Кисспептин 10 мг

▎ Кисспептины бүтэц

▎ Кисспептины судалгаа

Молекулын суурь

Kisspeptin-10 (KP-10) нь KISS1-ээс гаралтай кисспептины урьдал 10 амин хүчлийн C-терминал фрагмент юм. Түүний амин хүчлийн дараалал нь Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (YNWNSFGLRF-NH2) бөгөөд G уурагтай хосолсон рецептор KISS1R-ийг холбодог. PubChem CID 25240297-д C63H83N17O14 молекулын томьёотой, ойролцоогоор 1302.4 г/моль молекул жинтэй хүний ​​Кисспептин-10-ийг жагсаасан.[1,8]

Судалгааны явц
Жансонг Ву болон түүний хамтрагчид TAK448 синтетик агонисттой холбогдсон KISS1R-Gq ба KISS1R-Gi цогцолборуудын крио-EM бүтцийг, эндоген KP54-тэй холбогддог KISS1R-Gq цогцолборын хамт тодорхойлсон. Ижил судалгаагаар KISS1R нь тогтоосон Gq/11 замаас гадна Gi/o замтай холбогдож болохыг харуулсан. Зохиогчид эсийн гаднах болон эсийн доторх рецепторын гогцоо, Gα-дэд нэгжийн интерфэйсийн бүтцийн ялгааг мэдээлсэн бөгөөд энэ нь G-уургийн холболтыг сонгоход хувь нэмэр оруулдаг. Энэхүү бүтцийн судалгаанд КП-10 гэхээсээ илүү KP54 ба TAK448-ыг холбогч лиганд болгон ашигласан.[2]

Зураг 1. KISS1R-G уургийн цогцолборуудын крио-ЭМ бүтцийг иш татсан судалгаанд TAK448 болон KP54-тэй мэдээлсэн.[2]

(A) Эх сурвалжийн судалгаанд судлагдсан KISS1R G-уургийн холболтын бүдүүвч дүрслэл. (B) TAK448-д өртсөний дараа заасан G-уургийн гишүүдийн NanoBiT G-уургийн диссоциацийн шинжилгээ. (CH) TAK448-KISS1R-Gq, TAK448-KISS1R-Gi, KP54-KISS1R-Gq цогцолборуудын Cryo-EM загвар ба газрын зураг. Туршилтын нөхцөл, статистикийн дэлгэрэнгүй мэдээллийг анхны хэвлэлд мэдээлсэн болно.[2]

Женни Кларксон, Аллан Хербисон нар хулганын кисспептин нейроны популяцийн төрсний дараах үеийн хөгжил, тэдгээрийн GnRH нейронуудын төсөөллийг судалжээ. Хулганы кисспептин-10-ийн эсрэг үүсгэсэн ийлдсийг ашиглан тэд антеровентрал ховдолын өмнөх/оптик перивентрикуляр бүс, dorsomedial гипоталамус, нуман цөмд кисспептин-дархлаагүй популяцийг илрүүлсэн. Зохиогчид AVPV/PeN кисспептины нейроны тоон дахь эмэгтэй давамгайлсан ялгааг мэдээлсэн бөгөөд төрсний дараах үеийн хөгжлийн явцад үүссэн кисспептины утас болон GnRH мэдрэлийн эсийн биетүүдийн хооронд ойртож байгааг ажигласан. Энэ ажил нь гаднаас нийлүүлсэн КП-10 материалын нөлөөнөөс илүү эндоген мэдрэлийн эсийн илэрхийлэл ба хөгжлийг тодорхойлсон.[3]

