|
1 to'plam (10 flakon)
| Miqdori: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Tuzilishi
Manba: PubChem |
Ketma-ketlik: N/A Molekulyar formula: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulyar og'irligi: 663,4 g / mol CAS raqami: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimlar: nadide；koenzim I；beta-NAD；kodehidrogenaza I |
▎ NAD＋ Tadqiqot
NAD+ nima?
NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) tirik organizmlarda keng tarqalgan muhim koenzimdir. U adenozin ribonukleotid va nikotinamid ribonukleotidning fosfat guruhi orqali bog'lanishidan hosil bo'ladi. Redoks reaktsiyalarida asosiy koenzim sifatida NAD + hujayra metabolizmida muhim rol o'ynaydi. U oksidlangan holat (NAD+) va pasaytirilgan holat (NADH) o'rtasida o'zgarishi mumkin, glikoliz, limon kislotasi aylanishi va oksidlovchi fosforlanish kabi energiya almashinuvi jarayonlarida ishtirok etib, hujayralarga oziq-ovqatni energiyaga (ATP) aylantirishga yordam beradi. Bundan tashqari, NAD + turli fermentlar (PARP va Sirtuins kabi) uchun zarur bo'lgan kofaktor bo'lib, DNKni tiklash, hujayra signalizatsiyasi va qarishga qarshi jarayonlarda ishtirok etadi.
NAD+ tadqiqotining asosi nima?
Ko'p reaktsiyalardagi asosiy kofaktor:
NAD + bir nechta redoks reaktsiyalarida muhim kofaktordir (Shats I, 2020). Hujayralarda u energiya almashinuvi, genomik barqarorlik va immunitet reaktsiyasi kabi ko'plab hujayra jarayonlarida ishtirok etadi. Masalan, energiya almashinuvida NAD+ glikoliz va trikarboksilik kislota aylanishi kabi jarayonlarda elektron tashuvchi vazifasini bajaradi va glyukoza kabi ozuqa moddalaridagi kimyoviy energiyani hujayralar foydalana oladigan energiya shakliga aylantirish uchun redoks reaktsiyalarida ishtirok etadi.
Ko'p fermentlar bilan o'zaro ta'siri:
NAD+ shuningdek, DNK tuzatuvchi poli-(adenozin difosfat-riboza) polimeraza (PARP), protein deatsilaza SIRTUINS va siklik ADP riboza fermenti CD38 kabi bir nechta fermentlar bilan o'zaro ta'sir qiladi. Ushbu fermentlar NAD + ni iste'mol qilish orqali DNKni tiklash, gen ekspressiyasi va hujayra siklini tartibga solish kabi hujayra jarayonlarini tartibga soladi.
NAD+ ta’sir mexanizmi qanday?
Redoks reaktsiyalarida koenzim sifatida
Uyali redoks gomeostazini saqlash:
'NAD' odatda nikotinamid adenin dinukleotidning kimyoviy asosini bildiradi, 'NAD+' va 'NADH' esa mos ravishda oksidlangan va qaytarilgan shakllarini bildiradi. NAD + ko'plab biokimyoviy jarayonlarni boshqarishda asosiy rol o'ynaydi va NAD + / NADH nisbati hujayrali redoks gomeostazini saqlab qolish uchun juda muhimdir [1] . Hujayra ichidagi redoks muvozanati normal hujayra funktsiyalari, jumladan energiya almashinuvi, antioksidant himoyasi va boshqalar uchun juda muhimdir. NAD+ oksidlanish-qaytarilish reaktsiyalarida elektron qabul qiluvchi yoki donor vazifasini bajaradi, hujayra ichidagi energiya ishlab chiqarish jarayonida, masalan, trikarboksilik kislota aylanishi va oksidlovchi fosforillanishda ishtirok etadi.
Energiya almashinuvini tartibga solish:
NAD + bir nechta asosiy energiya almashinuv jarayonlarida ishtirok etadi. Masalan, glikoliz va trikarboksilik kislota siklida NAD+ vodorod atomlarini qabul qiladi va NADH ga aylanadi. Keyin NADH ATP hosil qilish uchun ichki mitoxondriyal membranadagi elektron tashish zanjiri orqali elektronlarni kislorodga o'tkazadi. Ushbu energiya almashinuvini tartibga solish hujayralarning, ayniqsa yurak va miya kabi energiya talablari yuqori bo'lgan to'qimalarda omon qolishi va faoliyati uchun juda muhimdir [1].
