|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Кисспептин структура
Извор: ПубЦхем |
Секвенца:ГТСЛСПППЕССГСРККПГЛСАПХСРКИПАПКГАВЛВКРЕКДЛПНИНВНСФГЛРФ Молекуларна формула: Ц 258Х 401Н 79О78 Молекулска тежина: 5857 г/мол ПубЦхем ЦИД: 71306396 Синоними: Протеин КИСС-1；Кисспептинс |
▎ Кисспептина Истраживање
Која је истраживачка позадина Кисспептина?
У касном 20. веку, са напретком у истраживању гена супресора туморских метастаза, научници су 1996. открили ген КиСС-1 у ћелијама меланома користећи модификовану субтрактивну хибридизацију. ГПР54, назван Кисспептин. Првобитно познат по својим својствима супресије туморских метастаза, касније је откривено да овај неуропептид делује као кључни узводни регулаторни елемент осе хипоталамус-хипофиза-гонада, играјући кључну улогу у неуроендокриној регулацији репродуктивног развоја кичмењака. Такође учествује у вишеструким физиолошким процесима као што су репродуктивно понашање, регулација расположења, метаболизам раста и понашање при храњењу. Откриће и функционална истраживања Кисспептина пружају важну теоријску основу за истраживање неуроендокриних регулаторних механизама и лечење сродних болести.
Који је механизам деловања Кисспептина?
Репродуктивни регулаторни механизми
Регулација осе хипоталамус-хипофиза-гонада (ХПГ): Кисспептин игра централну улогу у репродуктивној регулацији, првенствено кроз модулацију ХПГ осе. Код сисара, Кисспептин стимулише лучење гонадотропин-ослобађајућег хормона (ГнРХ). Конкретно, Кисспептин активира пулсирајућу секрецију ГнРХ ћелија преко механизама везаних за Г протеин преко свог рецептора ГПР54. На пример, током иницијације пубертета, повећана активност хипоталамичких Кисспептин неурона промовише секрецију ГнРХ, што заузврат стимулише хипофизу да лучи гонадотропине (као што су фоликулостимулишући хормон ФСХ и лутеинизирајући хормон ЛХ). Ови хормони делују на гонаде да промовишу развој гонада и лучење полних хормона, чиме покрећу пубертални развој [1] .
Директни ефекти на гонаде: Поред индиректне регулације репродукције преко ХПГ осе, Кисспептин такође има директне ефекте на гонаде. Студије на јајним ћелијама анестралних оваца Тан, на пример, показале су да Кисспептин значајно побољшава ин витро стопу сазревања јајних ћелија Тан овце и промовише сазревање ооцита тако што повећава експресију гена. Ово сугерише да Кисспептин може директно да учествује у регулисању развоја фоликула у гонадама.
Који је механизам деловања Кисспептина?
Интеракције са другим неуропептидима: У лучном језгру хипоталамуса, постоји класа кисспептинских неурона који ко-експримирају глутамат, неурокинин Б (НКБ) и динорфин (Дин). Ови неурони показују испрекидану синхрону активност да би покренули пулсирајућу секрецију хормона [2] . Студије на женкама мишева су показале да спонтана синхронизација АРН^{КИСС} неурона у великој мери зависи од трансмисије глутамата преко АМПА рецептора и трансмисије неурокинина Б, док инхибиција НМДА рецептора и κ-опиоидних рецептора нема утицаја на брзину синхронизације [3] . Код мужјака мишева, синхронизација АРН^{КИСС} неурона произилази из скоро насумичне бурст мрежне активности унутар популације, критично зависне од локалне глутамат-АМПА сигнализације, при чему неурокинин Б појачава глутамат-индуковану синхронизацију, док динорфин-κ-опиоидни тон унутар мреже делује као механизам за иницирање синхронизације. Ово указује на комплексне мреже интеракција између неурона Кисспептина и других неуропептида у неуроендокриној регулацији, колективно регулишући пулсирајућу секрецију хормона [2].
Слика 1 Хистограми који показују проценат испитивања у којима су се десили случајни догађаји калцијума између АРН^{КИСС} неурона у можданом пресеку под нестимулисаним условима и након стимулације ниске и високе фреквенције једног неурона у одсуству и присуству антагониста ЦНККС или неурокинин рецептора (НКР).
Извор: ПубМед [3].
Какав је напредак клиничких истраживања Кисспептина у лечењу метаболичких болести?
Кисспептин и дијабетес мелитус типа 2 (Т2ДМ)
Регулација метаболизма глукозе: Кључне карактеристике Т2ДМ укључују инсулинску резистенцију, недовољну секрецију инсулина и повишен ниво глукозе у крви. Студије сугеришу да Кисспептин може регулисати метаболизам глукозе на више путева. С једне стране, Кисспептин може утицати на осетљивост на инсулин; с друге стране, може деловати на функцију β-ћелија острваца панкреаса да утиче на лучење инсулина.
Кисспептин и гојазност
Регулација енергетског баланса и уноса хране: Гојазност је често повезана са енергетским дисбалансом због прекомерног уноса енергије и смањене потрошње енергије. Кисспептин регулише енергетски баланс и понашање при храњењу у централном нервном систему. Повећана експресија Кисспептина може смањити унос хране код животиња, док смањена експресија може је повећати, што указује да Кисспептин служи као кључни регулатор уноса енергије у патогенези гојазности.
