Kisspeptin 10 mg

▎ kispeptina Struktura

▎ Kisspeptina Raziskava

Kakšno je raziskovalno ozadje zdravila Kisspeptin?  

V poznem 20. stoletju so z napredkom v raziskavah genov za zaviranje tumorskih metastaz znanstveniki leta 1996 z uporabo modificirane subtraktivne hibridizacije odkrili gen KiSS-1 v celicah melanoma. Leta 1999 je bil identificiran receptor GPR54, vezan na protein G, leta 2001 pa so študije potrdile, da je produkt gena KiSS-1 endogeni ligand za GPR54, imenovan Kisspeptin. Ta nevropeptid, ki je bil sprva znan po svojih lastnostih zaviranja tumorskih metastaz, je bilo kasneje ugotovljeno, da deluje kot ključni zgornji regulativni element osi hipotalamus-hipofiza-gonade in ima ključno vlogo pri nevroendokrini regulaciji reproduktivnega razvoja vretenčarjev. Sodeluje tudi pri številnih fizioloških procesih, kot so reproduktivno vedenje, uravnavanje razpoloženja, metabolizem rasti in prehranjevanje. Odkritje in funkcionalne raziskave Kisspeptina zagotavljajo pomembno teoretično podlago za raziskovanje nevroendokrinih regulativnih mehanizmov in zdravljenje s tem povezanih bolezni.  

Kakšen je mehanizem delovanja zdravila Kisspeptin?  

Reproduktivni regulatorni mehanizmi  

Regulacija osi hipotalamus-hipofiza-gonade (HPG): Kispeptin ima osrednjo vlogo pri reproduktivni regulaciji, predvsem z modulacijo osi HPG. Pri sesalcih Kisspeptin stimulira izločanje gonadotropin-sproščujočega hormona (GnRH). Natančneje, Kisspeptin aktivira utripajoče izločanje celic GnRH prek mehanizmov, povezanih z G-proteinom, preko svojega receptorja GPR54. Na primer, med začetkom pubertete povečana aktivnost nevronov hipotalamusa Kisspeptina spodbuja izločanje GnRH, ki posledično stimulira hipofizo k izločanju gonadotropinov (kot sta folikle stimulirajoči hormon FSH in luteinizirajoči hormon LH). Ti hormoni delujejo na spolne žleze, da spodbujajo razvoj spolnih žlez in izločanje spolnih hormonov ter tako sprožijo razvoj pubertete ^[1] .  

Neposredni učinki na spolne žleze: poleg posredne regulacije razmnoževanja preko osi HPG ima Kisspeptin tudi neposredne učinke na spolne žleze. Študije o jajčnih celicah anestričnih ovc Tan so na primer pokazale, da Kisspeptin bistveno izboljša in vitro stopnjo zorenja jajčnih celic ovc Tan in spodbuja zorenje jajčnih celic s povečano regulacijo izražanja genov. To nakazuje, da lahko kisspeptin neposredno sodeluje pri uravnavanju razvoja foliklov v spolnih žlezah.  

Kakšen je mehanizem delovanja Kisspeptina?

Interakcije z drugimi nevropeptidi: V arkuatnem jedru hipotalamusa obstaja razred kisspeptinskih nevronov, ki sočasno izražajo glutamat, nevrokinin B (NKB) in dinorfin (Dyn). Ti nevroni kažejo občasno sinhrono aktivnost za spodbujanje pulzirajočega izločanja hormonov ^[2] . Študije na mišjih samicah so pokazale, da je spontana sinhronizacija nevronov ARN^{KISS} močno odvisna od prenosa glutamata prek receptorjev AMPA in prenosa nevrokinina B, medtem ko inhibicija receptorjev NMDA in κ-opioidnih receptorjev ne vpliva na stopnjo sinhronizacije ^[3] . Pri mišjih samcih sinhronizacija nevronov ARN^{KISS} izhaja iz skoraj naključne izbruhne mrežne aktivnosti znotraj populacije, ki je kritično odvisna od lokalnega signaliziranja glutamata-AMPA, pri čemer nevrokinin B krepi sinhronizacijo, ki jo povzroči glutamat, medtem ko ton dinorfin-κ-opioid v omrežju deluje kot prehodni mehanizem za začetek sinhronizacije. To kaže na zapletene interakcijske mreže med nevroni Kisspeptina in drugimi nevropeptidi v nevroendokrini regulaciji, ki skupaj urejajo utripajoče izločanje hormona ^[2].