Александр С.Кауффман болон түүний хамтрагчид насанд хүрэгчдийн зэрлэг (WT) ба GPR54/KISS1R нокаут (KO) хулгануудыг ашиглан бэлгийн диморф зан үйл, мэдрэлийн хөгжилд кисспептин-рецепторын дохиоллын үүргийг судалжээ. Гормоноор солигдсон GPR54 KO эрэгтэй, эмэгтэй хүмүүс хүйсийн хувьд хосолдог зан үйлийг хадгалж үлдсэн бол үнэрлэх түншийн сонголт болон бэлгийн диморфик мэдрэлийн шинж тэмдгүүдийн ялгаа ажиглагдсан. Зохиогчид GPR54 дохиолол нь дааврын орлуулах нөхцлийн дагуу насанд хүрэгчдийн бэлгийн харьцаанд ороход шаардлагагүй, харин сонгосон бэлгийн диморф шинж чанарыг хөгжүүлэхэд оролцдог гэж дүгнэжээ.[4]

Зураг 2. WT болон GPR54 KO эр хулгануудад тархины ховдолын доторхи кисспептин өртсөний дараа GnRH-нейрон Фосын дархлааны идэвхжил ба плазмын LH хэмжилтийг мэдээлсэн.[4]

* Анхны судалгаанд дурдсанчлан тээврийн хэрэгслээр эмчилсэн WT бүлэгтэй харьцуулахад p < 0.05.[4]

Оскар Гонзалес-Флорес болон түүний хамтрагчид эстрадиол бензоатаар түрхсэн өндгөвчний мэс засал хийлгэсэн харханд тархины ховдолын доторхи кисспептины нөлөөг судалжээ. Зохиогчид lordosis quotient болон lordosis рефлексийн эрчмийг хэмжиж, дараа нь рецепторын оролцоог шалгахын тулд KISS1R антагонист Kiss-234, прогестерон рецепторын антагонист RU486, GnRH-1 рецепторын антагонист антидуудыг ашигласан. Кисспептиний нөлөөлөл нь хархны загварт лордозын хэмжилт өндөртэй холбоотой байсан бол антагонистын урьдчилсан эмчилгээ нь сонгосон цаг хугацааны хариу урвалыг бууруулдаг. Судалгааны нөхцөлд KISS1R, прогестерон-рецептор, GnRH-рецепторын дохионы оролцоог дэмжсэн.[5]

Зураг3. KISS1R антагонист Kiss-234-тэй эсвэл антагонистгүйгээр өндгөвчний шархыг устгасан харханд кисспептин хэрэглэсний дараа лордозын хэмжилтийг мэдээлсэн.[5]

Эх сурвалжийн судалгаагаар кисспептин ба хяналтын бүлгүүдийг харьцуулж, Kiss-234-ийн урьдчилсан эмчилгээ нь лордозын коэффициент ба лордозын рефлексийн эрчмд үзүүлэх нөлөөг үнэлэв. Бүлгийн хэмжээ, судалгааны тун, цаг хугацаа, статистикийн харьцуулалтыг анхны хэвлэлд мэдээлсэн болно.[5]

Суви Т.Рухонен болон түүний хамтрагчид Gpr54 LoxP шугамтай Gdf9-Cre шугамыг гатлан ​​Gpr54/Kiss1r-ийн ооцит-сонгомол устгалтай хулганыг үүсгэсэн. Үүссэн OoGpr54−/− хулгануудад төрсний дараах хэд хэдэн насны фенотип, гистологи, дааврын болон молекулын шинжилгээнд хамрагдсан. Зохиогчид бэлгийн бойжилт хэвийн эхэлдэг боловч нас ахих тусам өндгөвчний дутагдал, түүний дотор гистологийн өөрчлөлт, өндгөвчний генийн илэрхийлэл өөрчлөгдсөн гэж мэдээлсэн. Энэхүү судалгаа нь кисспептин пептид хэрэглэхээс илүү рецепторыг устгах аргыг ашигласан тул түүний үр дүн нь өндгөвчний KISS1R дохионы биологийн үүрэгт хамаарах бөгөөд КП-10-ийн шууд өртөлтийн судалгаа биш юм.[6]

Зураг 4. Ооцит сонгон Gpr54/Kiss1r устгагдсан хулгануудад өндгөвчний явцтай өөрчлөлтүүд бүртгэгдсэн байна.[6]

