Киспептин 10 mg

▎ на Киспептин Структура

▎ Kisspeptin Research

Какъв е изследователският фон на Kisspeptin?  

В края на 20-ти век, с напредъка в изследванията на супресорните гени на туморни метастази, учените откриха гена KiSS-1 в меланомни клетки, използвайки модифицирана субтрактивна хибридизация през 1996 г. През 1999 г. беше идентифициран рецепторът GPR54, свързан с G протеин на плъх, а през 2001 г. проучванията потвърдиха, че продуктът на гена KiSS-1 е ендогенният лиганд за GPR54, наречен Kisspeptin. Първоначално забелязан със своите потискащи туморни метастази свойства, по-късно беше установено, че този невропептид действа като ключов регулаторен елемент нагоре по веригата на хипоталамо-хипофизно-гонадалната ос, играейки основна роля в невроендокринната регулация на репродуктивното развитие на гръбначните. Той също така участва в множество физиологични процеси като репродуктивно поведение, регулиране на настроението, метаболизъм на растежа и поведение при хранене. Откриването и функционалните изследвания на Kisspeptin осигуряват важна теоретична основа за изследване на невроендокринните регулаторни механизми и лечение на свързани заболявания.  

Какъв е механизмът на действие на Kisspeptin?  

Репродуктивни регулаторни механизми  

Регулиране на оста хипоталамус-хипофиза-гонада (HPG): Киспептин играе централна роля в репродуктивната регулация, главно чрез модулиране на оста HPG. При бозайниците Kisspeptin стимулира секрецията на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH). По-конкретно, Kisspeptin активира пулсиращата секреция на GnRH клетки чрез механизми, свързани с G протеин чрез неговия рецептор GPR54. Например, по време на започване на пубертета, повишената активност на невроните на хипоталамуса Kisspeptin насърчава секрецията на GnRH, което от своя страна стимулира хипофизната жлеза да секретира гонадотропини (като фоликулостимулиращ хормон FSH и лутеинизиращ хормон LH). Тези хормони действат върху половите жлези, за да насърчат развитието на половите жлези и секрецията на полови хормони, като по този начин инициират пубертетното развитие ^[1] .  

Директни ефекти върху половите жлези: В допълнение към индиректното регулиране на възпроизводството през HPG оста, Kisspeptin също има директни ефекти върху половите жлези. Проучвания върху овоцити от анестрозни овце Tan, например, показват, че Kisspeptin значително подобрява степента на съзряване in vitro на овоцитите на Tan овце и насърчава узряването на овоцитите чрез регулиране на генната експресия. Това предполага, че Kisspeptin може пряко да участва в регулирането на фоликулното развитие в половите жлези.  

Какъв е механизмът на действие на Kisspeptin?

Взаимодействия с други невропептиди: В аркуатното ядро ​​на хипоталамуса има клас неврони на Kisspeptin, които коекспресират глутамат, неврокинин B (NKB) и динорфин (Dyn). Тези неврони проявяват периодична синхронна активност, за да управляват пулсираща хормонална секреция ^[2] . Проучвания при женски мишки показват, че спонтанното синхронизиране на ARN^{KISS} неврони силно зависи от предаването на глутамат чрез AMPA рецептори и предаването на неврокинин В, докато инхибирането на NMDA рецепторите и κ-опиоидните рецептори няма ефект върху скоростта на синхронизация ^[3] . При мъжки мишки, синхронизирането на ARN^{KISS} неврони възниква от почти произволна мрежова активност в рамките на популацията, критично зависима от локалното глутамат-АМРА сигнализиране, с неврокинин В, засилващ индуцираната от глутамат синхронизация, докато динорфин-к-опиоидният тон в мрежата действа като стробиращ механизъм за иницииране на синхронизация. Това показва сложни мрежи за взаимодействие между невроните на Kisspeptin и други невропептиди в невроендокринната регулация, колективно управляващи пулсиращата хормонална секреция ^[2].

Фигура 1 Хистограми, показващи процента опити, при които съвпадащи калциеви събития са настъпили между ARN^{KISS} неврони в мозъчния срез при нестимулирани условия и след нискочестотна и високочестотна стимулация на единичен неврон в отсъствието и присъствието на CNQX или антагонисти на неврокинин рецептор (NKR).  