Enzimatik reaktsiyalarda ishtirok etish
Poli (ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1) bilan roli:
NAD + PARP1 uchun sezuvchi yoki iste'mol qiluvchi ferment sifatida ishlaydi va bir nechta asosiy jarayonlarda ishtirok etadi. PARP1 DNK shikastlanishini tiklashda muhim rol o'ynaydi. Hujayralar DNK zararlanganda, PARP1 faollashadi va NAD + dan poli ADP-riboza (PAR) zanjirlarini sintez qilish uchun foydalanadi, keyinchalik ular oqsillarga biriktiriladi va shu bilan DNKni tiklash jarayonini rag'batlantiradi. Biroq, PARP1 ning haddan tashqari faollashishi ko'p miqdorda NAD + ni iste'mol qiladi, bu hujayra ichidagi NAD + darajasining pasayishiga olib keladi, bu esa o'z navbatida energiya almashinuviga va hujayralarning hayotiyligiga ta'sir qiladi [1, 2].
Tsiklik ADP-riboza (cADPR) sintazalarining roli:
CD38 va CD157 kabi siklik ADP-riboza sintazalari ham NAD+ iste'mol qiluvchi fermentlardir. Ushbu fermentlar cADPRni sintez qilish uchun NAD + dan foydalanadi. cADPR kaltsiy signalizatsiyasida ishtirok etish uchun ikkinchi xabarchi vazifasini bajaradi, hujayra ichidagi kaltsiy ionlari kontsentratsiyasini tartibga soladi va shu bilan mushaklarning qisqarishi va neyrotransmitterning chiqarilishi kabi turli xil hujayra funktsiyalariga ta'sir qiladi.
Sirtuin oqsili deasetilazlari bilan roli:
Sirtuin protein deasetilazalari (SIRTs) ham ishlashi uchun NAD + ga tayanadi. SIRT oqsillarni deatsetilatsiyasini katalizlash orqali gen ekspressiyasini, hujayra metabolizmini va stress reaktsiyalarini tartibga soladi. Yuqori NAD+ darajalarida SIRT faolligi kuchayadi, hujayralar salomatligi va omon qolishiga yordam beradi. Masalan, kaloriyalarni cheklash kabi sharoitlarda hujayra ichidagi NAD + darajasi oshadi, SIRTlarni faollashtiradi va shu bilan umrini uzaytiradi va metabolik salomatlikni yaxshilaydi [2].
Aksonal degeneratsiyadagi roli
NMNAT2 va SARM1 o'rtasidagi o'zaro ta'sir:
Aksonal degeneratsiya jarayonida NAD+ sintaza NMNAT2 va pro-degeneratsiya omili SARM1 hal qiluvchi rol o'ynaydi. NMNAT2 aksonal omon qolish omilidir, SARM1 esa NADaz va tegishli faoliyatga ega va degeneratsiyani qo'llab-quvvatlaydi. Ularning o'zaro ta'siri aksonal yaxlitlikni saqlash uchun juda muhimdir. Ko'pgina hollarda aksonal degeneratsiya markaziy signalizatsiya yo'lidan kelib chiqadi, bu asosan qarama-qarshi ta'sirga ega bo'lgan ushbu ikkita asosiy oqsil tomonidan tartibga solinadi. Misol uchun, Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi neyrodegenerativ kasalliklarda aksonlar neyron hujayra tanalari o'limidan oldin degeneratsiyalanadi va bu aksonal degeneratsiya irsiy spastik paraplegiya kabi aksonal lezyonlarda ham keng tarqalgan. Ushbu kasalliklarda ushbu signal yo'lining faollashishi aksonal patologik o'zgarishlarga olib kelishi mumkin [3, 4].
SARM1 ning NAD + vositachi o'zini o'zi inhibe qilish mexanizmi:
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NAD + SARM1 ning armadillo/issiqlik takrorlash motivlari (ARM) domeni uchun kutilmagan liganddir. NAD+ ning ARM domeniga ulanishi domen interfeysi orqali SARM1 ning Toll/interleykin-1 retseptorlari (TIR) domenining NADaz faolligini inhibe qiladi. NAD + bog'lanish joyini yoki ARM-TIR o'zaro ta'sirini buzish SARM1 ning konstitutsiyaviy faollashishiga olib keladi, bu esa aksonal degeneratsiyaga olib keladi. Bu shuni ko'rsatadiki, NAD + ushbu pro-neyrodegenerativ oqsilni o'z-o'zini inhibe qiladi [5].
