Kisspeptín 10 mg

▎ kisspeptínu Štruktúra

▎ kisspeptínu Výskum

Aké je pozadie výskumu Kisspeptin?  

Koncom 20. storočia, s pokrokom vo výskume supresorových génov nádorových metastáz, vedci v roku 1996 objavili gén KiSS-1 v melanómových bunkách pomocou modifikovanej subtrakčnej hybridizácie. V roku 1999 bol identifikovaný potkaní receptor GPR54 spojený s G proteínom a v roku 2001 štúdie potvrdili, že produkt KiSS-speptous génu GPR54 je pomenovaný ako endogénny ligand KiSS-1, GPR5PR. Tento neuropeptid, ktorý bol pôvodne známy svojimi vlastnosťami potláčajúcimi metastázy v nádoroch, sa neskôr zistilo, že pôsobí ako kľúčový upstream regulačný prvok osi hypotalamus-hypofýza-gonáda, pričom hrá kľúčovú úlohu v neuroendokrinnej regulácii reprodukčného vývoja stavovcov. Zúčastňuje sa tiež na mnohých fyziologických procesoch, ako je reprodukčné správanie, regulácia nálady, rastový metabolizmus a stravovacie správanie. Objav a funkčný výskum kisspeptínu poskytujú dôležitý teoretický základ pre skúmanie neuroendokrinných regulačných mechanizmov a liečbu súvisiacich ochorení.  

Aký je mechanizmus účinku kisspeptínu?  

Reprodukčné regulačné mechanizmy  

Regulácia osi hypotalamus-hypofýza-gonáda (HPG): Kisspeptín hrá ústrednú úlohu v regulácii reprodukcie, predovšetkým prostredníctvom modulácie osi HPG. U cicavcov kisspeptín stimuluje sekréciu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Kisspeptín konkrétne aktivuje pulznú sekréciu buniek GnRH prostredníctvom mechanizmov spojených s G proteínom prostredníctvom svojho receptora GPR54. Napríklad počas začiatku puberty zvýšená aktivita hypotalamických kisspeptínových neurónov podporuje sekréciu GnRH, čo následne stimuluje hypofýzu k sekrécii gonadotropínov (ako je folikuly stimulujúci hormón FSH a luteinizačný hormón LH). Tieto hormóny pôsobia na pohlavné žľazy a podporujú vývoj gonád a sekréciu pohlavných hormónov, čím iniciujú pubertálny vývoj ^[1] .  

Priame účinky na pohlavné žľazy: Okrem nepriamej regulácie reprodukcie prostredníctvom HPG osi má kisspeptín aj priame účinky na pohlavné žľazy. Štúdie na oocytoch z anestróznych oviec Tan napríklad ukázali, že kisspeptín významne zlepšuje rýchlosť dozrievania oocytov oviec Tan in vitro a podporuje dozrievanie oocytov zvýšením regulácie génovej expresie. To naznačuje, že kisspeptín sa môže priamo podieľať na regulácii vývoja folikulov v gonádach.  

Aký je mechanizmus účinku kisspeptínu?

Interakcie s inými neuropeptidmi: V hypotalamickom oblúkovom jadre existuje trieda kisspeptínových neurónov, ktoré koexprimujú glutamát, neurokinín B (NKB) a dynorfín (Dyn). Tieto neuróny vykazujú prerušovanú synchrónnu aktivitu na riadenie pulznej sekrécie hormónov ^[2] . Štúdie na samičkách myší ukázali, že spontánna synchronizácia neurónov ARN^{KISS} veľmi závisí od prenosu glutamátu prostredníctvom receptorov AMPA a prenosu neurokinínu B, zatiaľ čo inhibícia receptorov NMDA a κ-opioidných receptorov nemá žiadny vplyv na rýchlosť synchronizácie ^[3] . U samcov myší vzniká synchronizácia neurónov ARN^{KISS} z takmer náhodného výbuchu sieťovej aktivity v populácii, kriticky závislej od lokálnej glutamát-AMPA signalizácie, pričom neurokinín B zosilňuje glutamátom indukovanú synchronizáciu, zatiaľ čo dynorfín-K-opioidný tón v sieti pôsobí ako hradlový mechanizmus na iniciáciu synchronizácie. To naznačuje komplexné interakčné siete medzi neurónmi kisspeptínu a inými neuropeptidmi v neuroendokrinnej regulácii, ktoré spoločne riadia pulznú sekréciu hormónov ^[2]..