Източник: PubMed ^[3].

Какъв е напредъкът на клиничните изследвания на Kisspeptin при лечението на метаболитни заболявания?

Киспептин и захарен диабет тип 2 (T2DM)  

Регулиране на глюкозния метаболизъм: Ключовите характеристики на T2DM включват инсулинова резистентност, недостатъчна секреция на инсулин и повишена кръвна захар. Проучванията показват, че Kisspeptin може да регулира метаболизма на глюкозата по множество пътища. От една страна, Kisspeptin може да повлияе на инсулиновата чувствителност; от друга страна, може да въздейства върху функцията на β-клетките на панкреасните островчета, за да повлияе секрецията на инсулин.  

Киспептин и затлъстяване  

Регулиране на енергийния баланс и приема на храна: Затлъстяването често се свързва с енергиен дисбаланс поради прекомерен енергиен прием и намален енергиен разход. Киспептин регулира енергийния баланс и хранителното поведение в централната нервна система. Повишената експресия на Kisspeptin може да намали приема на храна при животни, докато намалената експресия може да го увеличи, което показва, че Kisspeptin служи като ключов регулатор на енергийния прием в патогенезата на затлъстяването.  

Киспептин и неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD)  

Ефекти върху чернодробния метаболизъм: NAFLD е чернодробно заболяване, тясно свързано с инсулинова резистентност и метаболитен синдром, характеризиращо се с прекомерно отлагане на мазнини в черния дроб. Киспептин участва в чернодробната метаболитна регулация. При експерименти с животни е доказано, че интервенцията с Kisspeptin променя липидния метаболизъм, възпалителните реакции и оксидативния стрес в черния дроб. Може да намали натрупването на мазнини в черния дроб чрез регулиране на активността на ключови ензими, участващи в синтеза и разграждането на мастни киселини. В допълнение, Kisspeptin може да модулира чернодробните възпалителни сигнални пътища, за да облекчи възпалението и да забави прогресията на NAFLD.  

Киспептин и синдром на поликистозни яйчници (PCOS)  

Двойна регулация на репродуктивната ендокринология и метаболизма: PCOS е често срещано ендокринно и метаболитно разстройство, характеризиращо се както с репродуктивни ендокринни аномалии, така и с глюкозо-липидни метаболитни нарушения при повечето пациенти. Киспептинът играе критична роля в патогенезата на PCOS. Централно, той регулира хипоталамо-хипофизно-гонадната ос, за да повлияе на репродуктивната ендокринология при пациенти с PCOS. Междувременно той участва в метаболитни процеси, включващи инсулин, лептин и адипонектин, което предполага, че е ключов фактор в метаболитната дисфункция при PCOS.  

Какви са приложенията на Kisspeptin?  

Лечение на нарушения на репродуктивната система  

Абнормно пубертетно развитие: Киспептин е критичен за започване на пубертета. Проучванията показват, че мутациите в системата Kisspeptin-GPR54 могат да доведат до забавен пубертет или хипогонадизъм. Екзогенното приложение на Kisspeptin може да стимулира HPG оста за насърчаване на секрецията на GnRH и гонадотропин, което е обещаващо за лечение на нарушения в пубертетното развитие. Например, при пациенти с хипогонадизъм, дължащ се на сигнални дефекти на Kisspeptin, добавките с Kisspeptin или негови аналози могат да възстановят нормалното пубертетно развитие ^{[4, 5]}.  

Нарушения на овулацията: В женската репродуктивна система Киспептин регулира менструалния цикъл и овулацията. Има потенциална терапевтична стойност при нарушения на овулацията като PCOS. Чрез регулиране на пулсиращата секреция на GnRH, Kisspeptin може да модулира освобождаването на гонадотропин, за да подобри фоликулното развитие и овулацията. Клиничните проучвания показват, че Kisspeptin индуцира по-физиологичен модел на секреция на гонадотропин при някои пациенти с нарушение на овулацията, повишавайки степента на успешна овулация ^{[5, 6]}.  