Самбарууд (AF) нь заасан насны хяналтын болон OoGpr54−/− хулганаас авсан өндгөвчний гистологийг харуулсан. Самбар (G) нь шар биегүй OoGpr54−/− эмэгтэйчүүдийн эзлэх хувийг нэгтгэн дүгнэж, самбар (H) сонгосон РНХ-ийн дарааллын үр дүнг, самбар (I) нь эстрозын мөчлөгийн хэмжилтийг харуулав. Бүлгийн хэмжээ болон статистик аргуудыг анхны хэвлэлд мэдээлсэн болно.[6]

Судалгааны хязгаарлалт

Дээр дурдсан судалгаанууд бүгд ижил кисспептины молекул хэлбэрийг үнэлдэггүй. KISS1 прекурсорыг KP54, KP14, KP13, KP10 зэрэг хэд хэдэн биоидэвхтэй пептид болгон боловсруулах боломжтой бөгөөд эдгээр нь ижил C-терминал декапептидтэй боловч урт, фармакокинетик шинж чанараараа ялгаатай байдаг. Wu-ийн судалгаанд KP54 болон TAK448-ыг ашигласан бол бусад иш татсан бүтээлүүд нь арилжааны КП-10 судалгааны материалтай шууд харьцуулах зорилгоор бүтээгдээгүй эндоген кисспептин дохиолол, рецепторыг таслах загвар эсвэл кисспептины бэлдмэлийг судалсан.[2,3,4,6,7]

KISS1R нь AG ангиллын уурагтай хосолсон рецептор бөгөөд Gq/11 дохиололоороо алдартай боловч сүүлийн үеийн бүтэц, функциональ ажил нь туршилтын тодорхой нөхцөлд Gi/o-тэй холбохыг дэмждэг.[2] Пептидийн изоформ, рецепторын илэрхийлэл, төрөл зүйл, эдийн контекст, өртөх зам, туршилтын дизайны ялгаа нь ажиглагдсан хариу үйлдэлд нөлөөлж болно. Тиймээс хулгана, хархны загваруудын үр дүн нь хэвлэл бүрт тайлбарласан яг пептид, рецепторын загвар болон туршилтын нөхцөлтэй холбоотой байх ёстой.[2,7]

COCER Peptides нь Kisspeptin-10-ийг зөвхөн лабораторийн судалгаа, аналитик хэрэглээнд зориулагдсан. Энэ нь хүн болон мал эмнэлгийн зориулалтаар зориулагдаагүй болно. Дээр дурдсан судалгаа нь гуравдагч этгээдийн хэвлэлд нийтлэгдсэн үр дүнг нэгтгэн харуулсан бөгөөд эмнэлзүйн үр нөлөө, аюулгүй байдал, оношлогоо, эмчилгээ, урьдчилан сэргийлэх, хэрэглэх заавар биш юм.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

Лавлагаа

[1] Xie Q, Kang Y, Zhang C, et al. Гипоталамус-гипофиз-гонадаль тэнхлэг ба нөхөн үржихүйн үйл ажиллагааг хянахад кисспептины үүрэг[J]. Endocrinology дахь хил хязгаар, 2022,13:925206.

DOI:10.3389/fendo.2022.925206.

[2] Wu Z, Chen G, Qiu C, et al. Лигандыг таних бүтцийн үндэс ба кисспептин рецепторын G уургийн дэд хэв шинжийг сонгох чадвар [J]. Шинжлэх ухааны дэвшил, 2024,10(33):eadn7771.

DOI: 10.1126/sciadv.adn7771.

[3] Clarkson J, Herbison A E. Хулганы гипоталамус дахь кисспептин мэдрэлийн эсийн төрсний дараах үеийн хөгжил; бэлгийн диморфизм ба гонадотропин ялгаруулдаг дааврын нейронуудын төсөөлөл [J]. Endocrinology, 2006,147(12):5817-5825.

