Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)  

Regulação do metabolismo da glicose: As principais características do DM2 incluem resistência à insulina, secreção insuficiente de insulina e glicemia elevada. Estudos sugerem que a Kisspeptina pode regular o metabolismo da glicose através de múltiplas vias. Por um lado, a Kisspeptina pode influenciar a sensibilidade à insulina; por outro lado, pode atuar na função das células β das ilhotas pancreáticas para afetar a secreção de insulina.  

Kisspeptina e obesidade  

Regulação do Balanço Energético e da Ingestão Alimentar: A obesidade está frequentemente associada ao desequilíbrio energético devido à ingestão excessiva de energia e à redução do gasto energético. A Kisspeptina regula o equilíbrio energético e o comportamento alimentar no sistema nervoso central. O aumento da expressão da Kisspeptina pode reduzir a ingestão de alimentos em animais, enquanto a diminuição da expressão pode aumentá-la, indicando que a Kisspeptina serve como um regulador chave da ingestão de energia na patogênese da obesidade.  

Kisspeptina e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)  

Efeitos no metabolismo hepático: A DHGNA é uma doença hepática intimamente ligada à resistência à insulina e à síndrome metabólica, caracterizada pela deposição excessiva de gordura hepática. A Kisspeptina participa da regulação metabólica hepática. Em experimentos com animais, a intervenção da Kisspeptina demonstrou alterar o metabolismo lipídico, as respostas inflamatórias e o estresse oxidativo no fígado. Pode reduzir o acúmulo de gordura hepática, regulando a atividade de enzimas-chave envolvidas na síntese e degradação de ácidos graxos. Além disso, a Kisspeptina pode modular as vias de sinalização inflamatória hepática para aliviar a inflamação e retardar a progressão da DHGNA.  

Kisspeptina e Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)  

Regulação Dupla da Endocrinologia e do Metabolismo Reprodutivo: A SOP é um distúrbio endócrino e metabólico comum, caracterizado por anormalidades endócrinas reprodutivas e distúrbios metabólicos glicose-lipídios na maioria dos pacientes. A Kisspeptina desempenha um papel crítico na patogênese da SOP. Centralmente, regula o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal para influenciar a endocrinologia reprodutiva em pacientes com SOP. Enquanto isso, participa de processos metabólicos envolvendo insulina, leptina e adiponectina, sugerindo que é um fator chave na disfunção metabólica na SOP.  

Quais são as aplicações do Kisspeptina?  

Tratamento de distúrbios do sistema reprodutivo  

Desenvolvimento Puberal Anormal: A Kisspeptina é crítica para o início da puberdade. Estudos mostram que mutações no sistema Kisspeptina-GPR54 podem levar ao atraso da puberdade ou ao hipogonadismo. A administração exógena de Kisspeptina pode estimular o eixo HPG para promover a secreção de GnRH e gonadotrofinas, sendo uma promessa para o tratamento de distúrbios do desenvolvimento puberal. Por exemplo, em pacientes com hipogonadismo devido a defeitos de sinalização de Kisspeptina, a suplementação com Kisspeptina ou seus análogos pode restaurar o desenvolvimento puberal normal ^{[4, 5]}.  

Distúrbios da ovulação: No sistema reprodutor feminino, a Kisspeptina regula o ciclo menstrual e a ovulação. Tem valor terapêutico potencial para distúrbios da ovulação, como a SOP. Ao regular a secreção pulsátil de GnRH, a Kisspeptina pode modular a liberação de gonadotrofina para melhorar o desenvolvimento folicular e a ovulação. Estudos clínicos mostram que a Kisspeptina induz um padrão de secreção de gonadotrofinas mais fisiológico em algumas pacientes com distúrbios da ovulação, aumentando as taxas de sucesso da ovulação ^{[5, 6]}.  

Amenorreia hipotalâmica funcional (FHA): A FHA é causada pela secreção pulsátil anormal de GnRH no hipotálamo. Como regulador a montante do GnRH, a Kisspeptina é crítica para o tratamento da FHA. Estudos mostram que a administração de Kisspeptina-54 a pacientes com FHA estimula efetivamente a secreção de gonadotrofina (FSH, LH), prometendo restaurar os ciclos menstruais e a fertilidade. Isso fornece novas estratégias para o tratamento de FHA ^[6].  