Функционална хипоталамична аменорея (FHA): FHA се причинява от анормална пулсираща секреция на GnRH в хипоталамуса. Като регулатор нагоре по веригата на GnRH, Kisspeptin е критичен за лечението с FHA. Проучванията показват, че прилагането на Kisspeptin-54 при пациенти с FHA ефективно стимулира секрецията на гонадотропин (FSH, LH), обещавайки възстановяване на менструалния цикъл и плодовитостта. Това предоставя нови стратегии за лечение с FHA ^[6].  

Лечение на метаболитни заболявания  

Неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD): Скорошни проучвания установиха, че активирането на сигналния път на рецептора Kisspeptin 1 (KISS1R) има терапевтичен ефект върху NAFLD. При модели на мишки, хранени с високо съдържание на мазнини, нокаутът на чернодробния Kiss1r изостря чернодробната стеатоза, докато усилената KISS1R стимулация защитава мишки от див тип от стеатоза и намалява чернодробната фиброза при индуцирани от диета мишки с неалкохолен стеатохепатит (NASH). Механистичните проучвания показват, че чернодробното KISS1R сигнализиране подобрява прогресията на NAFLD чрез активиране на AMPK, ключова енергийна регулаторна молекула, за намаляване на липогенезата. В допълнение, повишената чернодробна експресия на KISS1/KISS1R и плазмените нива на Kisspeptin при пациенти с NAFLD и мишки, хранени с високо съдържание на мазнини, предполагат компенсаторен механизъм за намаляване на синтеза на триглицериди, което прави KISS1R обещаваща нова цел за лечение на NASH ^[7].  

Лечение на остеопороза: Остеопорозата е често срещано метаболитно костно заболяване, при което репродуктивните хормони играят ключова роля в растежа на костите и поддържането на масата. Проучванията показват, че Kisspeptin стимулира диференциацията на остеобластите и инхибира остеокластите, предлагайки клиничен потенциал за лечение на остеопороза. Механизмът може да включва регулиране на сигнални пътища, свързани с костния метаболизъм, като пътя на Wnt и системата RANKL-OPG, за насърчаване на образуването на кост, инхибиране на костната резорбция, увеличаване на костната плътност и подобряване на здравето на скелета при пациенти с остеопороза.  

Заключение

Въпреки че клиничните изследвания на Kisspeptin при лечението на метаболитни заболявания са постигнали напредък, неговите ефекти включват множество аспекти, включително глюкозен метаболизъм, енергиен баланс, чернодробен метаболизъм и двойна регулация на репродуктивната ендокринология и метаболизъм.

За автора

Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.

Автор на научното списание

Guzman, S. е изтъкнат учен в областта на медицината и науките за живота, свързан с няколко престижни институции като Rutgers University System, Child Health Institute of New Jersey и City University of New York (CUNY). Изследванията му се фокусират върху гастроентерологията и хепатологията, клетъчната биология, репродуктивната биология и акушерството и гинекологията. Тези изследователски области са от голямо значение за напредъка на теоретичните и клиничните аспекти на медицината, отразявайки неговия професионален опит и широко влияние в медицинските изследвания. Guzman, S е посочен в справката за цитиране [7].

▎ Подходящи цитати

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin като поведенчески хормон [J]. Семинари по репродуктивна медицина, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC и др. Механизъм на синхронизиране на неврон на киспептин за пулсираща хормонална секреция при мъжки мишки [J]. Клетъчни доклади, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Механизъм на дъговидната невронна синхронизация на Kisspeptin в остри мозъчни срезове от женски мишки [J]. Ендокринология, 2023,164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Обхват на Kisspeptin при невроендокринно разстройство [J]. 2023. DOI: 10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Нови терапевтични пътища за kisspeptin [J]. Текущо становище по фармакология, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A, et al. Роля на Киспептин при функционална хипоталамична аменорея[M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F, et al. Нарушения, свързани с менструалния цикъл: Том 7: Граници в гинекологичната ендокринология. Cham: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H, et al. Насочването към чернодробен рецептор на киспептин подобрява неалкохолното мастно чернодробно заболяване в миши модел [J]. Journal of Clinical Investigation, 2022,132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.  

Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.