Obrázok 1 Histogramy ukazujúce percento štúdií, v ktorých sa vyskytli zhodné prípady vápnika medzi neurónmi ARN^{KISS} v mozgovom reze za nestimulovaných podmienok a po nízkofrekvenčnej a vysokofrekvenčnej stimulácii jedného neurónu v neprítomnosti a prítomnosti antagonistov CNQX alebo neurokinínového receptora (NKR).  

Zdroj: PubMed ^[3].

Aký je pokrok v klinickom výskume kisspeptínu v liečbe metabolických ochorení?

Kisspeptín a diabetes mellitus 2. typu (T2DM)  

Regulácia metabolizmu glukózy: Kľúčové vlastnosti T2DM zahŕňajú inzulínovú rezistenciu, nedostatočnú sekréciu inzulínu a zvýšenú hladinu glukózy v krvi. Štúdie naznačujú, že kisspeptín môže regulovať metabolizmus glukózy viacerými cestami. Na jednej strane môže kisspeptín ovplyvniť citlivosť na inzulín; na druhej strane môže pôsobiť na funkciu β-buniek ostrovčekov pankreasu, čím ovplyvňuje sekréciu inzulínu.  

Kisspeptín a obezita  

Regulácia energetickej bilancie a príjmu potravy: Obezita je často spojená s energetickou nerovnováhou v dôsledku nadmerného príjmu energie a zníženého výdaja energie. Kisspeptín reguluje energetickú rovnováhu a stravovacie správanie v centrálnom nervovom systéme. Zvýšená expresia kisspeptínu môže znížiť príjem potravy u zvierat, zatiaľ čo znížená expresia ho môže zvýšiť, čo naznačuje, že kisspeptín slúži ako kľúčový regulátor príjmu energie v patogenéze obezity.  

Kisspeptín a nealkoholické tukové pečeňové ochorenie (NAFLD)  

Účinky na metabolizmus pečene: NAFLD je ochorenie pečene úzko spojené s inzulínovou rezistenciou a metabolickým syndrómom, ktoré sa vyznačuje nadmerným ukladaním tuku v pečeni. Kisspeptín sa podieľa na regulácii metabolizmu pečene. V pokusoch na zvieratách sa ukázalo, že zásah kisspeptínu mení metabolizmus lipidov, zápalové reakcie a oxidačný stres v pečeni. Môže znížiť hromadenie tuku v pečeni reguláciou aktivity kľúčových enzýmov zapojených do syntézy a rozkladu mastných kyselín. Okrem toho môže kisspeptín modulovať signálne dráhy zápalu pečene na zmiernenie zápalu a spomalenie progresie NAFLD.  

Kisspeptín a syndróm polycystických ovárií (PCOS)  

Duálna regulácia reprodukčnej endokrinológie a metabolizmu: PCOS je bežná endokrinná a metabolická porucha charakterizovaná reprodukčnými endokrinnými abnormalitami a metabolickými poruchami glukózy-lipidov u väčšiny pacientov. Kisspeptín hrá rozhodujúcu úlohu v patogenéze PCOS. Centrálne reguluje os hypotalamus-hypofýza-gonáda, aby ovplyvnila reprodukčnú endokrinológiu u pacientov s PCOS. Medzitým sa podieľa na metabolických procesoch zahŕňajúcich inzulín, leptín a adiponektín, čo naznačuje, že je kľúčovým faktorom metabolickej dysfunkcie pri PCOS.  

Aké sú aplikácie Kisspeptinu?  

Liečba porúch reprodukčného systému  

Abnormálny pubertálny vývoj: Kisspeptín je rozhodujúci pre začiatok puberty. Štúdie ukazujú, že mutácie v systéme Kisspeptin-GPR54 môžu viesť k oneskorenej puberte alebo hypogonadizmu. Exogénne podávanie kisspeptínu môže stimulovať os HPG na podporu sekrécie GnRH a gonadotropínu, čo je sľubné pre liečbu porúch pubertálneho vývoja. Napríklad u pacientov s hypogonadizmom v dôsledku porúch signalizácie kisspeptínu môže suplementácia kisspeptínom alebo jeho analógmi obnoviť normálny pubertálny vývoj ^{[4, 5]}.  

Poruchy ovulácie: V ženskom reprodukčnom systéme kisspeptín reguluje menštruačný cyklus a ovuláciu. Má potenciálnu terapeutickú hodnotu pri poruchách ovulácie, ako je PCOS. Reguláciou pulznej sekrécie GnRH môže kisspeptín modulovať uvoľňovanie gonadotropínu, aby sa zlepšil vývoj folikulov a ovulácia. Klinické štúdie ukazujú, že kisspeptín indukuje fyziologickejší model sekrécie gonadotropínu u niektorých pacientok s poruchou ovulácie, čím sa zvyšuje miera úspešnosti ovulácie ^{[5, 6]}.  