Yurak-qon tomir kasalliklaridagi roli
Yurak-qon tomir salomatligini himoya qilish:
NAD+ yurak-qon tomir kasalliklarida himoya ta'siriga ega. Masalan, NAD+ yurakni metabolik sindrom, yurak yetishmovchiligi, ishemiya-reperfuzion shikastlanish, aritmiya va gipertoniya kabi kasalliklardan himoya qilishi mumkin. Uning himoya mexanizmi energiya almashinuvini tartibga solish, redoks muvozanatini saqlash va yallig'lanish reaktsiyasini inhibe qilish kabi ko'plab jihatlarni o'z ichiga olishi mumkin. Qarish yoki stress ostida hujayra ichidagi NAD + darajasi pasayadi, bu metabolik holatning o'zgarishiga olib keladi va kasalliklarga moyillikni oshiradi. Shuning uchun yurakdagi NAD + darajasini saqlab turish yoki uning yo'qotilishini kamaytirish yurak-qon tomir salomatligi uchun juda muhimdir [1].
Sil kasalligidagi roli
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ga ta'siri:
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) da tuberkulyoz qo‘zg‘atuvchisi, NAD sintezining terminal fermenti, NAD sintetaza (NadE) va NADP biosintezining terminal fermenti NAD kinaz (PpnK) turli xil metabolik va mikrobiologik ta'sirga ega. NadE ning inaktivatsiyasi NAD va NADP hovuzlarining parallel pasayishiga va Mtb hayotiyligining pasayishiga olib keladi, PpnK ning inaktivatsiyasi esa NADP hovuzini tanlab yo'q qiladi, lekin faqat o'sishni to'xtatadi. Har bir fermentning inaktivatsiyasi ta'sirlangan fermentga va tegishli mikrobiologik fenotipga xos bo'lgan metabolik o'zgarishlar bilan birga keladi. NAD etishmovchiligining bakteriostatik darajalari NADH / NAD nisbatiga ta'sir qilmasdan NADga bog'liq metabolik yo'llarning kompensatsion qayta tuzilishiga olib kelishi mumkin, NAD etishmovchiligining bakteritsid darajalari esa NADH / NAD nisbatini buzishi va kislorod nafasini inhibe qilishi mumkin. Ushbu topilmalar evolyutsion ravishda hamma joyda mavjud bo'lgan ikkita kofaktorning zarurligi bilan bog'liq ilgari tan olinmagan fiziologik o'ziga xosliklarni ochib beradi, bu esa silga qarshi dorilarni ishlab chiqishda NAD biosintezi ingibitorlariga ustunlik berish kerakligini ko'rsatadi [6].
Qarish va kasalliklardagi roli
Qarish bilan bog'liq hujayralardagi NAD darajasining pasayishi:
Qarish bilan hujayra ichidagi NAD + darajasi asta-sekin kamayadi. NAD+ darajasining bu pasayishi qarigan hujayralarning metabolik holatining o'zgarishi bilan bog'liq va kasalliklarga moyillikni oshirishi mumkin. Ko'pgina patologik sharoitlar, jumladan yurak-qon tomir kasalliklari, semirish, neyrodegenerativ kasalliklar, saraton va qarish hujayra ichidagi NAD + darajasining bevosita yoki bilvosita buzilishi bilan bog'liq [2, 7].
NAD+ biosintezi va iste'mol qiluvchi fermentlar va kasalliklar o'rtasidagi bog'liqlik:
NAD + biosintezi va iste'mol qiluvchi fermentlar gen transkripsiyasi, hujayra signalizatsiyasi va hujayra siklini tartibga solishga ta'sir qiluvchi bir nechta asosiy biologik yo'llarda ishtirok etadi. Shuning uchun ko'plab kasalliklar ushbu fermentlarning anormal funktsiyalari bilan bog'liq. Masalan, neyrodegenerativ kasalliklarda NAD+ ga bog'liq mexanizmlar WLD, NMNAT2 va SARM1 kabi oqsillarni o'z ichiga oladi, bu neyrodegenerativ kasalliklar NAD+ va energiya almashinuvi bilan bog'liqligini ko'rsatadi [4]
Manba: PubMed [7]
NAD+ ning dastur sohalari qanday?