Slika 1 Histogrami, ki prikazujejo odstotek preskušanj, v katerih so se pojavili sovpadajoči kalcijevi dogodki med nevroni ARN^{KISS} v možganski rezini v nestimuliranih pogojih in po nizkofrekvenčni in visokofrekvenčni stimulaciji posameznega nevrona v odsotnosti in prisotnosti antagonistov CNQX ali nevrokininskih receptorjev (NKR).  

Vir: PubMed ^[3].

Kakšen je napredek kliničnih raziskav Kisspeptina pri zdravljenju presnovnih bolezni?

Kisspeptin in diabetes mellitus tipa 2 (T2DM)  

Regulacija presnove glukoze: ključne značilnosti T2DM vključujejo inzulinsko rezistenco, nezadostno izločanje inzulina in povišano glukozo v krvi. Študije kažejo, da lahko kisspeptin uravnava presnovo glukoze po več poteh. Po eni strani lahko Kisspeptin vpliva na občutljivost za insulin; po drugi strani pa lahko deluje na delovanje β-celic otočkov trebušne slinavke in tako vpliva na izločanje insulina.  

Kisspeptin in debelost  

Uravnavanje energetskega ravnovesja in vnosa hrane: Debelost je pogosto povezana z energetskim neravnovesjem zaradi prekomernega vnosa energije in zmanjšane porabe energije. Kisspeptin uravnava energijsko ravnovesje in prehranjevalne navade v centralnem živčnem sistemu. Povečano izražanje Kisspeptina lahko zmanjša vnos hrane pri živalih, medtem ko ga zmanjšano izražanje lahko poveča, kar kaže, da Kisspeptin služi kot ključni regulator vnosa energije v patogenezi debelosti.  

Kisspeptin in nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD)  

Učinki na presnovo v jetrih: NAFLD je bolezen jeter, tesno povezana z insulinsko rezistenco in presnovnim sindromom, za katero je značilno prekomerno odlaganje maščobe v jetrih. Kispeptin sodeluje pri regulaciji presnove v jetrih. V poskusih na živalih je bilo dokazano, da poseg s Kisspeptinom spremeni presnovo lipidov, vnetne odzive in oksidativni stres v jetrih. Lahko zmanjša kopičenje maščobe v jetrih z uravnavanjem aktivnosti ključnih encimov, ki sodelujejo pri sintezi in razgradnji maščobnih kislin. Poleg tega lahko Kisspeptin modulira jetrne vnetne signalne poti za ublažitev vnetja in upočasnitev napredovanja NAFLD.  

Kisspeptin in sindrom policističnih jajčnikov (PCOS)  

Dvojna regulacija reproduktivne endokrinologije in presnove: PCOS je pogosta endokrina in presnovna motnja, za katero so pri večini bolnikov značilne reproduktivne endokrine nepravilnosti in presnovne motnje glukoze in lipidov. Kisspeptin ima ključno vlogo pri patogenezi PCOS. Centralno uravnava hipotalamo-hipofizno-gonadno os, da vpliva na reproduktivno endokrinologijo pri bolnicah s PCOS. Medtem sodeluje pri presnovnih procesih, ki vključujejo insulin, leptin in adiponektin, kar nakazuje, da je ključni dejavnik presnovne disfunkcije pri PCOS.  

Kakšne so aplikacije Kisspeptina?  

Zdravljenje motenj reproduktivnega sistema  

Nenormalen razvoj pubertete: Kisspeptin je ključnega pomena za začetek pubertete. Študije kažejo, da lahko mutacije v sistemu Kisspeptin-GPR54 povzročijo zapoznelo puberteto ali hipogonadizem. Eksogeno dajanje Kisspeptina lahko stimulira os HPG za pospeševanje izločanja GnRH in gonadotropina, kar je obetavno za zdravljenje motenj pubertetnega razvoja. Na primer, pri bolnikih s hipogonadizmom zaradi okvar signalizacije Kisspeptina lahko dodajanje Kisspeptina ali njegovih analogov obnovi normalen pubertetni razvoj ^{[4, 5].}.  

Motnje ovulacije: V ženskem reproduktivnem sistemu Kisspeptin uravnava menstrualni ciklus in ovulacijo. Ima potencialno terapevtsko vrednost za motnje ovulacije, kot je PCOS. Z uravnavanjem utripajočega izločanja GnRH lahko Kisspeptin modulira sproščanje gonadotropina za izboljšanje razvoja foliklov in ovulacije. Klinične študije kažejo, da Kisspeptin inducira bolj fiziološki vzorec izločanja gonadotropinov pri nekaterih bolnicah z motnjo ovulacije, kar poveča uspešnost ovulacije ^{[5, 6].}.  