Funkčná hypotalamická amenorea (FHA): FHA je spôsobená abnormálnou pulzatilnou sekréciou GnRH v hypotalame. Ako upstream regulátor GnRH je kisspeptín kritický pre liečbu FHA. Štúdie ukazujú, že podávanie Kisspeptinu-54 pacientom s FHA účinne stimuluje sekréciu gonadotropínu (FSH, LH), čo sľubuje obnovenie menštruačných cyklov a plodnosti. To poskytuje nové stratégie liečby FHA ^[6].  

Liečba metabolických chorôb  

Nealkoholická tučná pečeňová choroba (NAFLD): Nedávne štúdie zistili, že aktivácia signálnej dráhy receptora kisspeptínu 1 (KISS1R) má terapeutické účinky na NAFLD. V modeloch myší s vysokým obsahom tuku v strave knockout hepatického Kiss1r zhoršuje steatózu pečene, zatiaľ čo zvýšená stimulácia KISS1R chráni myši divokého typu pred steatózou a znižuje fibrózu pečene u myší s nealkoholickou steatohepatitídou (NASH) vyvolanou diétou. Mechanistické štúdie ukazujú, že pečeňová signalizácia KISS1R zlepšuje progresiu NAFLD aktiváciou AMPK, kľúčovej molekuly regulujúcej energiu, aby sa znížila lipogenéza. Okrem toho zvýšená expresia KISS1/KISS1R v pečeni a hladiny kisspeptínu v plazme u pacientov s NAFLD a myší kŕmených diétou s vysokým obsahom tuku naznačujú kompenzačný mechanizmus na zníženie syntézy triglyceridov, vďaka čomu je KISS1R sľubným novým cieľom liečby NASH ^[7]..  

Liečba osteoporózy: Osteoporóza je bežné metabolické ochorenie kostí, kde reprodukčné hormóny zohrávajú kľúčovú úlohu pri raste kostí a udržiavaní hmoty. Štúdie ukazujú, že kisspeptín stimuluje diferenciáciu osteoblastov a inhibuje osteoklasty, čo ponúka klinický potenciál na liečbu osteoporózy. Mechanizmus môže zahŕňať reguláciu signálnych dráh súvisiacich s metabolizmom kostí, ako je dráha Wnt a systém RANKL-OPG, na podporu tvorby kostí, inhibíciu kostnej resorpcie, zvýšenie hustoty kostí a zlepšenie zdravia kostry u pacientov s osteoporózou.  

Záver

Hoci klinický výskum kisspeptínu pri liečbe metabolických chorôb pokročil, jeho účinky zahŕňajú viaceré aspekty vrátane metabolizmu glukózy, energetickej rovnováhy, metabolizmu pečene a duálnej regulácie reprodukčnej endokrinológie a metabolizmu.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Guzman, S je uznávaným odborníkom v oblasti medicíny a biologických vied, ktorý je pridružený k niekoľkým prestížnym inštitúciám, ako je Rutgers University System, Child Health Institute of New Jersey a City University of New York (CUNY) System. Jeho výskum sa zameriava na gastroenterológiu a hepatológiu, bunkovú biológiu, reprodukčnú biológiu a pôrodníctvo a gynekológiu. Tieto výskumné oblasti majú veľký význam pre napredovanie v teoretických a klinických aspektoch medicíny, odrážajú jeho profesionálnu odbornosť a široký vplyv v medicínskom výskume. Guzman, S je uvedený v citácii [7].

▎ Relevantné citácie

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin ako behaviorálny hormón[J]. Semináre z reprodukčnej medicíny, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC a kol. Mechanizmus synchronizácie neurónov kisspeptínu pre pulzatilnú sekréciu hormónov u samcov myší [J]. Cell Reports, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Mechanizmus oblúkovej synchronizácie neurónov kisspeptínu v akútnych rezoch mozgu zo samíc myší[J]. Endokrinológia, 2023,164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Rozsah kisspeptínu pri neuroendokrinnej poruche[J]. 2023. DOI:10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Nové terapeutické cesty pre kisspeptín[J]. Aktuálne stanovisko vo farmakológii, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A, et al. Úloha kisspeptínu pri funkčnej hypotalamickej amenorea[M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F, et al. Poruchy súvisiace s menštruačným cyklom: zväzok 7: Hranice v gynekologickej endokrinológii. Cham: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H a kol. Zacielenie na pečeňový receptor kisspeptínu zlepšuje nealkoholické tukové ochorenie pečene na myšom modeli [J]. Journal of Clinical Investigation, 2022,132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.