Kisspeptiin 10 mg

▎ Kisspeptiini struktuur

▎ Kisspeptiini uuring

Milline on Kisspeptini uurimistöö taust?  

20. sajandi lõpus avastasid teadlased kasvaja metastaaside supressorgeenide uurimise edusammudega 1996. aastal melanoomirakkudes KiSS-1 geeni, kasutades modifitseeritud subtraktiivset hübridisatsiooni. 1999. aastal tuvastati roti G-valguga seotud retseptor GPR54 ja 2001. aastal kinnitasid uuringud, et geeni lõpp-nimetus KiSS5nd-4 on ligand. Kisspeptiin. Algselt märgiti selle kasvaja metastaase pärssivate omaduste poolest, hiljem leiti, et see neuropeptiid toimib hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete telje võtmeülesvoolu reguleeriva elemendina, mängides põhirolli selgroogsete reproduktiivse arengu neuroendokriinses regulatsioonis. Samuti osaleb see paljudes füsioloogilistes protsessides, nagu reproduktiivne käitumine, meeleolu reguleerimine, kasvu metabolism ja toitumiskäitumine. Kisspeptiini avastamine ja funktsionaalne uurimine annavad olulise teoreetilise aluse neuroendokriinsete regulatsioonimehhanismide uurimiseks ja nendega seotud haiguste raviks.  

Mis on Kisspeptini toimemehhanism?  

Reproduktiivsüsteemi reguleerivad mehhanismid  

Hüpotalamuse-hüpofüüsi-gonadaali (HPG) telje reguleerimine: Kisspeptiin mängib reproduktiivregulatsioonis keskset rolli, peamiselt HPG telje moduleerimise kaudu. Imetajatel stimuleerib kisspeptiin gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) sekretsiooni. Täpsemalt, kisspeptiin aktiveerib GnRH-rakkude pulseerivat sekretsiooni G-valguga seotud mehhanismide kaudu oma retseptori GPR54 kaudu. Näiteks puberteedi alguses soodustab hüpotalamuse kisspeptiini neuronite suurenenud aktiivsus GnRH sekretsiooni, mis omakorda stimuleerib hüpofüüsi gonadotropiinide (nagu folliikuleid stimuleeriv hormoon FSH ja luteiniseeriv hormoon LH) sekretsiooni. Need hormoonid toimivad sugunäärmetele, soodustades sugunäärmete arengut ja suguhormoonide sekretsiooni, käivitades seeläbi puberteediea arengu ^[1] .  

Otsene mõju sugunäärmetele: Lisaks paljunemise kaudsele reguleerimisele HPG telje kaudu on kisspeptiinil ka otsene mõju sugunäärmetele. Näiteks anestroosiliste tan lammaste munarakkude uuringud on näidanud, et kisspeptiin parandab oluliselt Tan lamba munarakkude in vitro küpsemise kiirust ja soodustab munarakkude küpsemist geeniekspressiooni ülesreguleerimise kaudu. See viitab sellele, et kisspeptiin võib otseselt osaleda sugunäärmete folliikulite arengu reguleerimises.  

Mis on Kisspeptini toimemehhanism?

Koostoimed teiste neuropeptiididega: hüpotalamuse kaarekujulises tuumas on kisspeptiini neuronite klass, mis ekspresseerivad koos glutamaati, neurokiniin B-d (NKB) ja dünorfiini (Dyn). Nendel neuronitel on vahelduv sünkroonne aktiivsus pulseeriva hormooni sekretsiooni juhtimiseks ^[2] . Uuringud emaste hiirtega on näidanud, et ARN^{KISS} neuronite spontaanne sünkroniseerimine sõltub suuresti glutamaadi ülekandest AMPA retseptorite kaudu ja neurokiniin B ülekandest, samas kui NMDA retseptorite ja κ-opioidi retseptorite inhibeerimine ei mõjuta sünkroniseerimiskiirust ^[3] . Isastel hiirtel tuleneb ARN^{KISS} neuronite sünkroniseerimine populatsioonis peaaegu juhuslikust katkestusvõrgu aktiivsusest, mis sõltub kriitiliselt kohalikust glutamaadi-AMPA signaaliülekandest, kusjuures neurokiniin B suurendab glutamaadi indutseeritud sünkroniseerimist, samas kui dünorfiin-κ-opioidi toon võrgus toimib sünkroniseerimise mehhanismina. See näitab keerulisi interaktsioonivõrgustikke kisspeptiini neuronite ja teiste neuroendokriinse regulatsiooni neuropeptiidide vahel, mis ühiselt reguleerivad pulseeriva hormooni sekretsiooni ^[2].

