קיסספפטין 10 מ'ג

▎ קיספפטין מבנה

מקור: PubChem

רצף:GTSLSPPPESSGSRQQPGLSAPHSRQIPAPQGAVLVQREKDLPNYNWNSFGLRF נוסחה מולקולרית: C 258H 401N 79O78 משקל מולקולרי: 5857 גרם/מול PubChem CID: 71306396 מילים נרדפות: Protein KISS-1；Kisspeptins

▎ קיספפטין מחקר

מהו הרקע המחקרי של קיספפטין?  

בסוף המאה ה-20, עם התקדמות במחקר על גנים מדכאי גרורות של גידולים, מדענים גילו את הגן KiSS-1 בתאי מלנומה באמצעות הכלאה חיסורית שונה בשנת 1996. בשנת 1999, זוהה הקולטן GPR54 של חולדה G לחלבון, ובשנת 2001, מחקרים אישרו כי הגן הסופי של KiSS GPR54, בשם Kisspeptin. נוירופפטיד זה, שצוין בתחילה בשל תכונותיו מדכאות גרורות של הגידול, נמצא מאוחר יותר כמרכיב רגולטורי מרכזי במעלה הזרם של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-גונדאלי, וממלא תפקיד מרכזי בוויסות הנוירואנדוקריניים של התפתחות הרבייה של בעלי חוליות. הוא גם משתתף במספר תהליכים פיזיולוגיים כגון התנהגות רבייה, ויסות מצב רוח, חילוף חומרים של גדילה והתנהגות האכלה. הגילוי והמחקר התפקודי של Kisspeptin מספקים בסיס תיאורטי חשוב לחקר מנגנוני ויסות נוירואנדוקריניים וטיפול במחלות קשורות.  

מהו מנגנון הפעולה של קיספפטין?  

מנגנוני ויסות רבייה  

ויסות של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-גונדאלי (HPG): לקיספפטין תפקיד מרכזי בוויסות הרבייה, בעיקר באמצעות אפנון של ציר ה-HPG. אצל יונקים, Kisspeptin מגרה את הפרשת הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH). באופן ספציפי, Kisspeptin מפעיל את ההפרשה הפועמת של תאי GnRH באמצעות מנגנונים צמודים לחלבון G דרך הקולטן שלו GPR54. לדוגמה, במהלך התחלת גיל ההתבגרות, פעילות מוגברת של נוירוני Kisspeptin ההיפותלמוס מקדמת הפרשת GnRH, אשר בתורו מגרה את בלוטת יותרת המוח להפריש גונדוטרופינים (כגון הורמון מגרה זקיקים FSH והורמון luteinizing LH). הורמונים אלה פועלים על הגונדות כדי לקדם את התפתחות הגונדה והפרשת הורמוני המין, ובכך ליזום התפתחות גיל ההתבגרות ^[1] .  

השפעות ישירות על הגונדות: בנוסף לוויסות עקיף של רבייה דרך ציר ה-HPG, ל-Kisspeptin יש גם השפעות ישירות על הגונדות. מחקרים על ביציות של כבשים Tan, למשל, הראו כי Kisspeptin משפר באופן משמעותי את קצב ההבשלה החוץ גופית של ביציות כבשה Tan ומקדם את הבשלת הביציות על ידי הגברת ביטוי הגנים. זה מצביע על כך שקיסספפטין עשוי להשתתף ישירות בוויסות התפתחות הזקיקים בבלוטת המין.  

מהו מנגנון הפעולה של קיספפטין?

אינטראקציות עם נוירופפטידים אחרים: בגרעין הקשתי של ההיפותלמוס, יש מחלקה של נוירוני Kisspeptin המבטאים יחד גלוטמט, נוירוקינין B (NKB) ודינורפין (Dyn). נוירונים אלה מפגינים פעילות סינכרונית לסירוגין כדי להניע הפרשת הורמונים פועם ^[2] . מחקרים בעכברים נקבות הראו כי סנכרון ספונטני של נוירוני ARN^{KISS} תלוי מאוד בהעברה של גלוטמט דרך קולטני AMPA והעברת נוירוקינין B, בעוד לעיכוב של קולטני NMDA וקולטני κ-אופיואידים אין השפעה על קצב הסנכרון ^[3] . בעכברים זכרים, סנכרון של נוירונים ARN^{KISS} נובע מפעילות רשת מתפרצת כמעט אקראית בתוך האוכלוסייה, התלויה באופן קריטי באיתות גלוטמט-AMPA מקומי, כאשר נוירוקינין B מגביר את הסנכרון המושרה על ידי גלוטמט, בעוד שגוון דינורפין-κ-אופיואיד ברשת פועל כמנגנון התחלת שער לסינכרון. זה מצביע על רשתות אינטראקציה מורכבות בין נוירוני קיספפטין ונוירופפטידים אחרים ברגולציה נוירואנדוקרינית, השולטות ביחד על הפרשת הורמונים פועם ^[2].