Кисспептин и неалкохолна масна болест јетре (НАФЛД)
Ефекти на метаболизам у јетри: НАФЛД је болест јетре уско повезана са инсулинском резистенцијом и метаболичким синдромом, коју карактерише прекомерно таложење масти у јетри. Кисспептин учествује у регулацији метаболизма у јетри. У експериментима на животињама, показало се да интервенција Кисспептина мења метаболизам липида, инфламаторне одговоре и оксидативни стрес у јетри. Може смањити акумулацију масти у јетри регулацијом активности кључних ензима укључених у синтезу и разградњу масних киселина. Поред тога, Кисспептин може модулирати сигналне путеве запаљења јетре како би ублажио упалу и успорио напредовање НАФЛД-а.
Кисспептин и синдром полицистичних јајника (ПЦОС)
Двострука регулација репродуктивне ендокринологије и метаболизма: ПЦОС је уобичајен ендокрини и метаболички поремећај који карактеришу и репродуктивне ендокрине абнормалности и поремећаји метаболизма глукозе и липида код већине пацијената. Кисспептин игра кључну улогу у патогенези ПЦОС. Централно, регулише осовину хипоталамус-хипофиза-гонада да утиче на репродуктивну ендокринологију код пацијената са ПЦОС. У међувремену, он учествује у метаболичким процесима који укључују инсулин, лептин и адипонектин, што сугерише да је кључни фактор у метаболичкој дисфункцији код ПЦОС.
Које су примене Кисспептина?
Лечење поремећаја репродуктивног система
Абнормални развој пубертета: Кисспептин је кључан за почетак пубертета. Студије показују да мутације у систему Кисспептин-ГПР54 могу довести до одложеног пубертета или хипогонадизма. Егзогена примена Кисспептина може стимулисати ХПГ осу да промовише секрецију ГнРХ и гонадотропина, обећавајући за лечење поремећаја пубертетског развоја. На пример, код пацијената са хипогонадизмом услед поремећаја сигнализације Кисспептина, суплементација Кисспептином или његовим аналозима може да поврати нормалан пубертални развој [4, 5].
Поремећаји овулације: У женском репродуктивном систему, Кисспептин регулише менструални циклус и овулацију. Има потенцијалну терапеутску вредност за поремећаје овулације као што је ПЦОС. Регулишући пулсирајућу секрецију ГнРХ, Кисспептин може модулирати ослобађање гонадотропина како би побољшао развој фоликула и овулацију. Клиничке студије показују да Кисспептин индукује физиолошки образац секреције гонадотропина код неких пацијената са поремећајем овулације, повећавајући стопе успеха овулације [5, 6].
Функционална хипоталамична аменореја (ФХА): ФХА је узрокована абнормалним пулсирајућим лучењем ГнРХ у хипоталамусу. Као горњи регулатор ГнРХ, Кисспептин је критичан за лечење ФХА. Студије показују да примена Кисспептина-54 пацијентима са ФХА ефикасно стимулише лучење гонадотропина (ФСХ, ЛХ), обећавајући обнављање менструалног циклуса и плодности. Ово пружа нове стратегије за лечење ФХА [6].
Лечење метаболичких болести
Неалкохолна масна болест јетре (НАФЛД): Недавне студије су откриле да активирање сигналног пута рецептора Кисспептин 1 (КИСС1Р) има терапеутске ефекте на НАФЛД. У моделима мишева са високим садржајем масти, избацивање јетреног Кисс1р погоршава стеатозу јетре, док појачана стимулација КИСС1Р штити мишеве дивљег типа од стеатозе и смањује фиброзу јетре код мишева изазваних неалкохолним стеатохепатитисом (НАСХ) дијетом. Механистичке студије показују да јетрена КИСС1Р сигнализација побољшава напредовање НАФЛД-а активирањем АМПК, кључног регулаторног молекула енергије, како би се смањила липогенеза. Поред тога, повећана експресија КИСС1/КИСС1Р у јетри и нивои Кисспептина у плазми код пацијената са НАФЛД-ом и мишева са високим садржајем масти сугеришу компензациони механизам за смањење синтезе триглицерида, чинећи КИСС1Р обећавајућим новим циљем за лечење НАСХ-а [7].
Лечење остеопорозе: Остеопороза је уобичајена метаболичка болест костију где репродуктивни хормони играју кључну улогу у расту костију и одржавању масе. Студије показују да Кисспептин стимулише диференцијацију остеобласта и инхибира остеокласте, нудећи клинички потенцијал за лечење остеопорозе. Механизам може укључити регулисање сигналних путева повезаних са метаболизмом костију, као што су Внт пут и РАНКЛ-ОПГ систем, да би се промовисало формирање костију, инхибирала ресорпција кости, повећала густина костију и побољшало здравље скелета код пацијената са остеопорозом.
Закључак
Иако су клиничка истраживања Кисспептина у лечењу метаболичких болести постигла напредак, његови ефекти укључују више аспеката укључујући метаболизам глукозе, енергетски баланс, метаболизам у јетри и двоструку регулацију репродуктивне ендокринологије и метаболизма.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Гузман, С је истакнути научник у области медицине и наука о животу, повезан са неколико престижних институција као што су Универзитетски систем Рутгерс, Институт за здравље деце у Њу Џерсију и Систем Универзитета у Њујорку (ЦУНИ). Његово истраживање се фокусира на гастроентерологију и хепатологију, ћелијску биологију, репродуктивну биологију и акушерство и гинекологију. Ове области истраживања су од великог значаја за унапређење теоријских и клиничких аспеката медицине, што одражава његову стручну експертизу и широк утицај у медицинским истраживањима. Гузман, С је наведен у цитирању [7].