Joonis 1 Histogrammid, mis näitavad nende uuringute protsenti, kus ajulõigu ARN^{KISS} neuronite vahel toimusid samaaegsed kaltsiumisündmused stimuleerimata tingimustes ja pärast üksiku neuroni madala sagedusega ja kõrgsageduslikku stimuleerimist CNQX või neurokiniini retseptori (NKR) antagonistide puudumisel ja juuresolekul.  

Allikas: PubMed ^[3].

Milline on kisspeptiini kliiniliste uuringute edenemine metaboolsete haiguste ravis?

Kisspeptiin ja 2. tüüpi suhkurtõbi (T2DM)  

Glükoosi metabolismi reguleerimine: T2DM-i peamised tunnused hõlmavad insuliiniresistentsust, ebapiisavat insuliini sekretsiooni ja kõrgenenud vere glükoosisisaldust. Uuringud näitavad, et kisspeptiin võib reguleerida glükoosi metabolismi mitmel viisil. Ühest küljest võib kisspeptiin mõjutada insuliinitundlikkust; teisest küljest võib see mõjutada pankrease saarekeste β-rakkude funktsiooni, mõjutades insuliini sekretsiooni.  

Kisspeptiin ja rasvumine  

Energiabilansi ja toidutarbimise reguleerimine: ülekaalulisus on sageli seotud energia tasakaalustamatusega, mis on tingitud liigsest energiatarbimisest ja vähenenud energiakulust. Kisspeptiin reguleerib kesknärvisüsteemi energiatasakaalu ja toitumiskäitumist. Suurenenud kisspeptiini ekspressioon võib vähendada loomade toidutarbimist, samas kui vähenenud ekspressioon võib seda suurendada, mis näitab, et kisspeptiin toimib rasvumise patogeneesis energiatarbimise võtmeregulaatorina.  

Kisspeptiin ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD)  

Mõju maksa ainevahetusele: NAFLD on maksahaigus, mis on tihedalt seotud insuliiniresistentsuse ja metaboolse sündroomiga, mida iseloomustab ülemäärane maksarasva ladestumine. Kisspeptiin osaleb maksa ainevahetuse reguleerimises. Loomkatsetes on näidatud, et kisspeptiini sekkumine muudab lipiidide metabolismi, põletikulisi reaktsioone ja oksüdatiivset stressi maksas. See võib vähendada rasva kogunemist maksas, reguleerides rasvhapete sünteesis ja lagunemises osalevate peamiste ensüümide aktiivsust. Lisaks võib Kisspeptin moduleerida maksa põletikulisi signaaliülekandeteid, et leevendada põletikku ja aeglustada NAFLD progresseerumist.  

Kisspeptiin ja polütsüstiliste munasarjade sündroom (PCOS)  

Reproduktiivse endokrinoloogia ja ainevahetuse kahekordne regulatsioon: PCOS on tavaline endokriinne ja metaboolne häire, mida iseloomustavad enamikul patsientidest nii reproduktiivse endokriinsed häired kui ka glükoosi-lipiidide ainevahetushäired. Kisspeptiin mängib PCOS-i patogeneesis olulist rolli. Keskmiselt reguleerib see hüpotalamuse-hüpofüüsi-gonadaalset telge, et mõjutada PCOS-i patsientide reproduktiivset endokrinoloogiat. Samal ajal osaleb see ainevahetusprotsessides, mis hõlmavad insuliini, leptiini ja adiponektiini, mis viitab sellele, et see on PCOS-i metaboolse düsfunktsiooni võtmetegur.  

Millised on Kisspeptini rakendused?  

Reproduktiivsüsteemi häirete ravi  

Ebanormaalne puberteedi areng: Kisspeptiin on puberteedi alguseks kriitiline. Uuringud näitavad, et mutatsioonid Kisspeptin-GPR54 süsteemis võivad põhjustada puberteedi hilinemist või hüpogonadismi. Kisspeptiini eksogeenne manustamine võib stimuleerida HPG telge, et soodustada GnRH ja gonadotropiini sekretsiooni, pakkudes lubadust puberteediea arengu häirete raviks. Näiteks patsientidel, kellel on kisspeptiini signaaliülekande defektide tõttu hüpogonadism, võib kisspeptiini või selle analoogide lisamine taastada normaalse puberteediea arengu ^{[4, 5]}.  

Ovulatsioonihäired: Naiste reproduktiivsüsteemis reguleerib kisspeptiin menstruaaltsüklit ja ovulatsiooni. Sellel on potentsiaalne terapeutiline väärtus ovulatsioonihäirete, nagu PCOS, puhul. Reguleerides GnRH pulseerivat sekretsiooni, võib kisspeptiin moduleerida gonadotropiini vabanemist, et parandada folliikulite arengut ja ovulatsiooni. Kliinilised uuringud näitavad, et kisspeptiin kutsub mõnel ovulatsioonihäirega patsiendil esile füsioloogilisema gonadotropiini sekretsiooni mustri, mis suurendab ovulatsiooni õnnestumise määra ^{[5, 6]}.  