איור 1 היסטוגרמות המציגות את אחוז הניסויים שבהם התרחשו אירועי סידן מקבילים בין נוירוני ARN^{KISS} בפרוסת המוח בתנאים לא מגורים ובעקבות גירוי בתדירות נמוכה ובתדירות גבוהה של נוירון בודד בהיעדר ונוכחות של אנטגוניסטים של CNQX או קולטן נוירוקינין (NKR).  

מקור: PubMed ^[3].

מהי התקדמות המחקר הקליני על קיספפטין בטיפול במחלות מטבוליות?

קיסספפטין וסוכרת מסוג 2 (T2DM)  

ויסות מטבוליזם של גלוקוז: מאפיינים מרכזיים של T2DM כוללים תנגודת לאינסולין, הפרשת אינסולין מספקת ועלייה ברמת הגלוקוז בדם. מחקרים מצביעים על כך שקיספפטין עשוי לווסת את חילוף החומרים של הגלוקוז דרך מסלולים מרובים. מצד אחד, Kisspeptin יכול להשפיע על רגישות לאינסולין; מצד שני, הוא עשוי לפעול על תפקוד תאי β של אי הלבלב כדי להשפיע על הפרשת אינסולין.  

קיסספפטין והשמנת יתר  

ויסות של איזון אנרגיה וצריכת מזון: השמנת יתר קשורה לעיתים קרובות לחוסר איזון אנרגטי עקב צריכת אנרגיה מוגזמת והוצאה אנרגטית מופחתת. קיספפטין מווסת את איזון האנרגיה והתנהגות האכלה במערכת העצבים המרכזית. ביטוי מוגבר של Kisspeptin עשוי להפחית את צריכת המזון בבעלי חיים, בעוד שירידה בביטוי עשוי להגביר אותה, מה שמעיד על כך ש-Kisspeptin משמש מווסת מרכזי של צריכת אנרגיה בפתוגנזה של השמנת יתר.  

קיספפטין ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD)  

השפעות על חילוף החומרים בכבד: NAFLD היא מחלת כבד הקשורה באופן הדוק לתנגודת לאינסולין ולתסמונת מטבולית, המאופיינת בשקיעת שומן מוגזמת בכבד. Kisspeptin משתתף בוויסות מטבולי כבד. בניסויים בבעלי חיים, התערבות קיספפטין הוכחה כמשנה את חילוף החומרים של שומנים, תגובות דלקתיות ולחץ חמצוני בכבד. זה עשוי להפחית את הצטברות השומן בכבד על ידי ויסות הפעילות של אנזימים מרכזיים המעורבים בסינתזה ופירוק חומצות שומן. בנוסף, Kisspeptin עשוי לווסת מסלולי איתות דלקתיים בכבד כדי להקל על דלקת ולהאט את התקדמות NAFLD.  

קיסספפטין ותסמונת שחלות פוליציסטיות (PCOS)  

ויסות כפול של אנדוקרינולוגיה וחילוף חומרים של הרבייה: PCOS היא הפרעה אנדוקרינית ומטבולית שכיחה המאופיינת הן בהפרעות אנדוקריניות של הרבייה והן בהפרעות מטבוליות של גלוקוז-שומנים בדם ברוב החולים. Kisspeptin ממלא תפקיד קריטי בפתוגנזה של PCOS. באופן מרכזי, הוא מסדיר את ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-גונדאלי כדי להשפיע על האנדוקרינולוגיה הרבייה בחולי PCOS. בינתיים, הוא משתתף בתהליכים מטבוליים הכוללים אינסולין, לפטין ואדיפונקטין, מה שמצביע על כך שהוא גורם מפתח בתפקוד מטבולי ב-PCOS.  

מהם היישומים של Kisspeptin?  

טיפול בהפרעות במערכת הרבייה  

התפתחות התבגרות לא תקינה: קיסספפטין הוא קריטי לתחילת ההתבגרות. מחקרים מראים שמוטציות במערכת Kisspeptin-GPR54 יכולות להוביל לעיכוב בהתבגרות או להיפוגונדיזם. מתן אקסוגני של Kisspeptin יכול לעורר את ציר ה-HPG לקדם הפרשת GnRH וגונדוטרופין, תוך הבטחה לטיפול בהפרעות בהתפתחות ההתבגרות. לדוגמה, בחולים עם היפוגונדיזם עקב פגמים באיתות קיספפטין, תוספת עם קיספפטין או האנלוגים שלו יכולה לשחזר את התפתחות ההתבגרות התקינה ^{[4, 5]}.  

הפרעות ביוץ: במערכת הרבייה הנשית, Kisspeptin מסדיר את המחזור החודשי ואת הביוץ. יש לו ערך טיפולי פוטנציאלי עבור הפרעות ביוץ כגון PCOS. על ידי ויסות הפרשת GnRH הפועמת, Kisspeptin יכול לווסת את שחרור הגונדוטרופין כדי לשפר את התפתחות הזקיקים והביוץ. מחקרים קליניים מראים שקיסספפטין משרה דפוס הפרשת גונדוטרופין פיזיולוגי יותר אצל חלק מחולי הפרעות ביוץ, מה שמגביר את שיעורי הצלחת הביוץ ^{[5, 6]}.  