Yurak-qon tomir kasalliklarida qo'llanilishi
Himoya ta'siri:
NAD+ yurak-qon tomir kasalliklarida muhim rol o'ynaydi va u yurakni turli kasalliklardan himoya qiladi. Masalan, NAD+ yurakni metabolik sindrom, yurak yetishmovchiligi, ishemiya-reperfuzion shikastlanish, aritmiya va gipertenziya [1] kabi kasalliklardan himoya qilishi mumkin . Buning sababi shundaki, NAD+ poli(ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1), siklik ADP-riboza (cADPR) sintazalari (CD38 va CD157) va sirtuin oqsili deasetilazlari (Sirtuinlar, SIRTlar) kabi fermentlarni sezuvchi yoki iste’mol qiluvchi ferment vazifasini bajaradi va bir qancha yurak kasalliklarida ishtirok etadi.
Redoks muvozanatini saqlash:
NAD+/NADH nisbati hujayralarning redoks gomeostazini saqlab turish va energiya almashinuvini tartibga solish uchun juda muhimdir [1] . Shuning uchun yurakdagi NAD + darajasini saqlab turish yoki uning yo'qolishini kamaytirish yurak-qon tomir salomatligi uchun juda muhimdir.
Qarishga qarshi dasturlar
Foydalanish muddatini uzaytirish:
Molekulyar qarish va uzoq umr ko'rishning sabablari so'nggi o'n yil ichida o'sish guvohi bo'ldi. Nikotinamid adenin dinukleotidi (NAD) va uning nikotinamid ribozid, nikotinamid mononukleotid, nikotinamid va nikotinik kislota kabi prekursorlari kichik molekulalarni potentsial geroprotektorlar va/yoki farmakogenika sifatida qo'llashda potentsial qiziqarli molekulalar sifatida qiziqish uyg'otdi. Ushbu birikmalar qo'shimchalardan keyin qarish bilan bog'liq sharoitlarni yaxshilashi va model organizmlarning o'limini oldini olishi mumkinligini ko'rsatdi [8].
Hayot davomiyligini tartibga solishga ta'sir qilish:
Xamirturush kabi model organizmlarda tadqiqotlar NAD prekursorlari qarish va uzoq umr ko'rishda muhim rol o'ynashini ko'rsatdi. Xamirturushning xronologik umrini (CLS) va replikativ umrini (RLS) o'rganish orqali biz NAD metabolizmining mexanizmini va uning qarish va uzoq umr ko'rishdagi tartibga soluvchi rolini yaxshiroq tushunishimiz mumkin [8].
Silni davolashda potentsial qo'llanmalar
Dori maqsadi:
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) da NAD sintezining terminal fermenti NAD sintetaza (NadE) ning inaktivatsiyasi NAD va NADP hovuzlarining parallel ravishda pasayishiga va Mtb hayotiyligining pasayishiga olib keladi, NADP biosintezining terminal fermenti (NADP kiplik, selektiv PADPK) inaktivatsiyasi. lekin faqat o'sishni to'xtatadi (Sharma R, 2023). Bu NAD sintezi ingibitorlari silga qarshi preparatlarni yaratishda ustuvor ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadi, chunki NAD etishmovchiligi bakteritsid, NADP etishmovchiligi esa bakteriostatikdir.
Metabolik o'zgarishlar va mikrobial fenotiplar:
Har bir fermentning inaktivatsiyasi ta'sirlangan fermentga va tegishli mikrob fenotipiga xos bo'lgan metabolik o'zgarishlar bilan birga keladi. NAD etishmovchiligining bakteriostatik darajalari NADH / NAD nisbatiga ta'sir qilmasdan NADga bog'liq metabolik yo'llarning kompensatsion qayta tuzilishiga olib keladi, NAD etishmovchiligining bakteritsid darajalari esa NADH / NAD nisbatining buzilishiga va kislorod nafasini inhibe qilishga olib keladi [6].