Funktsionaalne hüpotalamuse amenorröa (FHA): FHA on põhjustatud ebanormaalsest GnRH pulseerivast sekretsioonist hüpotalamuses. GnRH ülesvoolu regulaatorina on kisspeptiin FHA-ravi jaoks kriitilise tähtsusega. Uuringud näitavad, et Kisspeptin-54 manustamine FHA patsientidele stimuleerib tõhusalt gonadotropiini (FSH, LH) sekretsiooni, pakkudes lubadust menstruaaltsükli ja viljakuse taastamiseks. See pakub uusi strateegiaid FHA-raviks ^[6].  

Ainevahetushaiguste ravi  

Mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD): hiljutised uuringud on leidnud, et Kisspeptin 1 retseptori (KISS1R) signaaliraja aktiveerimine avaldab NAFLD-le terapeutilist toimet. Suure rasvasisaldusega dieediga toidetud hiirte mudelites süvendab Kiss1r-i väljalülitamine maksa steatoosi, samas kui tõhustatud KISS1R-stimulatsioon kaitseb metsikut tüüpi hiiri steatoosi eest ja vähendab maksafibroosi dieedist põhjustatud mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) hiirtel. Mehhaanilised uuringud näitavad, et maksa KISS1R signaaliülekanne parandab NAFLD progresseerumist, aktiveerides AMPK, peamise energiat reguleeriva molekuli, et vähendada lipogeneesi. Lisaks viitavad suurenenud maksa KISS1 / KISS1R ekspressioon ja plasma kisspeptiini tase NAFLD-ga patsientidel ja kõrge rasvasisaldusega dieediga toidetud hiirtel kompenseerivale mehhanismile triglütseriidide sünteesi vähendamiseks, muutes KISS1R-i paljutõotavaks uueks NASH-ravi sihtmärgiks ^[7].  

Osteoporoosi ravi: Osteoporoos on tavaline metaboolne luuhaigus, kus reproduktiivhormoonid mängivad luude kasvus ja massi säilitamises võtmerolli. Uuringud näitavad, et kisspeptiin stimuleerib osteoblastide diferentseerumist ja inhibeerib osteoklaste, pakkudes kliinilist potentsiaali osteoporoosi raviks. Mehhanism võib hõlmata luu ainevahetusega seotud signaaliradade reguleerimist, nagu Wnt rada ja RANKL-OPG süsteem, et soodustada luu moodustumist, pärssida luu resorptsiooni, suurendada luutihedust ja parandada luustiku tervist osteoporoosiga patsientidel.  

Järeldus

Kuigi kliinilised uuringud kisspeptiini kohta metaboolsete haiguste ravis on edenenud, hõlmavad selle mõju mitmed aspektid, sealhulgas glükoosi metabolism, energiabilanss, maksa metabolism ning reproduktiivse endokrinoloogia ja metabolismi kahekordne reguleerimine.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Guzman, S on silmapaistev teadlane meditsiini ja bioteaduste valdkonnas, kes on seotud mitme maineka institutsiooniga, nagu Rutgersi ülikooli süsteem, New Jersey laste terviseinstituut ja New Yorgi linnaülikool (CUNY). Tema uurimistöö keskendub gastroenteroloogiale ja hepatoloogiale, rakubioloogiale, reproduktiivbioloogiale ning sünnitusabile ja günekoloogiale. Need uurimisvaldkonnad on meditsiini teoreetiliste ja kliiniliste aspektide edendamisel väga olulised, peegeldades tema professionaalset asjatundlikkust ja laialdast mõju meditsiiniuuringutes. Guzman, S on loetletud tsitaadi viites [7].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin as a Behavioral Hormone[J]. Reproduktiivmeditsiini seminarid, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC jt. Kisspeptiini neuronite sünkroniseerimise mehhanism pulseeriva hormooni sekretsiooniks isastel hiirtel [J]. Cell Reports, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Kaarekujulise kisspeptiini neuronite sünkroniseerimise mehhanism emaste hiirte ägedates ajulõikudes [J]. Endocrinology, 2023, 164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Kisspeptiini ulatus neuroendokriinse häire korral[J]. 2023. DOI:10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Kisspeptiini uudsed ravivõimalused[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A jt. Kisspeptiini roll funktsionaalses hüpotalamuse amenorröas [M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F jt. Menstruaaltsükliga seotud häired: 7. köide: Günekoloogilise endokrinoloogia piirid. Cham: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H jt. Maksa kisspeptiini retseptori sihtimine parandab hiiremudelis mittealkohoolset rasvmaksahaigust [J]. Journal of Clinical Investigation, 2022,132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.