Amenorrhea Hypothalamic Functional (FHA): FHA נגרמת על ידי הפרשה לא תקינה של GnRH פועם בהיפותלמוס. כמווסת של GnRH במעלה הזרם, Kisspeptin הוא קריטי לטיפול ב-FHA. מחקרים מראים כי מתן Kisspeptin-54 לחולי FHA ממריץ ביעילות את הפרשת הגונדוטרופין (FSH, LH), תוך הבטחה לשיקום מחזורי הווסת והפוריות. זה מספק אסטרטגיות חדשות לטיפול ב-FHA ^[6].  

טיפול במחלות מטבוליות  

מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD): מחקרים אחרונים מצאו שלהפעלת מסלול האותות של קולטן Kisspeptin 1 (KISS1R) יש השפעות טיפוליות על NAFLD. בדגמי עכברים המוזנים בדיאטה עתירת שומן, נוק-אאוט של Kiss1r בכבד מחמיר את סטאטוזיס הכבד, בעוד שגירוי KISS1R משופר מגן על עכברים מסוג פרא מפני סטאטוזיס ומפחית פיברוזיס בכבד בעכברי סטאטהפטיטיס לא אלכוהוליים (NASH). מחקרים מכניסטיים מראים כי איתות KISS1R בכבד משפר את התקדמות ה-NAFLD על ידי הפעלת AMPK, מולקולת מפתח מווסתת אנרגיה, להפחתת ליפוגנזה. בנוסף, ביטוי מוגבר של KISS1/KISS1R בכבד ורמות Kisspeptin בפלסמה בחולי NAFLD ועכברים המוזנים בדיאטה עתירי שומן מציעים מנגנון פיצוי להפחתת סינתזת הטריגליצרידים, מה שהופך את KISS1R ליעד חדש ומבטיח לטיפול ב-NASH ^[7].  

טיפול באוסטיאופורוזיס: אוסטאופורוזיס היא מחלת עצם מטבולית שכיחה שבה הורמוני הרבייה ממלאים תפקיד מפתח בצמיחת העצם ובשמירה על המסה. מחקרים מראים כי Kisspeptin ממריץ התמיינות אוסטאובלסטים ומעכב אוסטאוקלסטים, מה שמציע פוטנציאל קליני לטיפול באוסטיאופורוזיס. המנגנון עשוי לכלול וויסות של מסלולי איתות הקשורים לחילוף החומרים בעצם, כגון מסלול Wnt ומערכת RANKL-OPG, כדי לקדם יצירת עצם, לעכב ספיגת עצם, להגביר את צפיפות העצם ולשפר את בריאות השלד בחולי אוסטאופורוזיס.  

מַסְקָנָה

למרות שהמחקר הקליני על Kisspeptin בטיפול במחלות מטבוליות התקדם, השפעותיו כרוכות במספר היבטים כולל חילוף חומרים של גלוקוז, מאזן אנרגיה, חילוף חומרים בכבד וויסות כפול של אנדוקרינולוגיה וחילוף חומרים של הרבייה.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

Guzman, S הוא חוקר מובהק בתחומי הרפואה ומדעי החיים, הקשור למספר מוסדות יוקרתיים כגון מערכת אוניברסיטת רוטגרס, המכון לבריאות הילד של ניו ג'רזי ומערכת אוניברסיטת סיטי של ניו יורק (CUNY). מחקריו מתמקדים בגסטרואנטרולוגיה והפטולוגיה, ביולוגיה של התא, ביולוגיה של הרבייה, ומיילדות וגינקולוגיה. לתחומי מחקר אלו משמעות רבה לקידום ההיבטים התיאורטיים והקליניים של הרפואה, המשקפים את מומחיותו המקצועית והשפעתו הרחבה במחקר רפואי. Guzman, S רשום בהפניה לציטוט [7].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin as a Behavioral Hormone[J]. סמינרים ברפואת רבייה, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC, et al. מנגנון של סינכרון נוירון קיספפטין להפרשת הורמונים פועם בעכברים זכרים [J]. Cell Reports, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Mechanism of Arcuate Kisspeptin Neuron Synchronization in Acute Brain Slices from Female עכברים[J]. Endocrinology, 2023,164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Scope of Kisspeptin in Neuroendocrine Disorder[J]. 2023. DOI:10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. אפיקים טיפוליים חדשניים עבור kisspeptin[J]. חוות דעת נוכחית בפרמקולוגיה, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A, et al. תפקיד Kisspeptin ב- Amenorrhea Hypothalamic Functional[M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F, et al. הפרעות הקשורות למחזור החודשי: כרך 7: Frontiers in Gynecological Endocrinology. Cham: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H, et al. התמקדות בקולטן לקיספפטין בכבד משפרת מחלת כבד שומני לא אלכוהולי במודל עכבר [J]. Journal of Clinical Investigation, 2022,132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.