Tratamento de doenças metabólicas  

Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA): Estudos recentes descobriram que a ativação da via de sinalização do receptor Kisspeptina 1 (KISS1R) tem efeitos terapêuticos na DHGNA. Em modelos de camundongos alimentados com dieta rica em gordura, o nocaute do Kiss1r hepático exacerba a esteatose hepática, enquanto a estimulação aprimorada do KISS1R protege camundongos do tipo selvagem da esteatose e reduz a fibrose hepática em camundongos com esteatohepatite não alcoólica induzida por dieta (NASH). Estudos mecanísticos mostram que a sinalização hepática KISS1R melhora a progressão da DHGNA ao ativar a AMPK, uma molécula reguladora de energia chave, para reduzir a lipogênese. Além disso, o aumento da expressão hepática de KISS1 / KISS1R e dos níveis plasmáticos de Kisspeptina em pacientes com DHGNA e camundongos alimentados com dieta rica em gordura sugerem um mecanismo compensatório para reduzir a síntese de triglicerídeos, tornando o KISS1R um novo alvo promissor para o tratamento de NASH ^[7].  

Tratamento da Osteoporose: A osteoporose é uma doença óssea metabólica comum, onde os hormônios reprodutivos desempenham um papel fundamental no crescimento ósseo e na manutenção da massa. Estudos mostram que a Kisspeptina estimula a diferenciação dos osteoblastos e inibe os osteoclastos, oferecendo potencial clínico para o tratamento da osteoporose. O mecanismo pode envolver a regulação das vias de sinalização relacionadas ao metabolismo ósseo, como a via Wnt e o sistema RANKL-OPG, para promover a formação óssea, inibir a reabsorção óssea, aumentar a densidade óssea e melhorar a saúde esquelética em pacientes com osteoporose.  

Conclusão

Embora a pesquisa clínica sobre a Kisspeptina no tratamento de doenças metabólicas tenha progredido, seus efeitos envolvem múltiplos aspectos, incluindo o metabolismo da glicose, o balanço energético, o metabolismo hepático e a dupla regulação da endocrinologia e do metabolismo reprodutivo.

Sobre o autor

Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.

Autor de Revista Científica

Guzman, S é um ilustre estudioso nas áreas de medicina e ciências da vida, afiliado a diversas instituições de prestígio, como o Rutgers University System, o Child Health Institute of New Jersey e o City University of New York (CUNY). Sua pesquisa se concentra em Gastroenterologia e Hepatologia, Biologia Celular, Biologia Reprodutiva e Obstetrícia e Ginecologia. Essas áreas de pesquisa são de grande importância para o avanço dos aspectos teóricos e clínicos da medicina, refletindo sua experiência profissional e ampla influência na pesquisa médica. Guzman, S está listado na referência da citação [7].

▎ Citações relevantes

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin como um hormônio comportamental[J]. Seminários em Medicina Reprodutiva, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC, et al. Mecanismo de sincronização de neurônios da kisspeptina para secreção hormonal pulsátil em camundongos machos [J]. Relatórios de células, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Mecanismo de sincronização de neurônios Kisspeptin arqueados em fatias cerebrais agudas de camundongos fêmeas [J]. Endocrinologia, 2023.164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Escopo da Kisspeptina no Transtorno Neuroendócrino[J]. 2023. DOI:10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Novos caminhos terapêuticos para a kisspeptina[J]. Opinião Atual em Farmacologia, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A, et al. Papel da Kisspeptina na Amenorréia Hipotalâmica Funcional[M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F, et al. Distúrbios Relacionados ao Ciclo Menstrual: Volume 7: Fronteiras na Endocrinologia Ginecológica. Cham: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI:10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H, et al. O direcionamento do receptor hepático da kisspeptina melhora a doença hepática gordurosa não alcoólica em um modelo de camundongo [J]. Journal of Clinical Investigation, 2022.132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

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