Funkcionalna hipotalamična amenoreja (FHA): FHA je posledica nenormalnega utripajočega izločanja GnRH v hipotalamusu. Kisspeptin je kot zgornji regulator GnRH ključnega pomena za zdravljenje s FHA. Študije kažejo, da dajanje zdravila Kisspeptin-54 bolnikom s FHA učinkovito stimulira izločanje gonadotropina (FSH, LH), kar obeta obnovitev menstrualnih ciklov in plodnosti. To zagotavlja nove strategije za zdravljenje FHA ^[6].  

Zdravljenje presnovnih bolezni  

Nealkoholna maščobna bolezen jeter (NAFLD): nedavne študije so pokazale, da ima aktiviranje signalne poti receptorja kisspeptina 1 (KISS1R) terapevtske učinke na NAFLD. V modelih miši, hranjenih z visoko vsebnostjo maščob, izločitev jetrnega Kiss1r poslabša jetrno steatozo, medtem ko okrepljena stimulacija KISS1R ščiti miši divjega tipa pred steatozo in zmanjša jetrno fibrozo pri miših brezalkoholnega steatohepatitisa (NASH), povzročenega z dieto. Mehanske študije kažejo, da jetrno signaliziranje KISS1R izboljša napredovanje NAFLD z aktiviranjem AMPK, ključne molekule za uravnavanje energije, za zmanjšanje lipogeneze. Poleg tega povečana ekspresija KISS1/KISS1R v jetrih in koncentracija Kisspeptina v plazmi pri bolnikih z NAFLD in miših, hranjenih z visoko vsebnostjo maščob, kažejo na kompenzacijski mehanizem za zmanjšanje sinteze trigliceridov, zaradi česar je KISS1R nova obetavna tarča za zdravljenje NASH ^[7].  

Zdravljenje osteoporoze: Osteoporoza je pogosta presnovna bolezen kosti, kjer igrajo reproduktivni hormoni ključno vlogo pri rasti kosti in vzdrževanju mase. Študije kažejo, da Kisspeptin stimulira diferenciacijo osteoblastov in zavira osteoklaste, kar ponuja klinični potencial za zdravljenje osteoporoze. Mehanizem lahko vključuje uravnavanje signalnih poti, povezanih s presnovo kosti, kot sta pot Wnt in sistem RANKL-OPG, za spodbujanje tvorbe kosti, zaviranje resorpcije kosti, povečanje gostote kosti in izboljšanje zdravja skeleta pri bolnikih z osteoporozo.  

Zaključek

Čeprav so klinične raziskave o Kisspeptinu pri zdravljenju presnovnih bolezni napredovale, njegovi učinki vključujejo več vidikov, vključno s presnovo glukoze, energijskim ravnovesjem, jetrnim metabolizmom ter dvojno regulacijo reproduktivne endokrinologije in metabolizma.

O avtorju

Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.

Avtor znanstvene revije

Guzman, S. je ugleden učenjak na področju medicine in znanosti o življenju, povezan z več prestižnimi ustanovami, kot so Rutgers University System, Child Health Institute of New Jersey in City University of New York (CUNY). Njegove raziskave se osredotočajo na gastroenterologijo in hepatologijo, celično biologijo, reproduktivno biologijo ter porodništvo in ginekologijo. Ta raziskovalna področja so velikega pomena za napredek teoretičnih in kliničnih vidikov medicine, kar odraža njegovo strokovno znanje in širok vpliv na medicinske raziskave. Guzman, S. je naveden v sklicevanju na citat [7].

▎ Ustrezni citati

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin kot vedenjski hormon [J]. Seminarji iz reproduktivne medicine, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC et al. Mehanizem sinhronizacije nevronov kisspeptina za pulzno izločanje hormona pri mišjih samcih [J]. Cell Reports, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Mehanizem sinhronizacije nevronov Arcuate Kisspeptin v akutnih rezinah možganov mišjih samic [J]. Endokrinologija, 2023,164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Področje uporabe kisspeptina pri nevroendokrinih motnjah [J]. 2023. DOI:10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Nove terapevtske poti za kisspeptin [J]. Trenutno mnenje v farmakologiji, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A, et al. Vloga kisspeptina pri funkcionalni hipotalamični amenoreji [M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F, et al. Motnje, povezane z menstrualnim ciklom: Zvezek 7: Meje v ginekološki endokrinologiji. Cham: Springer International Publishing, 2019: 27-42. DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H, et al. Usmerjanje na jetrni receptor za kisspeptin izboljša nealkoholno maščobno bolezen jeter pri mišjem modelu [J]. Journal of Clinical Investigation, 2022,132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.  

Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.