DOI:https://doi.org/10.1210/en.2006-0787

[4] Kauffman AS, Park JH, McPhie-Lalmansingh AA, et al. Кисспептин рецептор GPR54 нь тархи, зан үйлийн бэлгийн харьцааг ялгахад шаардлагатай байдаг [J]. Neuroscience сэтгүүл, 2007,27(33):8826-8835.

DOI:10.1523/JNEUROSCI.2099-07.2007.

[5] Гонзалес-Флорес О, Домингез-Ордонез Р, Делгадо-Макуил РЖ, нар. Кисспептин, прогестерон, GnRH рецепторуудын кисспептин [J]-ээр өдөөгдсөн лордозын үйл ажиллагаанд оролцох. Физиологи ба зан үйл, 2024,283:114609.

DOI:10.1016/j.physbeh.2024.114609.

[6] Ruohonen ST, Gaytan F, Usseglio Gaudi A, et al. Ооцит дахь кисспептины дохионы сонгомол алдагдал нь өндгөвчний дутуу дутмагшил үүсгэдэг[J]. Хүний нөхөн үржихүй, 2022,37(4):806-821.

DOI:10.1093/humrep/deab287.

[7] Chakraborty AP, Banerjee A. Kisspeptin isoforms: нөхөн үржихүйн олон талт тоглогчид ба түүнээс дээш[J]. Молекулын эндокринологийн сэтгүүл, 2025,75(1):e250001.

DOI: 10.1530/jme-25-0001.

[8] NCBI PubChem. Kisspeptin-10, PubChem CID 25240297.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ БҮТЭЭГДЭХҮҮН, НИЙТЛЭЛ, ТЕХНИКИЙН МАТЕРИАЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙ ТОДОРХОЙЛОЛТ БОЛОН БУСАД МЭДЭЭЛЭЛ НЬ ЗӨВХӨН ЗӨВХӨН ЗӨВХӨН ЛАБОРАТОРИЙН СУДАЛГАА, МЭДЭЭЛЭЛ, БОЛОВСРОЛЫН СУДАЛГААНД ЗОРИУЛСАН.

Cocer Peptides-ийн санал болгож буй бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro болон лабораторийн судалгаанд зориулагдсан бөгөөд хүний ​​болон мал эмнэлгийн хэрэглээ, хүний ​​хэрэглээ, эмнэлзүйн хэрэглээ, оношилгооны хэрэглээ, эмчилгээний хэрэглээ, нэгдэл, бие даан хэрэглэх, тарилга эсвэл хүн эсвэл амьтанд хэрэглэх бусад хэлбэрт зориулагдаагүй болно. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь аливаа өвчин, эмгэгийг оношлох, эмчлэх, эмчлэх, багасгах, урьдчилан сэргийлэхэд зориулагдаагүй бөгөөд хүн, амьтны биеийн бүтэц, үйл ажиллагаанд нөлөөлөхгүй. Өөрөөр заагаагүй бол энэ вэбсайтад санал болгож буй бүтээгдэхүүнийг АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA) хүн болон мал эмнэлгийн зориулалтаар ашиглахыг үнэлээгүй эсвэл зөвшөөрөөгүй болно. Нийтлэгдсэн судалгаа, биохимийн зам, молекул механизм, туршилтын үр дүнгийн талаархи лавлагаа нь зөвхөн шинжлэх ухааны хэлэлцүүлэг, судалгааны зорилгоор хийгдсэн бөгөөд эмнэлгийн зөвлөгөө, эмчилгээний мэдэгдэл, тунгийн заавар, хэрэглэх заавар биш юм. Худалдан авагчид бүх бүтээгдэхүүнийг холбогдох хууль тогтоомж, дүрэм журам, байгууллагын шаардлага, лабораторийн аюулгүй байдлын стандартын дагуу олж авах, зохицуулах, хадгалах, ашиглах, устгахыг дангаараа хариуцна.