Hujayra metabolizmidagi roli
Bir nechta muhim funktsiyalar:
NAD (H) va NADP (H) an'anaviy ravishda son-sanoqsiz oksidlanish-qaytarilish reaktsiyalarida, shu jumladan mitoxondriyalarda elektron almashinuvida ishtirok etadigan kofaktorlar sifatida qabul qilingan. Biroq, NAD yo'li metabolitlari ko'plab boshqa muhim funktsiyalarga ega, jumladan signalizatsiya yo'llari, translatsiyadan keyingi modifikatsiyalar, epigenetik o'zgarishlar va RNKning NAD bilan qoplanishi orqali RNK barqarorligi va funktsiyasini tartibga solish [9].
Dinamik metabolik jarayon:
Oksidlanishsiz reaktsiyalar, oxir-oqibat, bu nukleotidlarning aniq katabolizmiga olib keladi, bu NAD metabolizmining o'ta dinamik jarayon ekanligini ko'rsatadi. Darhaqiqat, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ba'zi to'qimalarda NAD ning yarim yemirilish davri bir necha daqiqani tashkil qiladi [9].
Hujayra biologiyasidagi roli
Hujayradan tashqari NAD metabolizmi:
Hujayradan tashqari NAD turli fiziologik va patologik sharoitlarda asosiy signalizatsiya molekulasidir. U to'g'ridan-to'g'ri o'ziga xos purinergik retseptorlarni faollashtirish orqali yoki bilvosita ekzonukleazlar uchun substrat sifatida ishlaydi (masalan, CD73, nukleotid pirofosfataza / fosfodiesteraza 1, CD38 va uning paralogi CD157 va ekto-ADP-ribosiltransferazalar). Ushbu fermentlar NADni gidrolizlash orqali hujayradan tashqari NAD mavjudligini aniqlaydi va shu bilan uning bevosita signalizatsiya ta'sirini tartibga soladi (Gasparrini M, 2021). Bundan tashqari, ular NAD dan adenozin immunomodulyatori kabi kichikroq signal molekulalarini hosil qilishi yoki turli hujayradan tashqari oqsillarni va membrana retseptorlarini ADP-ribosillash uchun NAD dan foydalanishi mumkin, bu immunitetni nazorat qilish, yallig'lanish reaktsiyasi, o'smalarning paydo bo'lishi va boshqa kasalliklarga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Hujayradan tashqari muhitda nikotinamid fosforiboziltransferaza va nikotinik kislota fosforiboziltransferaza mavjud bo'lib, ular hujayra ichidagi NAD qutqarish yo'lidagi asosiy reaktsiyalarni katalizlaydi. Ushbu fermentlarning hujayradan tashqari shakllari yallig'lanishga qarshi funktsiyalarga ega bo'lgan sitokinlar sifatida ishlaydi [10].
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, NAD + energiya almashinuvini tartibga solish, qarishni kechiktirish, immunitetni tartibga solish va bir nechta tizimlarni himoya qilishni ta'minlash orqali salomatlik va kasallikni bog'laydigan asosiy molekulaga aylandi. Uning prekursorlarini to'ldirish mitoxondriyal funktsiyani yaxshilashi va metabolik va neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishini sekinlashtirishi mumkin. U yurak-qon tomir himoyasi, infektsiyaga qarshi va qarishga qarshi sohalarda salohiyatni ko'rsatadi, qarish bilan bog'liq kasalliklar uchun innovatsion terapevtik maqsadlarni taqdim etadi.
Muallif haqida
Yuqorida qayd etilgan materiallar Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.
Ilmiy jurnal muallifi
Jiang YF bir qancha nufuzli institutlar, jumladan Pekin universiteti, Lanchjou Jiaotong universiteti, Texnologiya va ilovalar bo'yicha Milliy va mahalliy qo'shma muhandislik tadqiqot markazi, oziq-ovqat qo'shimchalari bo'yicha Pekin muhandislik va texnologiya tadqiqot markazi, Xitoy Fanlar akademiyasi, Fan va texnologiya universiteti (CAS), Pekin tibbiyot texnologiyalari va biznes universiteti, Pekin tibbiyot texnologiyalari va biznes universiteti bilan bog'langan tadqiqotchi. Uning tadqiqotlari kimyo, patologiya, muhandislik, onkologiya va akustika kabi ko'plab fanlarni qamrab oladi. Uning faoliyati ko'p tarmoqli yondashuvni aks ettiradi, bu sohalar bo'ylab fan va texnologiya yutuqlarini integratsiyalashgan. Jiang YF iqtibos ma'lumotnomasida keltirilgan [5].
